Часть I. Общая нозология

по аутосомам (50%). Трисомии по некоторым аутосомам (1,5,6,11,19) встречаются крайне ред­ко даже у элиминированных эмбрионов и пло­дов, что свидетельствует о высокой морфогене-тической значимости генов, локализованных в этих аутосомах. Такие аномалии прерывают раз­витие в доимплантационном периоде или нару­шают гаметогенез.

Это правило (высокая морфогенетическая зна­чимость аутосом) еще более отчетливо выраже­но при полных аутосомных моносомиях. Они редко обнаруживаются даже в материале ран­них спонтанных абортов из-за жестко-летально­го эффекта такого дисбаланса.

Среди перинатально погибших плодов часто­та хромосомных аномалий составляет 6%. В этих случаях летальные эффекты сочетаются с врож-ценными пороками развития, а точнее - реали­зуются через них. Практически все хромосом­ные аномалии (кроме сбалансированных) ведут к врожденным порокам развития. Более тяже­лые их формы (а это зависит от типа хромосом­ной аномалии) вызывают более раннее прерыва­ние беременности.

Роль хромосомных и геномных мутаций не ограничивается только влиянием их на разви­тие патологических процессов в ранних перио­дах онтогенеза (незачатие, спонтанный аборт, мертворождение, хромосомная болезнь). Их эф­фекты проявляются в течение всей жизни.

Хромосомные аномалии, возникающие в со­матических клетках в постнатальном периоде, могут вызывать различные последствия: остать­ся нейтральными для клетки, вызвать ее гибель, активировать деление клетки, изменить функ­цию. Хромосомные аномалии постоянно возни­кают в соматических клетках с невысокой час­тотой (около 2%). В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, если они проявляют себя чужеродно. Однако в некоторых случаях (активация онкогенов при транс­локациях, делециях) хромосомные аномалии являются причиной злокачественного роста. Например, транслокация между хромосомами 9 и 22 вызывает хронический миелолейкоз. Облу­чение и химические мутагены индуцируют хро­мосомные аберрации. Такие клетки гибнут, что способствует, наряду с другими факторами, раз­витию лучевой болезни, аплазии костного моз­га. Имеются экспериментальные доказательства накопления клеток с хромосомными аберрация­ми в процессе старения.

Патогенез хромосомных болезней, несмот­ря на хорошую изученность клиники и цитоге-нетики, даже в общих чертах остается откры­тым. Не разработана общая схема развития слож­ных патологических процессов, обусловленных хромосомными аномалиями и приводящих к сложнейшим фенотипам хромосомных болезней. Ключевое звено в развитии хромосомной болез­ни ни при одной форме не выявлено. Некоторые авторы предполагают, что им может являться «несбалансированность генотипа», или «наруше­ние общего генного баланса». Однако такое оп­ределение ничего конструктивного не дает. Не­сбалансированность генотипа - это условие, а не звено патогенеза. Она должна реализовываться через какие-то специфические биохимические или клеточные механизмы в фенотип болезни.

Систематизация данных о механизмах нару­шения при хромосомных болезнях показывает, что при любых трисомиях и частичных моносо­миях можно выделить три типа генетических эффектов: специфические, полуспецифические и неспецифические.

Специфические эффекты, должны быть свя­заны с изменением числа структурных генов, кодирующих синтез белка (при трисомии число их увеличивается, при моносомии - уменьшает­ся). Многочисленные попытки найти специфи­ческие биохимические эффекты подтвердили это положение лишь для немногих генов или про­дуктов. При трисомии 21 обнаружено 50%-ное повышение активности фермента супероксиддис-мутазы (ген локализован в хромосоме 21). По­добный «эффект дозы гена» обнаружен для не­скольких десятков генов при трисомиях по раз­ным хромосомам. Однако биохимическое изуче­ние фенотипа хромосомных болезней пока не привело к пониманию путей патогенеза, возника­ющих вследствие хромосомных аномалий врож­денных нарушений морфогенеза в широком смысле слова. Обнаруженные биохимические отклонения пока трудно увязать с фенотипичес-кими характеристиками болезней на органном и системном уровнях. Однако изменение числа аллелей гена не всегда вызывает пропорциональ­ное изменение продукции соответствующего бел­ка. При хромосомной болезни существенно ме­няется активность других ферментов или коли­чество белков, гены которых локализованы не на вовлеченной в дисбаланс хромосоме. Ни в одном случае не обнаружено белка-маркера при хромосомных болезнях.