3. Аналоги маннитола (по типу действия)

К другим осмотическим диуретикам относятся такие вещества, как мочевин, сорбитол, глицерин. Однако при их применении отмечается большое число побочных эффектов и осложнений, что и привело к значительному ограничению их использования в клинике. Внутривенное введение мочевины сопровождается интенсивной болезненностью по ходу вены и высокой частотой венозных тромбозов. Так как мочевина относительно легко проникает через ГЭБ, ее применение часто осложняется развитием клинически выраженного феномена "отдачи"` и усугублением отека мозга. После введения глицерина, сорбитола, изосорбида и других агентов, подвергающихся метаболическому распаду, часто отмечается выраженная гипергликемия., а при длительной инфузии сорбитола, который на 30% метаболизируется с образованием глюкозы и на 70 % - фруктозы, возможно развитие значительного лактоацидоза, гипергликемии, гипофосфатемии.

4. Осмотический эффект и фармакологические основы применения маннитола в нейрореаниматологии и нейрохирургии

Клеточные мембраны полностью проницаемы для молекул воды но практически непроницаемы для гидрофильных частиц и молекул. Поэтому изменение градиента осмотического давления через клеточную мембрану приводит к транспорту молекул воды по данному градиенту. С практической точки зрения этот эффект может использоваться для мобилизации воды при отеке мозга и для уменьшения уровня ВЧД (внутричерепное давление). При этом идеальный осмодиуретический препарат должен обладать следующими свойствами: 1) вещество должно свободно распределяться в организме, но не должно проникать через гематоэнцефалический барьер; 2) должно быть биологически инертным, 3) должно относительно быстро выводиться из организма через почки.

Маннитол (молекулярная масса-180) обладает всеми из этих качествами. Он не проникает в норме через гематоэнцефалический барьер, биологически инертен, экскретируется с мочой и уменьшает вязкость крови. Осмоляльность 20%-ного раствора маннитола равна 1039 mOsm/kg. Внутривенная инфузия маннитола в дозе 1 г/ кг веса тела приводит к быстрому уменьшению содержания воды во внутриклеточном пространстве в среднем на 0,9 л на фоне глобального повышения осмоляльности на 10 mOsm/kg. Содержание же воды в головном мозге при этом снижается в среднем на 4-6%. Характерно, что в основном содержание воды уменьшается в белом веществе головного мозга, и прежде всего в интактном полушарии.

Первоначально считалось, что для достижения клинического эффекта по снижению ВЧД и отека мозга при применении маннитола необходимо наличие интактного гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) Позднее было установлено, что маннитол сохраняет эффективность и при нарушенном ГЭБ. При длительном применении высоких доз маннитола (1-2 г/кг), особенно на фоне нарушенной целостности ГЭБ и при его введении в виде длительной постоянной инфузии, возможно проникновение маннитола в интерстиций мозга. При дальнейшем его накоплении происходит реверсия осмотического градиента, повышение содержания воды и усугубление отека мозга - так называемый феномен "отдачи". Несмотря на это большинство исследователей рекомендуют болюсное (дискретное) введение маннитола на фоне адекватной гидратации больного.

Некоторые авторы предлагают использовать при длительной осмотерапии сорбитол, который, в отличии от маннитола даже при нарушении ГЭБ быстро метаболизируется до лактата и пирувата и не вызывает феномена "отдачи".

Маннитол снижает продукцию спинномозговой жидкости за счет активной реабсорбции воды. Подобный эффект также должен способствовать мобилизации воды из области отека мозга и снижению ВЧД. Но эффекты маннитола по снижению ВЧД и отека мозга не исчерпываются только его дегидратирующими свойствами. Известно, что после введения маннитола у больных с внутричерепной гипертензией и церебральным перфузионным давлением (cerebral perfusion pressure, CPP) > 70 мм рт ст наблюдалось не только снижение ВЧД на 15-25 %, но и повышение CPP на 10%, увеличение мозгового кровотока на 10-15% и повышение скорости мозгового кровотока на 13%. Более того, существует концепция, согласно которой собственно осмотические эффекты маннитола не играют решающей роли в понижении уровня ВЧГ. Быстрая инфузия маннитола (15-30 мин) приводит к росту ОЦК, ЦВД, повышению уровня систолического и среднего артериального давления (на 10-15%). По данным Silver et al (Silver P., Nimkoff I., Siddiqi Z.,1996) эффект понижения ВЧД под действием маннитола продолжается и после нормализации осмолярности плазмы крови, которая может наступать уже через 15-30 минут после окончания инфузии маннитола. Повышение уровня артериального давления, при наличии интактных механизмов ауторегуляции мозгового кровотока, приводит к вазоконстрикции сосудов головного мозга и увеличению CPP на фоне падения уровня внутричерепного давления (согласно формуле ВЧД = среднее АД - CPP). Далее, по концепции "каскада вазоконстрикции", предложенной Rosner, возможен запуск целой цепи процессов, приводящих к дальнейшему, и, что немаловажно, долговременному снижению ВЧД (Rosner M.J., Coley I, 1987). Следует заметить, что быстрое введение маннитола (< 5 мин) может вызывать кратковременное (до 5-10 мин) падение АД, СPP и, соответственно, ВЧД.

По-видимому, этот эффект обусловлен непрямыми вазодилятирующими свойствами маннитола. В основном он реализуется посредством высвобождения гистамина на периферии и наблюдается у при исходном уровне CPP > 70 мм рт ст. Несмотря на кратковременность падения АД и повышения ВЧД, многими авторами рекомендуется вводить маннитол в виде в/в инфузии в интервале 15-30 минут.

Другим компонентом положительного воздействия маннитола на уровень ВЧД и CPP является улучшение реологических свойств крови (вязкости). При этом на фоне снижения гематокрита наблюдается так же значительное улучшение деформационных свойств эритроцитов, что и приводит у уменьшению вязкости крови. По закону Пуазейля, при снижение вязкости для поддержания объемного кровотока должно происходить и уменьшение сосудистого сопротивления. При этом увеличивается мозговой кровоток и доставка кислорода тканям мозга, блокируется синтез мощных местных вазодилятаторов, в первую очередь аденозина. Все это ведет к преобладанию действия вазоконстрикторных агентов, росту CPP и падению ВЧД. При проведении опытов на лабораторных животных, по данным Muizelaar et al. (Muizelaar J.P., Wei E.P., Kontos H.A.,1986), в ответ на введение маннитола развивалoсь стойкое сужение просвета сосудов мягкой мозговой оболочки на 12% на фоне снижения вязкости крови и увеличения CPP. Это явление получило название ауторегуляции мозгового кровотока в зависимости от вязкости периферической крови.

В целом же механизм влияния маннитола на уровень ВЧД и CPP носит комплексный характер и часто зависит от исходных гемодинамических параметров.