Глава 4 / роль наследственности, конституции и возраста в патологии

105

генные мутации. Заболевания, связанные с ге­номными (изменение числа хромосом) и хромо­сомными (изменения структуры хромосом) му­тациями, носят название хромосомных болезней. Как правило, при хромосомных болезнях нару­шаются сбалансированный набор генов и стро­гая детерминированность нормального развития организма, что приводит к внутриутробной ги­бели эмбрионов и плодов, к врожденным поро­кам развития и других элементов клинической картины хромосомных болезней.

Большинство форм наследственных заболева­ний обусловлено генными мутациями, т.е. мо­лекулярными изменениями на уровне ДНК (му-ковисцидоз, гемофилия, фенилкетонурия, нейрофиброматоз, миопатия Дюшенна и т.д.). Мутации транскрибируемых участков (опреде­ляющих аминокислотную последовательность синтезируемого белка) приводят к синтезу ано­мального продукта, в то время как мутации не-транскрибируемых областей могут приводить к снижению скорости синтеза белка. Феноти-пически генные мутации могут проявляться на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях.

Число генных болезней можно определить только ориентировочно (около 4,5 тыс.), потому что нет строгих критериев для нозологических форм ни с клинической, ни с генетической точ­ки зрения. Например, с клинической точки зре­ния миопатии Дюшенна - Беккера являются раз­ными формами, а с генетической точки зрения -это результат мутации в одном и том же локусе.

Генные нарушения наследуются в строгом соответствии с законами Менделя на основе прин­ципа конвариантной редупликации. Но унасле­дование патологического гена (а в случае рецес­сивных мутаций - двух аллелей) не всегда сопровождается развернутой клинической кар­тиной. Выше уже говорилось о возможном вли­янии факторов внешней среды на проявление генов. Однако и другие гены, формирующие ге­нотип особи, т.е. генетическую конституцию индивида, могут модифицировать проявление патологического гена. В таких случаях говорят о неполной пенетрантности и варьирующей экспрессивности. Поскольку генетическая сре­да для патологического гена всегда индивиду­альна, возникают широкие возможности для разного проявления этого гена у различных ин­дивидов.

Многие генные мутации обусловливают воз­никновение таких молекулярных форм белков, патологическое действие которых выявляется не в обычных условиях, а только при взаимодейст­вии со специфическими факторами внешней сре­ды. Это так называемые экогенетические вари-ции. Например, у лиц с мутациями в локусе глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (ГбФДГ) при лечении сульфаниламидными препаратами на­блюдается гемолиз эритроцитов, у лиц с аномаль­ной холинэстеразой введение дитилина приво­дит к длительной остановке дыхания.

4.1.4. Феноменология проявления генов

Знание феноменологии проявления г;енов по­зволяет сформулировать представления о спосо­бах взаимосвязи между генами и признаками, которые составляют содержание «генетической физиологии развития». Об этом впервые было заявлено в 30-е годы отечественным генетиком Н.В. Тимофеевым-Ресовским, который к общим феноменам проявления генов относил: доминант­ность и рецессивность, гетерогенные гены (гено-копии), полифенные (плейотропные) гены и фе­номены вариабельности проявления генов (пе-нетрантность, экспрессивность, поле действия гена). Позднее, спустя сорокалетие, известный американский генетик В.А. Маккьюсик сформу­лировал так называемые «принципы клиничес­кой генетики», к которым, наряду с явлениями доминантности и рецессивности, отнес три глав­ных - плейотропизм, клинический полиморфизм, генетическую гетерогенность.

В отношении феноменов доминантности и рецессивности следует иметь в виду три основ­ных момента. Во-первых, они определяют свой­ства фенотипов, а не гена или аллеля. Во-вто­рых, представляют собой условные (эмпиричес­кие) термины, не предполагающие фундамен­тальных различий в генетических механизмах. Наконец, доминантность и рецессивность опре­деляются чувствительностью методов, использу­емых для исследования фенотипа, а по мере при­ближения к первичному эффекту гена вообще теряют свою значимость. Примером последнего могут служить генетические компаунды, извес­тные для некоторых наследственных болезней (гемоглобинемии, муковисцидоз, мукополисаха-ридоз Гурлера - Шейе). Суть этого явления зак-

106