7. Наследование, сцепленное

С ХРОМОСОМОЙ Y

Хромосома Y содержит относительно небольшое число генов. К началу 2002 г. в ней картировано немногим более 35 генов, из них только 7 вызывают наследственные болезни, в том числе пигментный ретинит, несколько форм азооспер­мии, дисхондростеоз и гонадобластому, нарушение диффе- ренцировки пола и др. & хромосоме Y находится несколько генов «домашнего хозяйства», гомологичные им гены распо­ложены в хромосоме X. Последние гены не инактивируются при инактивации хромосомы X.

Как следует из табл. 5.5, хромосома У передается только от отца к сыну, и такое наследование называют голандриче- ским. Убедительно доказать, что признак наследуется сцеп- ленно с хромосомой Y по родословным крайне трудно, так его надо дифференцировать от аутосомно-доминантного на* следования. Только большие семьи, в которых среди сибсов встречаются и девочки, и мальчики, но признак такой же, как у отца, есть только у мальчиков, позволяют заподозрить, что речь идет об У-сцепленном наследовании.

При У-сцепленном заболевании больны будут также толь­ко мужчины, но в отличие от А-сцепленной патологии пора­женный отец будет передавать заболевание только своим сы­новьям, его дочери и их дети всегда здоровы.

8. Генетические механизмы определения пола

У человека важнейшим фактором определения пола в эмб­риональном развитии является хромосома Y. Далее, в главе, посвященной хромосомам человека, этот вопрос будет рас­смотрен более подробно. Сейчас же мы упомянем, что неза­висимо от числа хромосом X отсутствие хромосомы Y в ка- риотипе развивающегося организма не позволяет дифферен­цироваться мужскому полу.

Относительно недавно было показано, что в дифференци­ации мужского пола особая роль принадлежит гену SRY (со­кращение расшифровывается как «пол-определяющая об­ласть хромосомы Y). Мутации в гене SRY приводят к тому, что у лиц с кариотипом XY развивается женский фенотип. При введении гена SRY в клетки эмбриона мыши женского пола происходит трансформация пола и у новорожденного мышонка пол оказывается мужским. Ген SRY расположен в области YplL3, т.е. в коротком плече хромосомы У, на грани­це с псевдоаутосомной областью этой хромосомы.

Ранние эмбриональные гонады могут дифференцировать­ся как в яички, так и в яичники. Предшественником гонад у млекопитающих является половой гребешок. Он возникает из мезонефроса и целомического эпителия. Половые клетки возникают из примитивной полоски и затем мигрируют в го­нады. Эти клетки бипотенциальны. Если половые клетки по­падают в тестикулярную среду и контактируют с клетками Сертоли (сустентоцитами), то дифференцируются в сперма- тогонии. Если же контакта с сустентоцитами не происходит, то половые клетки дифференцируются в оогонии. Другими полоспецифическими органами являются мезонефральные и парамезонефральные протоки¹. Оба типа протоков имеются у эмбрионов независимо от их хромосомной конституции. Рост и дифференцировка протоков зависят от гормонов, секрети- руемых эмбриональными яичками. Тестостерон, который декретируется клетками Лейдига (гландулоцитами) яичек, вызывает дифференциацию мезонефральных протоков в предстательную железу, семенные пузырьки и семявынося-

^Jno старой классификации соответственно вольфов и мюллеров протоки.

Регрессия

парамезо-

нефральных

протоков

Рост семенных полового члена и влагалища

пузырьков и предстательной

семявыносящих железы

протоков

Рис. 5.7. Дифференцировка пола.

Эмбриональные гонады могут дифференцироваться в яички и яичники. Если эмбриональные гонады находятся у плода мужского пола, то ген SRY, локализованный в Y хромосоме, продуцирует фактор, детерминирующий дифференцировку эмбриональных яичек. Эмбриональные яички секретиру- ют гормоны, определяющие развитие мужских половых органов. В отсутст­вие гена SRY эмбриональные гонады дифференцируются в яичник (из: Osier Н. Sex determination: lessons from families and embryos/Clin.Genet. — 2001. — Vol. 59. - P. 207-215).

щие протоки. При отсутствии сигнала тестостерона эти про­токи регрессируют, а парамезонефральные протоки диф­ференцируются в матку, маточные трубы и верхнюю треть вагины. У эмбрионов мужского пола сустентоциты яичек секретируют гормон — фактор ингибиции парамезонефраль- ных протоков, который вызывает регресс этих протоков (рис. 5.7).

Ген SRY экспрессируется в половом гребешке в момент индукции дифференциации яичек. В случае делеций или иных мутаций в гене SRYяички не дифференцируются. Про­дукт гена SRY является, вероятно, ядерным фактором транс­крипции, связывая белки, модулирующие транскрипцию. Белок SRY содержит HMG-бокс, который связывается с кон­сенсусной последовательностью ААТААЦ ДНК. Примерно у 20 % 46,АХ-мужчин ген SRY не обнаруживают, что позволяет предположить его неабсолютную обязательность для муж­ской дифференциации пола.

Установлено, что, кроме гена SRY\ несколько аутосомных генов играют определенную роль в мужской дифференциа­ции пола. Один из них — ген супрессор опухоли Вильмса, кодирует фактор транскрипции, связывающийся со специфи-

оо

os

Эмбриональный период Плодный период

44-й ДПО С18С Яички

SF1

DAXI

Начало

образования

половой хорды /

WT1 SF1

DAX1

32-й ДПО С14С

SRY

SOX9

WT1

Сустентоциты

WT1

Сустентоциты

SF1 DAX1

I

WT1

SF1

DAX1

WT1

SF1

WT1

Гландулоциты

I

i SF1 I I

полового гребешка гонады

WT1

i WT1

| SF1 Отсутствие J ^DAX1 начало

; ► очевидной ! фолликулогенеза

дифференцировки дифференцировки i i

i i

DAX1

Отсутствие

очевидной

DAX1

Яичник

Мезонефроз

Пролиферирующий целомический — эпителий

SF1

Надпочечникогонадный

зачаток

Недифференцированные

состояния

42-й ДПО С17С

SRY

SOX9

Недиф.

Образование

i Гландулоциты

52-й ДПО С21С

SRY

SOX9

ческими ДНК-последовательностями. Точковые мутации в этом гене иногда приводят к формированию гонадно проти­воположного пола. Второй ген такого же типа — SOX9. Бе­лок, кодируемый этим геном, также содержит HMG-бокс. Мутации в гене SOX9 вызывают кампомелическую диспла­зию, при которой у индивидуумов 46,XY фенотипически раз­вивается женский пол. Стероидогенный фактор 1 (SF1), ко­дируемый соответствующим геном, является фактором транскрипции, регулирующим экспрессию ряда генов, кото­рые участвуют в продукции стероидных гормонов и мужской половой дифференциации. Показано, что гемизиготная мута­ция в этом гене ассоциирует с надпочечниковой недостаточ­ностью и гонадным дисгенезом у лиц с кариотипом 46,XY. Ген MIS, картированный в области 19р13, отвечает за синтез фактора, ингибирующего парамезонефральные протоки. Му­тации в этом гене ведут к проявлениям синдрома персистен- ции указанных протоков. Экспрессия MIS регулируется про­дуктами генов S0X9 и SF1.

Для нормального развития гонад необходимы также Х-хро- мосомные локусы. У некоторых лиц с гонадным дисгенезом 46,АТ наблюдалась дупликация области Хр21. В этой области находится ген DAX1, белок которого функционирует как транскрипционный фактор. Еще один ген в хромосоме X — ХН2, играет не вполне выясненную роль в дифференцировке яичек. Он кодирует фермент геликазу, которая расплетает ДНК, делая ее доступной для транскрипционных факторов.

<

Рис. 5.8. Экспрессия генов, определяющих пол во время развития плода у человека.

Вверху показаны стадии дифференциации гонад. Ген хромосомы У, опреде­ляющий пол, названный 57?У, экспрессируется в половом гребешке в мо­мент индукции дифференциации яичек. Продукт гена SRY (фактор, детер­минирующий яички), вероятно, является ядерным фактором транскрипции, связывая белки, модулирующие транскрипцию. Еще несколько аутосомных генов играют определенную роль в мужской дифференциации пола. Один из них — ген-супрессор опухоли Вильмса, который кодирует фактор транс­крипции, связывающийся со специфическими ДНК-последовательностями (WTJ). Второй ген такого же типа — SOX9. Он контролирует синтез белка, который называется SRУ-подобным белком 9, содержащим HMG-бокс. Сте­роидогенный фактор ](SF1) является фактором транскрипции, регулирую­щим экспрессию ряда генов, которые участвуют в продукции стероидных гормонов и мужской половой дифференциации. Для нормального развития необходимы также Л'-хромосомные локусы. К ним относятся ген DAX1 (до­зозависимая инверсия пола, врожденная гипоплазия надпочечников и хро­мосома X и ген ХН2). Ген ХН2 кодирует геликазу, которая раскручивает ДНК, делая ее доступной для транскрипционных факторов. Несколько детерминирующих генов взаимодействуют, регулируя экспрессию гена антимюллерова гормона (MIS или MIF). К ним относятся SOX9 и SF1 (из: Oster Н. Sex determination: lessons from families and embryos/Clin. Genet. — 2001. — Vol. 59. — P. 207—215). ДПО — дни после оплодотворения; CXXC — стадии такого-то числа сомитов.

Нет сомнений в том, что современные представления о ге­нетическом контроле становления пола далеко не полные. Это относится не только к тому, какие гены вовлечены в дан­ный процесс, но и к тому, на каких стадиях развития и в ка­ких тканях эти гены проявляются. На примере генетического контроля определения пола мы сталкиваемся с некоторыми кардинальными проблемами генетики развития — ткане- и времяспецифичности действия генов. При образовании по­лового гребешка из мезонефроса и целомического эпителия в соответствующих тканях обнаружена активность гена WT1, а в зачатке надпочечника, который также имеет отношение к образованию полового гребешка, — генов SF1 и DAX1. Поло­вой гребешок формирует недифференцированные гонады при участии тех же генов. В предшественниках половых кле­ток эмбриона мужского пола резко возрастает активность ге­нов SRYи S0X9. Практически все перечисленные гены и еще ген MIS активны в сустентоцитах, а гены SF1 и DAX1 — в гландулоцитах. В то же время у женского эмбриона вплоть до плодного периода гонады остаются недифференцированны­ми, хотя в них обнаруживают активность генов WT1, SF1 и DAX1 (рис. 5.8).

9. ПРИМЕРЫ РАЗЛИЧНЫХ КЛАССОВ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

В этом разделе мы приведем в табличной форме примеры для некоторых групп наследственных менделирующих забо­леваний, успешного изучения их молекулярно-генетической природы. В таблицы включены преимущественно заболева­ния, гены которых клонированы и известны белок или поли- пептидная цепь, структуры которых определяются соответст­вующим геном. Это далеко не все менделирующие наследст­венные заболевания, гены которых клонированы. Таких за­болеваний уже насчитывается больше тысячи, их число уве­личивается очень быстрыми темпами. Однако даже те дан­ные, которые будут приведены в этой главе, показывают, на­сколько глубоко современный врач должен знать биологиче­скую основу жизнедеятельности человека, чтобы он мог представить себе, как формируется патогенез заболеваний на молекулярном уровне.

1. Наследственные болезни обмена веществ

Наследственные болезни обмена веществ являются пред­метом одного из разделов биохимической генетики человека, которую можно рассматривать как генетическую основу всех метаболических превращений, осуществляемых в организме человека. Поскольку, однако, этот учебник посвящен проб­лемам медицинской генетики, то мы сочли целесообразным ограничиться рассмотрением только наследственных болез­ней обмена веществ.

В главе, посвященной истории медицинской генетики, указывалось, что одним из выдающихся моментов этой ис­тории было открытие А.Гэрродом в начале XX в. биохими­ческой природы наследственных болезней обмена веществ, которые сам Гэррод назвал врожденными ошибками метабо­лизма.

Долгое время к указанным болезням относили только та­кие нарушения метаболизма, которые были связаны с недо­статочностью ферментов, т.е. в полном согласии с гипотезой Бидла и Тэтума «один ген — один фермент». Однако позднее, когда эта гипотеза претерпела определенную эволюцию, свя­занную с более точным определением функции генов, в чис­ло наследственных болезней обмена стали включать также и другие наследственные болезни, обусловленные недостаточ­ностью структурных, транспортных белков, белков каналов и рецепторов, белков иммунной защиты и т.д. При таком под­ходе большая часть моногенных, или менделирующих, на­следственных болезней оказывается включенной в наследст­венные болезни обмена веществ. Однако это делается не со­всем последовательно. В результате одни авторы считают, что известно 200—300 наследственных болезней обмена веществ, а другие полагают, что к настоящему времени уже описано более 600 таких болезней.

Изучение наследственных болезней обмена веществ оказа­лось полезным не только с чисто медицинской позиции, по­скольку были расшифрованы биохимические и молекуляр­ные основы патогенеза соответствующих заболеваний, но и с общебиологических позиций, так как при этом выявлялись и уточнялись особенности метаболических путей и их отдель­ных звеньев у человека. Представление о разнообразии на­следственных болезней обмена веществ дает табл. 5.7.