Производные апорфина

Апорфин –гетероциклическая структурв, в которой можно выделить фенантрен и изохинолин

Кольца А, В и С образуют фенантрен, кольца С и Д –изохинолин.

В медицинской практике применяют апоморфин и глауцин.

Апоморфина гидрохлорид

Apomorphini hydrocljridum

М.м.=

Апоморфина гидрохлорид получают путём нагревания морфина с концентрированной кислотой хлористоводородной в автоклаве при 140-

150 ⁰С.

Апоморфина гидрохлорид представляет собой белый с сероватым или желтоватым оттенком кристаллический порошок, мало растворим в воде и спирте.

С кислотой азотной апоморфин даёт красное окрашивание.

При добавлении к раствору апоморфина раствора натрия гидрокарбоната и 2-3 капель спиртового раствора йода появляется зелёное окрашивание. Если к этому раствору прилить эфир, то эфирный слой окрашивается в красный цвет, а водный остаётся зелёным.

Удельное вращение апоморфина гидрохлорида должно быть в пределах от -46⁰ до -52⁰ (1,5% раствор в 0,02М растворе кислоты хлористоводородной).

Количественное определение апоморфина гидрохлорида проводят методом титрования среде безводной кислоты уксусной с помощью 0,1 М раствора кислоты хлорной в присутствии ацетата ртути. ( индикатор- кристаллический фиолетовый).

Апоморфин применяется как отхаркивающее и рвотное средство в виде 1% раствора по 0,2-0,5 мл подкожно.

Глауцина гидрохлорид

Glaucine hydrochloride

М.м.= 386,8

1,2,9,10-тетраметокси-6а-апорфина гидрохлорид или

(S)-5,6,6а,7-тетрагидро-1,2,9,10-тетраметокси-6метил-4Н-дибензо[d,e,g] хинолина гидрохлорид

Глауцин получают из мачка жёлтого. Это белый или с кремоватым оттенком порошок, который желтеет на свету, растворим в воде, трудно растворим в спирте.

Подлинность глауцина гидрохлорида устанавливают по реакции с реактивом Марки. На часовом стекле к нескольким кристалликам препарата (~ 0,01 г) прибавляют 3 капли реактива Марки - появляется зелёное окрашивание постепенно переходящее в сине-зелёное, сиреневое и стойкое вишнёвое.

Препарат даёт положительную реакцию на хлорид-ионы.

Количественное определение глауцина гидрохлорида проводят методом неводного титрования 0,1 М раствором кислоты хлорной в безводной кислоте уксусной в присутствии ацетата ртути. ( индикатор- кристаллический фиолетовый).

Глауцин избирательно угнетает кашлевой центр продолговатого мозга. В отличие от наркотических анальгетиков не вызывает лекарственной зависимости, не угнетает дыхания.

Применяется глауцина гидрохлорид при кашле, при бронхитах, трахеита

в дозах 0,05 г 2-3 раза в сутки.

Выпускают глауцина гидрохлорид в таблетках по 0,05 г.

Производные пурина

Пурин – это конденсированная система, состоящая из кольца имидазола и пиримидина. Для пурина характерна прототропная таутомерия

9Н-имидазо[4,5-d]пиримидин 7Н-имидазо[4,5-d]пиримидин

По физическим свойствам пурин представляет собой бесцветные кристаллы, плавящиеся при температуре 216-217 ⁰С, легко возгоняется в вакууме, хорошо растворяется в воде и органических растворителях.

Пурин проявляет амфотерные свойства, образуя соли с кислотами и некоторыми металлами, легко вступает в реакции электрофильного и нуклеофильного замещения.

П урин является структурным элементом алкалоидов, нуклеиновых кислот, антибиотиков, синтетических лекарственных веществ. Большинство лекарственных веществ получают путём полусинтеза из трёх основных производных пурина: мочевой кислоты, гуанина и ксантина:

мочевая кислота гуанин ксантин

важными алкалоидами производными пурина являются кофеин, теобромин, теофиллин. Первым из них был выделен кофеин из кофе в 1820 г Рунге, затем Робинсоном и в 1821 г – Пелетье и Кавинту. В чистом виде кофеин был получен Пелетье и Кавинту в 1828 г. В 1827 году из листьев чая был получен теин. В 1838 г Джобст и Мульдер доказали идентичность теина и кофеина.

Теобромин был выделен А.А. Воскресенским в 1842 г из бобов какао, а в 1888 Коссель выделил теофиллин из листьев чая.

Большой вклад в изучение производных пурина внесли Велер и Либих.

Кофеин

Caffeine

М.м.=

Кофеин содержится в листьях чая (1-3%), семенах кофе (1-2%), орехах кола. Обычно получают кофеин из отходов чайного производства путём экстракции. По методу разработанному под руководством Р.А.Измайлова водный экстракт пропускают через слой сорбента, а затем элюируют кофеин дихлорэтаном или хлороформом. Очищают кофеин путём перекристаллизации.

Р азработано несколько методов синтеза кофеина. Полный синтез кофеин по методу Траубе из мочевины и циануксусной кислоты является интересным с теоретической точки зрения, т.к. подтверждает структуру кофеина

мочевина натрия цианацетат цианацетилмочевина

иминобарбитуровая кислота иминовиалуровая кислота

диаминурацил 4-амино-5-формиламиноурацил

1,3-диметил-4-амино- теофиллин кофеин

-5-формиламиноурацил

Как видно из приведенной схемы, метод является многостадийным

Более рациональным оказался полусинтез кофеина (и других производных пурина) из мочевой кислоты.

Мочевая кислота содержится в экскрементах птиц (до 3%), которые получают как отходы на птицефабриках или получают из «гуано», которое скапливается на птичьих базарах (содержание мочевой кислоты составляет 20-25%).

При нагревании до 100 ⁰С мочевая кислота в присутствии формамида превращается в ксантин почти со 100% выходом

мочевая кислота ксантин

Ксантин можно получить из гуанина, который выделяют из рыбьей чешуи или из гидролизата нуклеиновых кислот

гуанин ксантин

П олученный ксантин метилируют диметилсултфатом при рН 8-9. При этом получают кофеин

Если метилирование проводят в присутствии раствора калия гидроксида в метаноле, то получается теобромин

Кофеин представляет собой белый кристаллический порошок или белые шелковистые кристаллы, умеренно растворим в воде, легко растворим в горячей воде (1:2), растворим в хлороформе.

Подлинность кофеина устанавливают по ИК- и УФ-спектрам, а также с помощью химических реакций.

ИК-спектр субстанции должен соответствовать ИК- тандартного образца кофеина.

УФ-спектр поглощения 0,001% раствора кофеина в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной должен иметь максимум при 273 нм.

Характерной реакцией для кофеина (и других производных пурина) является реакция образования производного мурексида. В фарфоровую чашку помещают около 0,01 г субстанции, прибавляют 0,5 мл раствора водорода пероксида и 0,5 мл кислоты хлористоводородной разведенной и выпаривают досуха на водяной бане. Остаток смачивают раствором аммиака-появляется красно-фиолетовое окрашивание, переходящее в пурпурно-красное. При действии водорода пероксида на кофеин образуется смесь диметилаллоксана и диметилдиалуровой кислоты. Которые образуют тетраметилаллоксантин.

При добавлении раствора аммиака образуется тетраметилмурексид

1,3-диметил- 1,3-диметилдиалуровая

аллоксан кислота

тетраметилаллоксантин тетраметилмурексид

С раствором йода кофеин реагирует только в присутствии кислоты. Это объясняется тем, что реакция осаждения проходит между катионом органического основания и анионом образующимся из комплексного соединения KI₃ или KI₅. Так как кофеин является очень слабым основанием, то для образования катиона необходимо наличие кислоты.

Если к раствору кофеина добавить раствор йода, то не должно появляться осадк. При добавлении нескольких капель кислоты хлористоводородной разведенной появляется бурый осадок, растворимый в избытке раствора щёлочи

Реакция происходит стехиометрически и может быть использована для количественного определения.

Кроме того кофеин образует осадки с реактивом Драгендорфа, с раствором танина, растворами кремневольфрамовой и фосфорномолибденовой кислот.

Количественное определение кофеина проводят методом неводного титрования в среде уксусного ангидрида с помощью 0,1 М раствора кислоты хлорной (индикатор – кристаллический фиолетовый)

Применение кофеина основано на его психостимулирующем, аналептическом и кардиотоническом действии. Он оказывает прямое действие на ЦНС, усиливает процессы возбуждения в коре головного мозга, дыхательном и сосудодвигательном цетре, влияет на сердечно-сосудистую систему, увеличивает частоту сердечных сокращений, повышает артериальное давление при гипотензии.

Назначают кофеин при заболеваниях, сопровождающихся угнетением ЦНС, функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем по 0,05-0,1 г.

Выпускается кофеин в порошке.

Кофеин часто входит в состав сложных лекарственных веществ.