Глава 5 моногенные наследственные болезни

Перейдем от рассмотрения того, что такое ген и как он рабо­тает на молекулярном уровне, на уровне организма. В сомати­ческих клетках органов и тканей человека каждый ген пред­ставлен двумя копиями (каждая копия называется аллелем). Об­щее число генов составляет, по-видимому, около 30 ООО (точное число генов в геноме человека пока неизвестно).

1. Концепция фенотипа

На организменном уровне мутантные гены изменяют фено­тип особи. Под фенотипом принято понимать сумму всех внеш­них характеристик человека, причем когда мы говорим о внеш­них характеристиках, то при этом имеем в виду не только дей­ствительно внешние признаки, такие как рост или цвет глаз, или число пальцев на руках и ногах и т.д., но и различные фи­зиологические и биохимические и даже молекулярные характе­ристики, которые могут измениться в результате действия ге­нов. Фенотипические признаки, с которыми имеет дело меди­цинская генетика, это наследственные болезни и симптомы на­следственных болезней. Совершенно очевидно, что между сим­птомами наследственного заболевания, такими, скажем, как отсутствие ушной раковины или судороги, или умственная от­сталость, или кисты в почках и т.д., и изменением одного белка в результате мутации в каком-то конкретном гене дистанция огромная. Мутантный белок, продукт мутантного гена, должен каким-то образом взаимодействовать с сотнями, если не с ты­сячами других белков, кодируемых другими генами, чтобы в конце концов изменился какой-то нормальный признак или появился патологический признак. Кроме того, продукты ге­нов, участвующих в становлении любого фенотипического признака, могут взаимодействовать и модифицироваться фак­торами окружающей среды. Фенотип в отличие от генотипа мо­жет меняться в течение жизни, генотип при этом остается по­стоянным. Самое яркое тому свидетельство — наш собствен­ный онтогенез. В течение жизни внешне мы меняемся, старея, а генотип — нет. За одним и тем же фенотипом могут стоять разные генотипы и, напротив, при одном и том же генотипе фенотипы могут различаться. Последнее утверждение подкреп­ляется изучением монозиготных близнецов. Их генотипы иден­тичны, а фенотипически они могут различаться по массе тела, росту, поведению и т.д. Вместе с тем, когда мы имеем дело с моногенными наследственными болезнями, то видим, что

обычно действие мутантного гена не «затушевывается» много­численными взаимодействиями его продукта с продуктами дру­гих генов или с факторами окружающей среды.

2. Правила наследования менделя

Моногенные наследственные болезни еще называют мен- делирующими, потому что они наследуются согласно прави­лам, которые, как считается, установил Грегор Мендель еще в 1865 г.

В главе, посвященной истории медицинской генетики, мы указывали, что основная заслуга Менделя заключается в том, что он на основе количественной оценки результатов рас­щепления у потомства гибридов гороха по разным качествен­ным признакам предположил наличие элементарных единиц наследственности, названных генами. Тем не менее в науч­ной литературе к заслугам Г.Менделя относят также установ­ление ряда правил наследования признаков, часть из которых на самом деле была обнаружена предшественниками Г.Мен­деля. Мы не будем излагать опыты Г.Менделя, которые при­вели к выводу правил наследования, но кратко напомним суть этих правил, так как к ним нам придется неоднократно возвращаться в тексте книги.

Первое правило — правило доминирования. Его суть сводит­ся к тому, что из двух копий каждого гена, которые называют аллелями и содержатся в каждой клетке, одна может подав­лять или, правильнее, маскировать проявление второй копии (аллеля). В тех случаях, когда аллели гена одинаковы, особь с таким генотипом называют гомозиготной, а когда они раз­ные — гетерозиготной. Следовательно, доминантный аллель определяет характер признака, даже находясь в гетерозигот­ном состоянии, а рецессивный аллель определяет характер признака только тогда, когда он находится в гомозиготном со­стоянии. Соответственно все менделирующие наследственные болезни делятся на доминантные и рецессивные. Если у гетеро­зиготной особи проявляются оба аллеля, т.е. нет доминирова­ния одного аллеля над другим, то такие аллели называют кодо- минантными. Хорошо известным примером кодиминирования являются аллели А и В группы крови АВО. У лиц с IV группой крови проявляются антигены как А, так и В.

Г.Мендель также предположил (теперь это хорошо доказа­но), что в половые клетки родителей случайно попадает один из аллелей каждого гена, поэтому 50 % гамет несет один ал­лель, а вторая половина — другой. Это утверждение называ­ют вторым правилом Менделя, или правилом расщепления. Если оба родителя гетерозиготны по какому-то гену, то в по­томстве таких родителей будет наблюдаться расщепление и % потомков будут иметь доминантный признак и только ^Х/_А — рецессивный, что обусловлено случайным объединением га­мет родителей, имеющих разные аллели гена (заметьте, что расщепление по генотипу будет иным, а именно 1:2:1). Соот­ветственно, если только рдин родитель гетерозиготен, а вто­рой гомозиготен по рецессивному гену, то расщепление по наличию доминантного и рецессивного признаков будет 1:1. Если один родитель гомозиготен, а второй гетерозиготен по доминантному гену, то фенотипически все потомство будеть иметь только доминантный признак. Для понимания того, как действует правило расщепления, лучше всего воспользо­ваться решеткой Пеннета, которую этот английский генетик предложил для графического представления результатов раз­личных скрещиваний (табл. 5.1—5.3).

Таблица 5.1. Решетка Пеннета, иллюстрирующая результаты расщепления в потомстве от брака двух гете­розиготных родителей

		Гаметы матери
		А	а
Гаметы отца	А	АА	аА
	а	Аа	аа

Таблица 5.2. Решетка Пеннета, иллюстрирующая результаты расщепления в потомстве от брака родите­лей, один из которых гетерозиготен, а второй гомозиго­тен по рецессивному гену

		Г аметы	матери
		а	а
Гаметы отца	А	аА	аА
	а	аа	аа

Таблица 5.3. Решетка Пеннета, иллюстрирующая результаты расщепления в потомстве от брака родите­лей, один из которых гетерозиготен, а второй гомозиго­тен по доминантному гену

		Гаметы матери
		А	А
Гаметы отца	А	АА	АА
	а	Аа	Аа

Г.Менделю было ясно, что наблюдаемые расщепления в потомстве от скрещиваний родителей с разными генотипами являются событиями вероятностными и их можно выявить только на большом числе потомков. Из теории вероятности вместе с тем следуют два правила — правило умножения и правило сложения вероятностей.

Правило умножения гласит, что если какие-то события на­блюдаются независимо друг от друга, то вероятность того, что два события будут происходить одновременно, равна произве­дению вероятностей этих событий. Вероятность образования гамет с рецессивным геном у родителей, гетерозиготных по этому гену, составляет ^х/₂ для каждого родителя. Вероятность «встречи» таких гамет с рецессивным геном при образовании зигот будет равна произведению вероятностей образования та­ких гамет у каждого из родителей, т.е. у₂ х у₂ = у.

Правило сложения гласит, если мы хотим узнать вероят­ность реализации либо одного, либо другого события, то веро­ятности каждого из этих событий складываются. Так, если нас будет интересовать вероятность гомозиготного потомства в браке гетерозиготных родителей, то надо сложить вероятности рецессивных и доминантных гомозигот, т.е. у + у = у₂.

Этими правилами приходится довольно часто пользовать­ся врачам-генетикам во время медико-генетического кон­сультирования при расчете вероятностей тех или иных собы­тий в семьях, имеющих больного наследственным заболева­нием ребенка.

Мы изложим также третье правило Менделя, или правило независимого комбинирования: гены, определяющие различные признаки, наследуются независимо друг от друга. Видно, что это правило относится не к наследованию альтернативных состояний одного признака, а к двум и большему числу при­знаков. Знание этого правила будет иметь значение при рас­смотрении картирования генов с помощью анализа сцепле­ния.

Рассмотрим расщепление в потомстве от брака родителей, гетерозиготных по двум генам одновременно (ЛаВЬ), причем каждый из этих генов влияет на разные признаки. Проще всего это сделать, использовав решетку Пеннета (табл. 5.4).

Как следует из табл. 5.4, в потомстве от брака двойных ге­терозигот наблюдается 4 фенотипа: доминантный по обоим признакам, доминантный либо по одному, либо по другому признаку, рецессивный либо по одному, либо по другому признаку, рецессивный по обоим признакам одновременно. Соотношения между этими фенотипами в том порядке, как они записаны выше, составляют 9:3:3:1. Эти соотношения легко получить, перемножая вероятности соответствующих фенотипов при моногибридном расщеплении. Так, вероят­ность доминантного фенотипа для каждого признака в моно-

Таблица 5.4. Решетка Пеннета, иллюстрирующая результаты расщепления в потомстве от брака родителей, гетерозиготных по двум генам

			Г аметы	матери
		АВ	АЬ	аВ	ab
Гаметы отца	АВ	ААВВ	ААЬВ	аАВВ	аАЬВ
	АЬ	ААВЬ	ААЬЬ	аАВЬ	a Abb
	аВ	АаВВ	АаЪВ	ааВВ	aabB
	ab	АаВЬ	Aabb	ааВЬ	aabb

гибридном скрещивании составляет /. При их независимо­сти друг от друга вероятность их совместного проявления бу­дет равна / х / = %. Опять обратите внимание, что соотно­шение генотипов при дигибридном скрещивании иное, чем соотношение фенотипов: 1ААВВ:2АаВВ:2ААВЬАЛаВЬ:1ААЬЬ:

2. Aabb: 1 aaBB.2aaBb: 1 aabb.