Глава 4 / роль наследственности, конституции и возраста в патологии

117

пирамидной системе мозга при гепато-лентику-лярной дегенерации (болезнь Вильсона) являет­ся первичным процессом, а гемосидероз парен­химатозных органов при первичном гемохрома-тозе или талассемии развивается вторично вслед­ствие усиленного распада эритроцитов. При ал-каптонурии отложения гомогентизиновой кис­лоты в хрящах суставных поверхностей и кла­панах сердца являются вторичным процессом, обусловленным высокой концентрацией гомоген­тизиновой кислоты в крови (она не превращает­ся в малеилацетоуксусную кислоту в результате мутационно обусловленного отсутствия оксида-зы гомогентизиновой кислоты). Это медленно ведет (примерно к 40 годам) к порокам сердца и тугоподвижности суставов.

В организме в целом взаимосвязь патогене­тических процессов проявляется сочетанно на молекулярном, клеточном и органном уровнях. Патологический процесс, индуцированный первичным эффектом мутантного аллеля, при­обретает целостность с закономерными межин­дивидуальными вариациями. Тяжесть и скорость развития болезни при прочих равных условиях (пол ребенка, одинаковый характер мутации) зависят от генотипа организма (гены-модифика­торы) и условий среды. Патогенез любой на­следственной болезни у разных индивидов, хотя и сходен по первичным механизмам и этапам, формируется строго индивидуально.

4.1.8. Этиология и патогенез хромосомных болезней

Хромосомные болезни - это большая груп­па врожденных наследственных болезней, кли­нически характеризующихся множественными врожденными пороками развития.

Благодаря интенсивному изучению хромосом человека и хромосомных болезней на протяже­нии 35-40 лет сложилось учение о хромосомной патологии, которая имеет теперь большое зна­чение в современной медицине. Данное направ­ление медицины включает в себя не только хро­мосомные болезни, но и патологию внутриутроб­ного периода (спонтанные аборты, выкидыши), а также соматическую патологию (лейкозы, лу­чевая болезнь). Число описанных типов хромо­сомных аномалий приближается к 1000, из них более 100 форм имеют клинически очерченную картину и называются синдромами.

Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации. Хотя последние в животном и растительном мире многообразны, у человека же обнаружены толь­ко три типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия, анеуплоидия. При этом из всех ва­риантов анеуплоидий встречаются только три-сомии по аутосомам, полисомии по половым хро­мосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моно-сомий встречается только моносомия -X.

Что касается хромосомных мутаций, то все их типы (делеции, дупликации, инверсии, транс­локации) обнаружены у человека. С клинико-цитогенетической точки зрения целеция в од­ной из гомологичных хромосом означает не­хватку участка или частичную моносомию по этому участку, а дупликация - избыток или частичную трисомию. Современные методы молекулярной цитогенетики позволяют выявлять мелкие делеции на уровне гена, таким образом, стирается грань между разделением генной и хромосомной патологии.

Если транслокация является реципрокной (взаимной) без потери участков вовлеченных в нее хромосом, то она называется сбаланси­рованной. Она, как и инверсия, не вызывает патологических эффектов у носителя. Однако в результате сложных механизмов кроссинговера и редукции числа хромосом при образовании га­мет у носителей сбалансированных транслока­ций и инверсий могут образовываться несбалан­сированные гаметы, т.е. гаметы с частичной дисомией, либо с частичной нуллисомией, либо с той и другой аномалиями из разных участков (в норме каждая гамета моносомна).

Транслокация между двумя акроцентричес-кими хромосомами с потерей их коротких плеч приводит к образованию одной метацентрической хромосомы вместо двух акроцентрических. Та­кие транслокации называются робертсоновски-ми. Формально носители их имеют моносомию по коротким плечам двух акроцентрических хро­мосом. Однако они являются здоровыми, пото­му что потеря коротких плеч двух акроцентри­ческих хромосом компенсируется работой таких же генов в остальных 8 акроцентрических хромо­сомах. Клиническая картина простых и транс­локационных форм трисомий по акроцентричес-ким хромосомам одинакова.

В случае концевых делеции в обоих плечах

118