Е.К.Гинтер

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА

Учебная литература для студентов медицинских

ьу эо*

Учебная литература

для студентов медицинских вузов

Е.КГинтер

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА

Д

Москва

’’Медицина”

2003

опущен Департаментом образовательных медицинских учреждений и кадровой политики Министерства здравоохранения Российской Федерации в качестве учебника для студентов медицинских вузов

УДК 616-092:612.6.05 ББК 52.5 Г49

Рецензенты: В.И. Иванов — акад. РАМН, дирек­тор Медико-генетического научного центра РАМН; П. В. Новиков — докт. мед. наук, руководитель отдела клинической генетики Московского НИИ педиатрии и детской хирургии М3 РФ.

Гинтер Е.К.

Г49 Медицинская генетика: Учебник. — М.: Медицина, 2003. — 448 с.: ил. (Учеб. лит. Для студентов мед. вузов) ISBN 5-225-04327-5

В учебнике отражены новейшие достижения в медицинской гене­тике, связанные с разработкой методов молекулярной генетики и реа­лизацией международной программы «Геном человека». Должное мес­то занимают проблемы классической медицинской генетики. Пред­ставлено описание (в большинстве случаев в сжатой табличной форме) большого числа наследственных болезней: менделирующих, хромосом­ных, митохондриальных, болезней импринтинга, освещены современ­ные представления о фармакогенетике, иммуногенетике, генетике рака.

Для студентов медицинских вузов.

ББК 52.5

ISBN 5-225-04327-5 © Е.К.Гинтер, 2003

Все права автора защищены. Ни одна часть этого издания не может быть за­несена в память компьютера либо воспроизведена любым способом без предва­рительного письменного разрешения издателя.

Оглавление

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА 1

ьу эо* 2

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА 3

в 40

t 44

д 4 44

•ъ 6 ■ 6 74

ОйОбййб 74

» L-5 131

Моей жене Козловой Светлане Ивановне

посвящается.

Е.К.Гинтер

Введение

Медицинская генетика является разделом генетики чело­века, которая в свою очередь входит составной частью в об­щую генетику, одну из фундаментальных биологических наук. Особенностью медицинской генетики является объект ее изучения — больной человек. Основная задача, которую решает медицинская генетика, это выяснение роли генов в возникновении патологии у человека. Роднит медицинскую генетику с общей генетикой то, что и сам генетический мате­риал (молекулы нуклеиновых кислот) и закономерности его функционирования и изменчивости у всех видов живых орга­низмов остаются принципиально схожими, хотя и разными по сложности. В то же время способы изучения генома чело­века, его организации и реализации, механизмы возникнове­ния патологии отличаются своеобразием, что, собственно, позволяет выделять медицинскую генетику как отдельную научную дисциплину. Несомненно, человек и особенно его патология являются объектами самого пристального изуче­ния с доисторических времен. Феноменологически человек изучен лучше, чем любой другой вид живых организмов, включая такой важный для генетики феномен, как родствен­ные связи каждого отдельного индивидуума. Это создает предпосылки для успешных генетических исследований. Од­нако человек (за редкими исключениями) никогда не был объектом спланированного генетического эксперимента. Же­лательные для генетика браки, которые могут ответить на во­прос, каким образом наследуются отдельные признаки и за­болевания у человека, необходимо отыскивать специально, и часто здесь играет роль случай. Недаром одна из работ фин­ских авторов, посвященная наследственным болезням в Финляндии, была озаглавлена «Чахлая растительность на бедной почве». Все уменьшающийся размер семей у человека вносит дополнительные трудности в генетический анализ.

Учебник по медицинской генетике представляет собой из­ложение в сжатом виде результатов поиска наиболее адекват­ных подходов для изучения строения и функции генома че­ловека.

В два последних десятилетия наблюдался замечательный прогресс в изучении прежде всего молекулярных основ гене­тики человека в связи с разработкой разнообразных и эффек­тивных методов генной инженерии. Его апогеем стали разра­ботка и реализация международного проекта «Геном челове­ка», который имел цель полномасштабное секвенирование, т.е. определение последовательности нуклеотидов, основных кодирующих элементов молекулы наследственности ДНК во всем геноме человека. Этот проект близок к завершению. Его результаты позволили получить и общие представления о том, как организован геном человека, и детальные данные о структуре тысяч генов, в том числе ответственных за наслед­ственные болезни. Эти годы также характеризовались введе­нием новых понятий в медицинскую генетику, таких, напри­мер, как микроделеционные синдромы, связавшие цитогене­тику и молекулярную генетику, или импринтинг, феномен, означающий неравнозначное функционирование генов у по­томков, зависящее от того, от кого из родителей эти гены по­лучены, или позиционное клонирование, которое сначала называли «обратной генетикой» (оно означает, что сейчас проще сначала изучить структуру гена, а затем на основе этой структуры установить, синтез какого продукта этот ген конт­ролирует).

Столь быстрый прогресс знаний в области медицинской генетики приводит к тому, что учебники по этой дисциплине достаточно быстро устаревают, и требуется их постоянное об­новление. Наверно, не будет исключением и этот. Тем не ме­нее мы старались включить в него новые достижения, сохра­нив в то же время должное внимание к классическим разде­лам медицинской генетики. Всего в учебнике 16 глав. По крайней мере 4 главы посвящены проблемам молекулярной генетики. Кроме традиционных глав для такого учебника, та­ких как «Моногенные наследственные болезни», «Хромосо­мы человека. Митоз. Мейоз. Хромосомные мутации. Хромо­сомные болезни», «Мультифакториальное наследование» и «Клиническая генетика», есть главы, где описаны такие част­ные разделы медицинской генетики, как фармакогенетика, иммуногенетика и генетика рака. Есть также глава «Меди­цинская популяционная -генетика». Вместе с тем некоторые разделы медицинской генетики, нередко присутствующие в зарубежных учебниках, мы сочли нецелесообразным поме­щать в этот учебник. К таким разделам относятся «Генетика развития» и «Биохимическая генетика человека». В первом разделе, с нашей точки зрения, пока не разработаны общие принципы генетического контроля не только индивидуально­го развития человека как генерального процесса, но и пред­ставления о роли генов в развитии любого органа и ткани че­ловеческого организма весьма фрагментарны. Второй раздел, напротив, стремится «распространить» себя на всю наследст­венную патологию человека и после того, как мы написали различные главы учебника, оказалось, что в них изложены те

положения, которые обычно включаются в раздел «Биохими­ческая генетика».

Было бы совершенно неверным полагать, что современ­ные достижения в генетике человека и медицинской генети­ке означают, что скоро эта наука исчерпает себя, так как все гены человека и их продукты будут известны. В действитель­ности дело обстоит совершенно противоположным образом. До сих пор генетика использовала в основном редукционист­ский подход, изучая функцию отдельных генов. Это было плодотворно для диагностики наследственной патологии и, возможно, будет плодотворным в разработке методов геноте- рапии моногенных наследственных болезней. Теперь, одна­ко, наступает пора синтеза. Мы должны признаться, что не знаем патогенеза ни одного, даже моногенного наследствен­ного заболевания, не говоря уже о хромосомных или мульти- факториальных заболеваниях, с точки зрения взаимодействия генов и их продуктов, ведущих от первичных молекулярных изменений молекул белка или РНК к симптомам и клиниче­ским синдромам, характерным для этих заболеваний. Реше­ние этих проблем представляется намного более сложным, но не безнадежным. Можно надеяться, что уже в ближайшее время будут разработаны подходы для такого рода исследова-

Глава 1 история медицинской генетики

Генетика — это наука о наследственности и наследствен­ной изменчивости. Когда мы говорим о наследственности, то имеем в виду, во-первых, материальные носители наследст­венности, в широком смысле их биологическую природу; во-вторых, закономерности передачи этих материальных но­сителей наследственности в череде поколений, что обеспечи­вает воспроизведение существующего разнообразия жизни на Земле, а в-третьих, их способность направлять и контролиро­вать индивидуальное развитие каждой особи, ее онтогенез. Следовательно, понятие наследственности является много­значным. Так же многозначно понятие наследственной из­менчивости, так как оно включает закономерности возник­новения изменений в наследственном материале, наследова­ния этих изменений и их влияния не только на онтогенез от­дельной особи, но и на популяцию или даже вид в целом. Наследственная изменчивость связывает, таким образом, ге­нетику и эволюционное учение.

Собственно научный этап развития генетики начинается с работы Г.Менделя «Опыты над растительными гибридами», опубликованной в 1865 г. Суть этой работы заключается не в установлении правил расщепления признаков в потомстве от скрещивания гибридов у гороха, часть которых была выявле­на предшественниками Менделя, а в том, что в результате количественного анализа расщепления по отдельным четким качественным признакам у потомства ученый предположил существование элементарных единиц наследственности, не смешивающихся с другими такими же единицами и свободно комбинирующимися при образовании половых клеток. От­крытие Менделя оставалось забытым 35 лет, но после его «переоткрытия» в 1900 г/развитие генетики пошло более бы­стрыми темпами. Генетика стала превращаться в науку.

Может быть, после Менделя самой важной вехой в разви­тии генетики были работы Томаса Моргана и его учеников

А.Стертеванта, К.Бриджеса и Г.Меллера, выполненные на дрозофиле. Эти работы заложили основы хромосомной тео­рии наследственности, они показали, что ограничения в сво­бодной комбинаторике некоторых генов обусловлены распо­ложением этих генов в одной хромосоме и их физическим сцеплением. Было установлено, что сцепление генов, распо­ложенных в одной хромосоме, не является абсолютным. Во время мейоза хромосомы одной пары могут обмениваться го­мологичными участками между собой с помощью процесса, который называется кроссинговером. Чем дальше друг от друга расположены гены в хромосоме, тем чаще они разделяются кроссинговером. На основе этого феномена была предложена мера силы сцепления генов — процент кроссинговера — и построены первые генетические карты хромосом для разных видов дрозофилы. У дрозофилы гигантские хромосомы слюн­ных желез представляли собой не только идеальный объект для цитологического изучения. Морган и его сотрудники ис­пользовали хромосомные мутации как цитологические мар­керы расположения генов. Собственно такое совмещение ци­тологического и генетического изучения хромосом и создало особый раздел генетики, который называется цитогенетикой. Чтобы стало ясным, насколько важным для генетики всех высших организмов является установление точного располо­жения генов в хромосомах, можно указать, что в Проекте «Геном человека» создание точных генетических карт было и даже остается одним из основных направлений исследова­ний. Впервые предположение о том, что хромосомы являют­ся носителями наследственной информации в клетке, было высказано еще в 1902 г. Т.Бовери, В.Сэттоном и К.Коррен- сом, но оно основывалось на цитологических доказательствах поведения хромосом во время деления клеток. Только в 1956 г. Дж.-К.Тио и А.Леван установили, что диплоидное число хромосом человека равно 46, а не 48, как думали рань­ше, и только в 1959 г. Ж.Лежен открыл трисомию по 21-й хромосоме как причину болезни Дауна. Такая задержка точ­ных цитогенетических исследований кариотипа человека до­вольно трудно объяснима, зато в последующие годы именно цитогенетика развивалась наиболее бурными темпами по сравнению с классической, биохимической или популяцион­ной генетикой человека.

Вскоре после переоткрытия законов Менделя английский врач А.Гэррод, изучая алкаптонурию, заболевание, которое проявляется в том числе темной окраской мочи из-за присут­ствия в ней гомогентензиновой кислоты, предположил, что оно наследуется как рецессивный признак по Менделю. Кро­ме того, он высказал гипотезу, что гены контролируют тече­ние химических процессов в организме и, кроме алкаптону- рии, может быть много других наследственных болезней об­мена веществ. Следует подчеркнуть, что это была первая ги­потеза о механизме действия или проявления генов. Как и работа Менделя, исследование Гэррода, фундаментальность которого трудно переоценить, долгое время оставалось неза­меченным.

Развитием идеи Гэррода о механизме действия генов через контроль отдельных этапов метаболизма различных соедине­ний в клетке, несомненно, следует считать классические ра­боты Д.Бидла и Э.Татума, выполненные на хлебной плесени

Neurospora crassa. Билл и Татум получали мутации у этого гриба, в результате которых культура гриба переставала расти на минимальной питательной среде и для восстановления ро­ста требовалось добавление различных метаболитов. Было показано, что мутации вызывают блокирование определенно­го этапа метаболизма, который в норме обеспечивает синтез недостающего у мутантов метаболита. Поскольку метаболизм у Neurospora crassa был изучен достаточно хорошо, то стало ясно, что мутации приводят к дефекту соответствующих фер­ментов, необходимых для прохождения этих этапов метабо­лизма. В результате данных работ была высказана гипотеза «один ген — один фермент», получившая широкую извест­ность и позднее модифицированная в формулу «один ген — одна полипептидная цепь» (модификация означает, что гены кодируют не только ферменты, но и все другие белки любого организма). Эта гипотеза полностью подтвердилась в работах многих исследователей, в том числе при изучении наследст­венных болезней обмена веществ у человека. Бидл и Татум показали также, что метаболизм любого субстрата может быть представлен в виде цепочки контролируемых генами ре­акций, в которой каждое звено представляет собой отдель­ный этап этого превращения, обеспечиваемого действием особого фермента. С помощью мутаций в различных генах можно расшифровать последовательность метаболизма отде­льных субстратов и установить, какие гены какие ферменты кодируют.

1944 г. можно считать годом доказательства того, что хи­мическим субстратом наследственности является молекула ДНК. В этом году О.Эвери, К.Мак Леод и М.Мак-Карти опубликовали статьи, в которых доказывалось, что трансфор­мация непатогенных пневмококков в патогенные происходит только при воздействии на непатогенных пневмококков ДНК патогенных. При действии на ДНК ДНКаз трансформирую­щий эффект исчезал. Уже в 1953 г. Джеймс Уотсон и Френ­сис Крик предложили знаменитую модель структуры ДНК в виде двойной спирали, и, как считают многие исследователи, в 1953 г. произошло рождение молекулярной биологии.

По крайней мере до середины 60-х годов XX в. человек как объект исследования не очень привлекает генетиков. Основ­ные усилия, связанные с попытками изучить механизм дейст­вия генов, реализуются на других объектах, прежде всего бак­териофагах (вирусы бактерий) и E.coli. Даже дрозофила отхо­дит на второй план. В 1962 г. в результате изящных экспери­ментов с индуцированными профлавином мутациями в фаге Т4 Френсис Крик и Сидней Бреннер расшифровывают гене­тический код. Подтверждение правильности этой расшиф­ровки примерно в то же время получают на бесклеточной си­стеме биохимики — Маршалл Ниренберг и Генрих Маттеи.

Расшифровка генетического кода стала блестящим завоева­нием генетики, она объяснила, каким образом язык ДНК пе­реводится на язык молекул белка.

Собственно говоря, открытие генетического кода, общего для всех живых организмов на Земле, явилось завершающим этапом развития теории гена как элементарной основы на­следственности. Были получены данные о химической при­роде гена, механизме передачи наследственной информации, которая содержится в гене в виде последовательности нукле­отидов, наконец, о механизме реализации генетической ин­формации, в которой закодирована структура всех белков любого организма и которая расшифровывается с помощью генетического кода.

После этого вплоть до настоящего времени идет детализа­ция этой картины. Этому способствовала разработка методов работы с ДНК, которые получили название генетической ин­женерии. В 1970 г. обнаружен первый бактериальный фер­мент рестрикции двухцепочечной ДНК (ферменты называют рестриктазами, или эндонуклеазами), который разрывал фос­фатные связи только в определенных последовательностях нуклеотидов. Вскоре было найдено большое число таких ферментов со способностью к узнаванию и последующему разрезанию различных по длине последовательностей нукле­отидов. В это же время разрабатываются методы определения последовательности нуклеотидов ДНК, так называемое секве- нирование. Появляется возможность изолировать отдельные гены и размножать их в различных хозяевах, например в E.coli. Начинается секвенирование геномов (под геномом по­нимают все гены организма) сначала относительно простых, а затем все более сложных организмов. В 1990 г. Националь­ный институт здоровья (США) объявил о начале Проекта «Геном человека», рассчитанного на 15 лет, целями которого являлись создание точной генетической карты, создание фи­зической карты генома человека и секвенирование всего ге­нома, содержащего более 3 млрд нуклеотидов. Подробнее о генетической инженерии и Проекте «Геном человека» будет сказано в одной из глав учебника.

В то же историческое время медицинская генетика осваи­вает преимущественно завоевания, полученные на других ор­ганизмах. Идет интенсивная инвентаризация менделирую- щих наследственных болезней, и в 1966 г. появляется первое издание книги В.Мак Кьюсика «Менделевское наследование у человека. Каталог аутосомно-доминантных, аутосомно-ре- цессивных и Х-сцепленных фенотипов». В этой книге собра­ны все известные случаи менделевского или предположите­льно менделевского наследования не только различных забо­леваний, но и нормальных признаков человека. Всего было описано 574 фенотипа, для которых было установлено менде- левское наследование, и 913 фенотипов, для которых менде- левское наследование можно было предполагать. Среди на­следственных заболеваний человека в этой книге заметное место занимают разные классы наследственных болезней об­мена веществ, для которых к этому времени был расшифро­ван биохимический дефект, в том числе углеводного, амино­кислотного, некоторых болезней накопления и др.

Медицинская генетика как наука прикладная пыталась ре­ализовать новые научные знания о природе наследственных заболеваний таким образом, чтобы извлечь из них практиче­скую пользу в плане диагностики или лечения наследствен­ных заболеваний. В этом отношении особенно показателен пример фенилкетонурии (ФКУ). Впервые ФКУ была описана как самостоятельное заболевание А.Феллингом в 1934 г. у бо­льных с тяжелой умственной отсталостью. Уже в 1952 г. было показано, что метаболически ФКУ обусловлена дефектом пе­ченочного фермента фенилаланингидроксилазы, участвую­щего в превращении фенилаланина в тирозин. В результате блока ферментативной реакции в организме происходит на­копление продуктов превращения фенилаланина, предшест­вующих блоку (в частности, фенилпировиноградной кисло­ты), которые скорее всего оказывают токсичное действие на развивающийся мозг. В 1953 г. Г.Биккель и соавт. предполо­жили, что исключение из пищи больного ребенка фенилала­нина может скорректировать биохимический дефект. Он про­верил это предположение на практике, исключив фенилала­нин пищевых продуктов и заменив их гидролизатом казеина. В результате был получен положительный клинический резу­льтат: состояние больного ребенка улучшилось. Можно счи­тать, что с 1953 г. началась новая эра успешного патогенети­ческого, основанного на знании биохимической природы, лечения наследственных метаболических заболеваний. Миф

о неизлечимости наследственных болезней был развеян. К этому стоит добавить, что знание биохимической природы ФКУ позволило также разработать относительно простые ме­тоды диагностики этого заболевания, ввести их в практику для скрининга новорожденных на наличие у них ФКУ во многих странах. В сочетании с разработанной диетой для ле­чения больных это позволило вылечить и возвратить к нор­мальной жизни тысячи и тысячи больных ФКУ во всем мире.

Лишь в отдельных случаях исследования наследственной патологии у человека вносят революционизирующий вклад в изучение структуры и функции гена. К таким исследованиям надо в первую очередь отнести работу Лайнуса Полинга, ко­торая увидела свет в 1949 г. В этой работе с использованием одного из видов электрофореза было показано, что у больных серповидно-клеточной анемией гемоглобины имеют отлич­ную от нормы подвижность в электрическом поле. У некото­рых здоровых родственников больных при электрофорезе вы­являлись две фракции гемоглобина с нормальной и аномаль­ной подвижностью. Эти результаты позволили предполо­жить, что здоровые родственники больных, носители призна­ка серповидно-клеточности, имеют как нормальный, так и мутантный гемоглобин, а больные — только мутантный гемо­глобин. Окончательное заключение в этой работе устанавли­вало, что изменение одного гена изменяет структуру контро­лируемого этим геном белка. Благодаря данной работе гипо­теза Бидла и Татума «один ген — один фермент» трансфор­мируется в формулу «один ген — один белок» и таким образом более точно определяет функцию гена.

Следующий шаг, приближающий к разгадке генетического кода, был сделан В.Ингремом в 1956 г. в эксперименте на том же серповидно-клеточном гемоглобине. Сначала Ингре­му удалось показать, что аномальный гемоглобин отличается от нормального только по одному пептиду, а затем, что этот пептид отличается от нормального только по одной амино­кислоте. Из этого результата практически однозначно следо­вало, что гены определяют последовательность аминокислот в белках.

Создание и совершенствование методов генетической ин­женерии и начало функционирования международного Про­екта «Геном человека» стимулировали в значительной степе­ни работы по изучению генов наследственных болезней у че­ловека. За относительно короткий срок были клонированы и изучена нуклеотидная последовательность нескольких сотен генов наследственных болезней. Новые методы работы с ДНК сделали более удобным сначала изучение соответствую­щих генов, а уже затем тех белков, синтез которых они конт­ролируют, так как структура белка однозначно определяется последовательностью нуклеотидов кодирующего его гена.

В генетике человека и медицинской генетике наряду с основным направлением исследований, которое можно опре­делить как изучение структуры гена и его функции, параллель­но ему развивалось направление, основы которого заложил Френсис Гальтон, двоюродный брат Чарльза Дарвина. В 1865 г. Гальтон публикует работу «Наследование таланта и характера», в которой он делает вывод о том, что способно­сти значительно зависят от наследственности и предложил утопическую идею улучшения породы человека путем заклю­чения подходящих браков между одаренными людьми. Затем Гальтон вместе со своим учеником К. Пирсоном публикует еще целый ряд работ. Суть этих работ сводится к тому, что различные свойства личности, в том числе интеллект, харак­тер, внешние характеристики, такие как рост, масса тела и др., наследуются. В отличие от Менделя, который сознатель­но выбирает для изучения наследования максимально простые признаки, Гальтон исследует, как наследуются количествен­ные признаки у человека. Для этого он измеряет различные признаки у родственников различной степени родства и за­тем сравнивает, насколько схож тот или иной признак в за­висимости от степени родства сравниваемых индивидуумов. Как правило, оказывалось, что большинство исследованных количественных признаков обнаруживает большее сходство у родственников, чем при сравнении с выборкой случайно ото­бранных индивидуумов. Степень сходства оказывается тем больше, чем более близкая степень родства сравниваемых, наибольшая она у близнецов. Гальтон объяснял сходство по различным количественным фенотипическим признакам у родственников сходством их наследственных задатков, хотя и не отрицал взаимодействие этих задатков с факторами окру­жающей среды. Биометрический подход, использованный Гальтоном, не мог ответить на вопрос о механизмах наследо­вания изучавшихся им количественных признаков, но давал представление о том, играет или не играет какую-то роль на­следственность в количественной изменчивости различных сложных фенотипических признаков.

В 1918 г. Рональд Фишер предпринял достаточно удачную попытку объяснить наблюдавшиеся Гальтоном и его последо­вателями корреляции между родственниками по различным количественным признакам участием в наследовании таких признаков большого числа элементарных менделевских фак­торов. Уже в 20-е годы прошлого века прежде всего благода­ря исследованиям, проводившимся на близнецах, была вве­дена количественная мера, так называемая наследуемость, ко­торая позволяла оценивать влияние наследственных и внеш- несредовых факторов на изменчивость сложных количествен­ных признаков. Биометрический подход в генетике человека и медицинской генетике оказался полезным, поскольку он давал возможность хотя бы в общем виде представить значи­мость наследственных факторов в возникновении частой хронической патологии, а также в изменчивости сложных физиологических и иных признаков человека, которые не следовали простым правилам менделевского наследования. Подробнее проблема генетики частых заболеваний будет рас­смотрена в главе, посвященной генетике мультифакториаль- ных болезней.

Другим последствием работы Гальтона «Наследование та­ланта и характера» явилось формирование целого направле­ния, получившего название евгеника, т.е. улучшение челове­ческого рода. О Гальтоне Д.Бернал писал: «Работа Гальтона с формальной точки зрения представляла собой первое неуме­лое использование статистики при исследовании наследст­венности, что привело к созданию социально-биологической науки евгеники». Последователи позитивной евгеники вслед

за Гальтоном предлагали улучшить человеческий род с помо­щью подбора супружеских пар, в которых партнеры были бы наделены талантами, созданием для таких пар благоприятных условий для размножения. Последователи негативной евге­ники считали, что человечество уже перегружено лицами с плохими наследственными задатками и вырождается. К забо­леваниям, обусловленным плохими наследственными задат­ками, причисляли умственную отсталость, психические бо­лезни, сифилис, алкоголизм и даже туберкулез. Для того что­бы избавить человечество от этого груза «плохой наследст­венности», евгенисты предлагали добровольную или даже на­сильственную стерилизацию больных с перечисленными за­болеваниями. Негативная евгеника в 20—30-е годы прошлого века получила распространение в США, некоторых странах Западной Европы, особенно в Германии и Скандинавских странах (Норвегии и Швеции). В целом ряде штатов США, а также в указанных европейских странах были даже приняты законы о стерилизации, которые применили к десяткам ты­сяч людей. В Германии с приходом' к власти Гитлера евгени­ка стала почти государственной политикой, имевшей, кроме того, еще и расовую направленность. Нежелательными с ев­генической точки зрения в Германии были объявлены целые народы, в первую очередь евреи и цыгане. Началось истреб­ление этих народов, сначала в Германии, а затем во время Второй мировой войны и на территориях, занятых нацист­ской Германией. Неудивительно, что после этого евгеника стала символом мракобесия для очень многих людей во всем мире.

Важно подчеркнуть, что евгеника никогда не была наукой, скорее ее можно рассматривать как набор заключений о на­следовании различных характеристик человека нормальных и патологических без серьезных научных обоснований. В стро­гом смысле евгеника не имеет никакого отношения ни к генети­ке человека, ни к медицинской генетике. Совсем по-другому следует рассматривать попытки Гальтона и Пирсона оценить экспериментально значение наследственных и внешнесредо- вых факторов в становлении количественных признаков у че­ловека, что положило начало генетике количественных при­знаков, или биометрической генетике.

Коротко остановимся на истории медицинской генетики в России. Заслуживает упоминания капитальный труд

В.М.Флоринского (1833—1899) «Усовершенствование и вы­рождение человеческого рода», впервые увидевший свет в 1866 г. и переизданный в 1926 г. В своей работе В.М.Флорин- ский, профессор Медико-хирургической академии в С.-Пе­тербурге, рассмотрел широкий круг вопросов от строения яйца, сперматозоида и оплодотворения до необходимости со­циального совершенствования общества в целях гармониче-

ского развития народа. В.М.Флоринский четко выделял ряд заболеваний наследственной природы, которые чаще возни­кают у детей супругов, состоящих в родственных браках (глу­хота, пигментный ретинит, альбинизм, некоторые врожден­ные уродства), рассматривал положительную роль смешения народов. В отличие от Гальтона В.М.Флоринский кладет в основу своей гигиены бракосочетания «прививку» населению здорового выработанного вкуса.

Как официально оформленное научное направление евгеника возникла в СССР в 1920 г., когда состоялось учредительное собрание русского евгенического общества. Среди его пред­ставителей были такие видные отечественные биологи, как Н.К.Кольцов, Т.И.Юдин, В.В.Бунак, Н.В.Богоявленский, А.С.Серебровский, Ю.А.Филипченко и многие другие. Осо­бенностью отечественной евгеники было то, что евгениче­ские концепции советских исследователей, во-первых, прак­тически никогда не ставили в виде окончательной цели про­ведение в жизнь тех или иных принудительных евгенических мероприятий, что было свойственно евгенике США, ряда за­падных стран и что приобрело столь уродливые, человеконе­навистнические формы в Германии. Во-вторых, никогда в евгенике в СССР не поддерживались идеи негативной евге­ники, т.е. улучшения породы человека через законодательно закрепленное выбраковывание нежелательных с точки зре­ния евгеники элементов. Третьей особенностью было то, что одновременно с обсуждением евгенических идей Н.К.Коль­цов, А.С.Серебровский, В.В.Бунак и др. создают практиче­ские начала медицинской генетики. В Институте экспери­ментальной биологии, которым руководил Н.К.Кольцов, раз­вернулись обширные исследования по изучению генетики от­дельных кровяных показателей человека, в частности изосе- рологических, уровня каталазы и др., проводились также ши­рокие исследования по генетике групповой агглютинации. Особенно надо отметить исследования по определению час­тоты групп крови у больных туберкулезом и раком. Сравне­ние этой частоты с частотой случайной выборки позволило обнаружить ассоциации'определенных групп крови с изучен­ными заболеваниями. Таким образом, это были первые рабо­ты по исследованию ассоциации генетических маркеров с распространенными заболеваниями, которые в дальнейшем получили широкое распространение во всем мире. В.В.Бунак обосновывает необходимость широких популяционно-гене­тических исследований для анализа популяционной структу­ры, ее связи с патологией, изучения генетики отдельных мор­фологических признаков. Вместо использования неопреде­ленных статистик Гальтона все более широкое распростране­ние начинают получать метойы сегрегационного анализа, по­зволяющие доказать значение менделевского наследования в сегрегации различных признаков у человека. В 1924 г. Т.И.Юдин, основоположник применения генетики в психи­атрии, обосновывает наблюдения над близнецами для изуче­ния влияния наследственных факторов, а Н.К.Кольцов в 1929 г. выдвигает широкие предложения по изучению расо­вой патологии, рассматривая такую работу как чрезвычайно важную для исследования эволюции человека. Евгеника про­существовала в СССР недолго. В 1930 г. перестает выходить «Русский евгенический журнал», а журнал «Известия Бюро по евгенике» переименовывается в «Известия Бюро по гене­тике и селекции», меняется содержание этого журнала. В нем отсутствуют статьи не только по евгенике, но и по антропо- и медицинской генетике.

Вместе с тем, как уже отмечено, в рамках евгеники в СССР оформилось и получило развитие действительно стро­го научное направление исследований роли наследственных факторов в становлении различных нормальных и патологи­ческих признаков у человека, получившее название «меди­цинская генетика». Евгенический кризис для советских ис­следователей был преодолен довольно легко.

Наиболее ярким свидетельством зрелости и самостоятель­ности советской медицинской генетики являлось создание в 1935 г. Медико-генетического института им. М.Горького, тесно связанное с деятельностью С.ГЛевита. Сотрудники института широко применяют три основных метода и не только применяют, но и активно разрабатывают, совершен­ствуют, определяют их реальные возможности и ограниче­ния. Это клинико-генеалогический (используется прежде всего в исследованиях по генетике патологии), близнецовый (ис­пользуется в исследованиях по генетике физиологических, психологических и некоторых других признаков) и цитологи­ческий (используется в исследованиях хромосом человека в норме и при патологии) методы.

Особенностью деятельности Медико-генетического ин­ститута, сразу выдвинувшей его на самые передовые рубежи в мировой науке, было объединение в этом учреждении разра­ботки конкретных вопросов медицинской генетики вра- чей-клиницистов и генетиков-теоретиков. Широкое распро­странение в Медико-генетическом институте получили ис­следования роли наследственных факторов в развитии раз­личной патологии. Примечательно, что в отличие от близне­цовых исследований, в обработке результатов которых при­меняли аппарат генетико-статистического анализа, изучение роли наследственных факторов в формировании разнообраз­ной хронической патологии базировалось на концепциях менделевской генетики. Среди заболеваний, изучение кото­рых было начато в Медико-генетическом институте, заслужи­вают упоминания сахарный диабет, пароксизмальная тахи­кардия, бронхиальная астма, рак молочной железы. Следует также упомянуть пионерские цитогенетические исследования сотрудников Медико-генетического института.

Несмотря на очевидные достижения и международное при­знание Медико-генетического института, в 1937 г. он прекра­тил свою деятельность.

В начальный период истории развития советской меди­цинской генетики значительную роль сыграла научная деяте­льность Сергея Николаевича Давиденкова (1880—1961). Уже в первых работах, посвященных проблемам наследственной нервной патологии, С.Н.Давиденков проявил глубокое пони­мание основных генетических закономерностей. Неудовлет­воренность классификацией семейных нейродистрофий, ко­торая в результате исследований школы Иендрассика была упрощена чуть ли не до одной нозологической формы — «ге- редодегенерация нервной системы», заставила С.Н.Давиден­кова пересмотреть ее с позиции генетики, прежде всего диск­ретности менделевских единиц наследственности и приме­нить принципы клинико-генеалогического анализа, когда единицей наблюдения становится родословная больного.

Это привело С.Н.Давиденкова к выводу о необходимости «правильно отделять индивидуальные вариации в действии одного и того же наследственного фактора от вариации самих наследственных факторов». Таким образом, формулируется гипотеза о генетической гетерогенности наследственных болез­ней, выраженная в наиболее отчетливой форме в монографии

С.Н.Давиденкова «Наследственные болезни нервной систе­мы» (1932). С.Н.Давиденкова нужно считать основоположни­ком медико-генетического консультирования — практиче­ского использования медико-генетических знаний в медици­не. Еще в 1932 г. С.Н.Давиденков определил основные на­правления профилактики наследственных болезней: 1) борьба с возникновением новых мутаций; 2) медико-генетический совет в семьях; 3) специальная охрана наследственно пред­расположенных.

С конца 30-х годов XX в. генетические исследования, в том числе в области медицины, стали вызывать ожесточен­ную критику. Развернулась борьба с так называемым менде­лизмом — морганизмом. В 1948 г. состоялась печально зна­менитая сессия ВАСХНИЛ, а затем и сессия АМН СССР, после которых исследования в области генетики, в том числе и медицинской генетики, фактически оказались под запре­том. Они возобновились лишь в начале 60-х годов XX в., ког­да стали создаваться первые лаборатории, в которых разраба­тывалась медико-генетическая тематика. Они возглавляются известными советскими генетиками В.П.Эфроимсоном, А.А.Прокофьевой-Бельговской, Е.Е.Погосянц, М.А.Арсенье- вой. Возобновляется медико-генетическая тематика в клини­

ке нервных болезней ленинградского ГИДУВа, которой руко­водит С.Н.Давиденков. В 1969 г. по решению Правительства создается Институт медицинской генетики АМН СССР. Им руководит Н.П.Бочков. К работе в институте Н.П.Бочков привлек практически всех известных генетиков человека ста­рой «школы», одновременно пришло много молодежи, кото­рая осваивает новую для себя науку. В 70-е годы XX в. в СССР возникают первые медико-генетические консультации как учреждения практического здравоохранения, в Институте медицинской генетики разрабатываются научные основы этого абсолютно нового для практического здравоохранения вида медицинской помощи населению. За прошедшие 30 лет медицинская генетика в России прошла достаточно сложный путь становления и развития. Сложилась система подготовки кадров по медицинской генетике, медицинскую генетику стали преподавать во многих медицинских институтах, в Томске был создан еще один Институт медицинской генети­ки, во многих научно-исследовательских институтах РАМН и М3 РФ возникли подразделения, занимающиеся клиниче­ской генетикой. В настоящее время исследования в России ведутся практически по всем основным направлениям совре­менной медицинской генетики.

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА.