Часть I. Общая нозология

лючается в следующем: при использовании тон­ких методов биохимического анализа в таких случаях обнаруживается, что аллели одного гена нередко различаются, т.е. больные рецессивны­ми заболеваниями являются не гомозиготами, а гетерозиготами, «состоящими» из двух мутаций одного и того же гена (составные гетерозиготы, или компаунды).

Под плейотропностью («плейотропизм») по­нимают влияние одного гена на развитие двух и более фенотипических признаков, т.е. одна му­тация, приводящая к изменению активности фермента или структуры белка, важных для функционирования многих тканей разных орга­нов индивида, определяет множественные эффек­ты. Иллюстрацией плейотропного действия му­таций может служить мутация гена фосфофрук-токиназы (PFK). Данная мутация определяет недостаточность фермента PFK, что приводит к умеренной несфероцитарной гемолитической анемии средней тяжести, желтухе, увеличению селезенки. Эти фенотипические изменения объяс­няются сокращением времени жизни эритроци­тов. Проявление этого дефекта ограничено толь­ко эритроцитами, так как у таких больных со­храняется нормальной активность фермента PFK в лейкоцитах, тромбоцитах и скелетных мыш­цах. Другой пример - мутация в гене фибрилли-на, локализованном в 15q21.1 (синдром Марфа-на), определяет чрезвычайно яркий многосимп-томный фенотип: высокий рост, арахнодактилия, гиперподвижность суставов, подвывих хрустали­ка, аневризма аорты (рис. 19, вклейка).

Клинический полиморфизм наследственных болезней проявляется в различии у индивидов времени начала болезни, в динамике появления симптомов, в их спектре, сочетании и степени выраженности, в течении болезни и ее исходе. Клиническая картина конкретной моногенной наследственной болезни может варьировать не только у индивидов из разных семей, но и у чле­нов одной семьи, в которой разные больные име­ют идентичный по происхождению патологичес­кий ген. Генетической причиной полиморфизма может быть явление взаимодействия главного гена и генов модификаторов (эпистаз, особенно­сти инактивации и дозовая компенсация Х-хро-мосомы, цитоплазматический геном), с другой стороны - это могут быть и факторы внешней среды, в которых осуществляется развитие ин­дивида. Рис.20 иллюстрирует влияние назван-

ных двух групп факторов (генетических и внеш-несредовых) на фенотипы моногенных болезней. Так, фенилкетонурия в пространстве двух обо­значенных координат занимает срединное поло­жение, отражая заметное влияние средовых и случайных факторов, а также эффектов других генов на клинические проявления болезней. В то же время для болезни Тея - Сакса влияние этих факторов менее выражено, а в клиничес­ких проявлениях недостаточности Г6ФДГ пре­обладающим модифицирующим фактором явля­ется внешняя среда.

С.Н. Давиденков (1925) был одним из пер­вых, обративших внимание на важность явле­ния генетической гетерогенности наследствен­ных болезней: «...один и тот же фенотип может быть реализован различными генными комби­нациями». К настоящему времени доказано, что сходное или идентичное фенотипическое прояв­ление болезни часто обусловлено несколькими разными мутациями. Генетическая гетероген­ность может определяться мутациями разных генов (межлокусная гетерогенность) или множе­ственным аллелизмом отдельного конкретного гена (внутрилокусная гетерогенность). Так, меж­локусная гетерогенность известна для наслед­ственных форм эпилепсии - около 20 генов, в

Недостаточность Г6ФДГ *" Гемохроматоз

■ Острая перемежающаяся порфирия

■ а, - антитрипсин ZZ

■ Аро E-2/F-2 гиперлипопротеинемия

■ Синдром Марфана

_я Болезнь Хартнапа ■ Фенилкетонурия

■ Семейная гиперхолестеринемия ■ Серповидно-клеточная анемия

■ Муковисцидоз

о

0_

■ Хорея Гентигтона

i Дистрофия Дюшенна Болезнь Тея - Сакса

Роль других локусов генотипа G

Рис. 20. Потенциальное влияние генотипических

(G) и негенетических (Е) факторов на фенотип

некоторых моногенных болезней

(по Ч. Скрайверу и Уотерсу)