- •Оглавление
- •Обращение к читателям
- •Авторский коллектив
- •Издательская группа
- •Как пользоваться руководством
- •Список сокращений
- •Список условных обозначений
- •Глава 1. Антацидные средства
- •Глава 2. Средства с гастропротективным эффектом
- •Обволакивающие и вяжущие средства
- •Простагландины
- •Глава 4. Ингибиторы протонной помпы
- •Глава 5. Средства, повышающие тонус и стимулирующие моторику желудочно(кишечного тракта
- •Средства, стимулирующие перистальтику кишечника (агонисты ацетилхолина)
- •Средства, регулирующие моторику ЖКТ (антагонисты дофаминовых рецепторов)
- •Глава 6. Препараты пищеварительных ферментов
- •Ферменты желудка
- •Ферменты поджелудочной железы
- •Препараты, содержащие пищеварительные ферменты растительного или грибкового происхождения
- •Глава 7. Желчегонные средства
- •Лекарственные средства, стимулирующие секрецию желчных кислот (холеретики)
- •ЛС, содержащие желчные кислоты и желчь
- •ЛС химического синтеза
- •Фитопрепараты
- •Лекарственные средства, вызывающие повышение тонуса желчного пузыря и снижение тонуса желчных путей (холекинетики)
- •Магния сульфат
- •Лекарственные средства смешанного действия
- •Глава 8. Холелитолитические средства
- •Глава 9. Гепатопротекторы
- •“Эссенциальные” фосфолипиды
- •Аминокислоты и их производные
- •Адеметионин
- •Лактулоза
- •Орнитин+аспартат
- •Глава 11. Средства для лечения и профилактики вирусных инфекций
- •Аналоги нуклеотидов
- •Рибавирин
- •Ламивудин
- •Производные амантана
- •Вакцины для профилактики вирусных гепатитов
- •Вакцины для профилактики вирусного гепатита В
- •Глава 13. Противодиарейные средства
- •ЛС, угнетающие перистальтику кишечника (стимулирующие опиоидные рецепторы кишечника)
- •Обволакивающие ЛС
- •Адсорбенты и анионообменные смолы
- •Глава 14. Слабительные средства
- •Глава 15. Средства, уменьшающие метеоризм
- •Диметикон и симетикон
- •Глава 16. Пробиотики
- •Глава 17. Нутрицевтики
- •Глутамин
- •Аргинин
- •Аминокислоты с разветвленной цепью
- •Среднецепочечные жирные кислоты
- •Глава 18. Средства для лечения геморроя
- •Глава 19. Антибактериальные средства
- •Глава 20. Средства, нормализующие свертываемость крови
- •Активаторы образования тромбопластина
- •Препараты витамина К
- •Глава 21. Средства, снижающие чревный кровоток
- •Глава 22. Средства для лечения абдоминальной боли
- •Наркотические анальгетики (опиоиды)
- •Местные анестетики
- •Глава 23. Спазмолитики
- •Миотропные спазмолитики
- •Блокаторы натриевых каналов
- •Блокаторы кальциевых каналов
- •Донаторы оксида азота (нитраты)
- •Ингибиторы фосфодиэстеразы
- •Инфликсимаб
- •Глава 25. Глюкокортикоиды
- •Глава 26. Цитостатики
- •Глава 27. Диуретики
- •Глава 28. Основные клинические симптомы и синдромы при заболеваниях органов пищеварения
- •Абдоминальная боль
- •Колики
- •Непроходимость кишечника
- •Диспепсия
- •Дисфагия
- •Гематомегалия и спленомегалия
- •Основные лабораторные синдромы при заболеваниях печени
- •Желтуха
- •Холестаз
- •Цитолитический синдром
- •Иммуновоспалительный синдром
- •Печеночная недостаточность
- •Лихорадка
- •Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы
- •Мальабсорбция
- •Потеря массы тела
- •Зуд заднего прохода (анальный зуд)
- •Глава 29. Заболевания пищевода
- •Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
- •Инфекционные и лекарственные эзофагиты
- •Ахалазия кардии
- •Эзофагоспазм
- •Пищевод Баррета
- •Рак пищевода
- •Глава 30. Заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки
- •Хронический гастрит
- •Хронический гастрит, вызванный инфекцией H. pylori
- •Аутоимунный хронический гастрит
- •Функциональная диспепсия
- •Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
- •Синдром Золлингера—Эллисона
- •Предраковые заболевания желудка
- •Рак желудка
- •Глава 31. Заболевания поджелудочной железы и желчного пузыря
- •Острый панкреатит
- •Хронический панкреатит
- •Муковисцидоз
- •Желчнокаменная болезнь
- •Холангит
- •Дисфункция сфинктера Одди
- •Рак поджелудочной железы
- •Глава 32. Заболевания печени
- •Острые вирусные гепатиты
- •Острый вирусный гепатит А
- •Острый вирусный гепатит В
- •Острый вирусный гепатит С
- •Острый вирусный гепатит B+D
- •Хронические вирусные гепатиты
- •Хронический гепатит В
- •Хронический гепатит С
- •Хронический гепатит D
- •Алкогольная болезнь печени
- •Стеатоз печени
- •Алкогольный гепатит
- •Алкогольный цирроз печени
- •Неалкогольный стеатогепатит
- •Лекарственные поражения печени
- •Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса
- •Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса
- •Стеатогепатит
- •Фиброз
- •Поражение сосудов
- •Острый гепатит
- •Хронический гепатит
- •Опухоли печени
- •Аутоиммунный гепатит
- •Первичный билиарный цирроз
- •Гемохроматоз
- •Болезнь Вильсона
- •Опухоли печени, предраковые заболевания и состояния
- •Гепатоцеллюлярная карцинома
- •Глава 33. Заболевания тонкой кишки
- •Мальабсорбция лактозы
- •Мальабсорбция сахарозы,изомальтозы
- •Целиакия (глютеновая энтеропатия)
- •Болезнь Уиппла
- •Кишечная лимфангиэктазия
- •Синдром короткой кишки
- •Синдром избыточного роста бактерий в тонкой кишке
- •Паразитарные инфекции, вызывающие нарушение всасывания в тонкой кишке
- •Аскаридоз
- •Лямблиоз
- •Доброкачественные опухоли тонкой кишки
- •Злокачественные опухоли тонкой кишки
- •Карциноид
- •Метастатическое поражение тонкой кишки
- •Глава 34. Хронические воспалительные заболевания кишечника
- •Болезнь Крона
- •Неспецифический язвенный колит
- •Глава 35. Синдром раздраженного кишечника
- •Глава 36. Заболевания толстой кишки
- •Дивертикулярная болезнь толстой кишки
- •Псевдомембранозный колит
- •Ишемический колит
- •Лимфацитарный и коллагеновый колит
- •Полипы толстой кишки
- •Особые формы полипов толстой кишки
- •Рак толстой кишки
- •Глава 37. Заболевания прямой кишки и заднепроходного канала
- •Геморрой
- •Трещины заднего прохода
- •Проктит
- •Одиночная язва прямой кишки
- •Глава 38. Диарея и запор
- •Неинфекционная диарея
- •Инфекционная диарея
- •Запор
- •Глава 39. Желудочно кишечные кровотечения
- •Кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода
- •Глава 40. Ведение отдельных групп пациентов с заболеваниями органов пищеварения
- •Ведение пациентов пожилого возраста с заболеваниями органов пищеварения
- •Недостаточность питания
- •Нервная анорексия
- •Нервная булимия
- •Ожирение
- •Парентеральное питание
- •Энтеральное питание
- •Диетотерапия
- •Диеты с измененной консистенцией продуктов
- •Диеты с повышенным содержанием питательных компонентов
- •Указатель международных и торговых наименований лекарственных средств
- •ПРИЛОЖЕНИЯ
- •Приложение 1. Применение ЛС у пациентов с заболеваниями печени
- •Приложение 2. Применение ЛС у пациентов с почечной недостаточностью
- •Приложение 3. Применение ЛС при беременности
- •Приложение 4. Применение ЛС при грудном вскармливании
- •Приложение 5. Применение ЛС у детей
- •Приложение 6. Взаимодействие ЛС и пищи
- •Приложение 7. Лабораторные показатели крови
- •Приложение 8. Суточная потребность организма в витаминах и микроэлементах
- •Указатель заболеваний, симптомов и синдромов
- •Указатель алгоритмов диагностики и ведения пациентов
- •Указатель таблиц
- •Указатель рисунков
- •Указатель реферативных обзоров
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Аналоги нуклеотидов
Рибавирин
Механизм действия
В клетках превращается в моно и три фосфаты. Рибамидил 5’ монофосфат
конкурентно ингибирует дегидрогеназу инозинмонофосфата и подавляет син тез вирусных ДНК и РНК. Монотерапия рибавирином не приводит к стойкой эли минации HCV РНК.
Фармакокинетика
При приеме внутрь быстро и почти полно стью всасывается. Биодоступность состав ляет 45—65%. Не связывается с белками крови. Метаболизируется путем фосфори лирования с образованием активных про изводных. Инактивация осуществляется дерибозилированием с последующим гид ролизом. Выводится с мочой в форме мета болитов и в неизмененном виде.
Место в терапии вирусных гепатитов
Хронический гепатит С (только в ком бинации с α интерфероном: монотера пия рибавирином, как правило, неэф фективна).
Комбинированная терапия α интерфе роном и рибавирином характеризуется существенно более высокой эффективно стью по сравнению с монотерапией α ин терфероном и ведет к стойкому исчезно вению сывороточной HCV РНК у 40— 49% больных. При инфицировании гено типом 1b частота элиминации вируса со ставляет 29—34%. При оценке эффек тивности терапии большое значение при
дается соблюдению пациентом предписа ний врача на протяжении всего курса ле чения. Так, по данным одного исследова ния, у больных, получивших ≥ 80% α ин терферона и ≥ 80% доз рибавирина в те чение ≥80% из 48 недель лечения, стойкое исчезновение вирусной РНК наблюда лось у 42% больных с генотипом HCV 1b и
у91% с генотипом HCV 2/3.
Еще большей эффективности противо
вирусного лечения можно достигнуть путем комбинации пег интерферонов α2а и α2b и рибавирина. Общая частота элиминациии HCV РНК составляет 61— 72%, у больных с генотипом 1b — 48— 63%, с генотипом 2/3 — 88—94%. Как и случае с обычным α интерфероном, наи более высока вероятность успеха у боль ных, четко соблюдающих предписанные режим терапии и дозировку ЛС.
Противопоказания и предостережения
Противопоказаниями служат гипер чувствительность, тяжелые заболева ния сердечно сосудистой системы, ге моглобинопатия (талассемия, серпо видно клеточная анемия и др.), тяже лые заболевания почек, аутоиммунный гепатит и другие аутоиммунные забо левания, болезни щитовидной железы, депрессия, суицидальные попытки в анамнезе, беременность, лактация (не обходимо прекратить грудное вскарм ливание).
Пациентки детородного возраста во время лечения и минимум 6 месяцев по сле него должны использовать эффек тивные методы контрацепции. У пожи лых больных необходима предваритель ная оценка функции почек. Рибавирин
100
Глава 11. Средства для лечения и профилактики вирусных инфекций
должен применяться с осторожностью при заболеваниях сердечно сосудистой системы, тяжелой патологии легких, са харном диабете со склонностью к кетоа цидозу, тромбофлебите, угнетении кост номозгового кроветворения. Лаборатор ные исследования, включающие клини ческий анализ крови, определение элек тролитов и креатинина сыворотки, функциональные пробы печени, обяза тельны перед началом лечения, затем на 2 й и на 4 й недели, а после — по мере необходимости. Лицам, испытывающим усталость, сонливость или дезориента цию во время терапии, следует отказать ся от вождения автомобиля или управле ния механизмами.
Взаимодействие
ЛС, содержащие магний и алюминий или симетикон, снижают биодоступ ность. При ВИЧ инфекции сочетание с зидовудином или ставудином может привести к повышению содержания ВИЧ в крови.
Побочные эффекты
Относительно часто (~у 20%) наблюда ются: гипотензия, нарушение функции щитовидной железы (преимущественно уменьшение содержания тиреотропно го гормона), гемолиз (с развитием ане мии или без нее), лейкопения, грануло цитопения, тромбоцитопения, аллерги ческие реакции (крапивница, ангионев ротический отек, бронхоспазм, анафи лаксия).
Слабо или умеренно выраженная гемо литическая анемия может быть показа нием для временного снижения дозы ри бавирина, однако не предусматривает его отмену.
Ламивудин
Механизм действия
Ламивудин — синтетический аналог ле вовращающего изомера 2’3’ дидеокси 3’ тиацитидина, обладающий способнос тью подавлять синтез ДНК HBV. Дейст вие препарата заключается во внедрении молекулы ламивудина монофосфата
врастущую цепь ДНК HBV, что приводит к прекращению ее синтеза. В связи с тем, что все естественные нуклеозиды пред ставлены правовращающими изомерами, левовращающая структура препятствует распознаванию ламивудина протеинами, взаимодействующими с нуклеозидами
впроцессе построения ДНК и обладаю щими высокой избирательностью в отно шении право или левовращающих изо меров. Кроме того, такая пространствен ная структура позволяет избежать взаи модействия ламивудина с белками и нук леиновыми кислотами человека, что огра ничивает возможность побочных токси ческих эффектов. Подавление синтеза вирусной ДНК, с одной стороны, сопро вождается уменьшением высвобождения вирионов из клеточного ядра, с другой — способствует уменьшению ядерного пула вирусной ДНК. Подавляя синтез ДНК ви руса, ламивудин не обладает прямым воздействием на продукцию вирусных белков. Снижение титра антигенов HBV
всыворотке, вероятно, происходит вто рично. Этим можно объяснить быстрое наступление клиренса HBV ДНК и отсро ченное снижение титров HВsAg и HВeAg.
Наиболее часто встречающаяся мута ция представлена заменой метионина на валин или изолейцин (M V/I) в высоко консервативном YMDD локусе С домена Р области генома. Локус YMDD — это ка талитический сайт ДНК полимеразы. Унекоторых пациентов наряду с замеще нием метионина валином выявляется до
101
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ
полнительная мутация в домене В, приво дящая к замене лейцина на метионин (L M). Исследования in vitro продемонстриро вали способность этих мутантов к реплика ции и существенно более низкую чувстви тельность к ингибирующему действию ла мивудина (в 100 — 10 000 ниже таковой для “дикого” вируса). Аналогичные мутации с замещением метионина в YMDD локусе ВИЧ описаны у больных с ламивудин ре зистентной ВИЧ инфекцией.
Клиническое значение YMDD мута ций достаточно велико. По данным раз ных авторов, через 1 год терапии лами вудином YMDD мутанты выявляются у 14—32% больных хронической HBV ин фекцией; это количество может дости гать 42% и 52% через 2 и 3 года лечения соответственно. Во всех исследованиях отмечена прямая корреляция частоты селекции YMDD мутантов с исходной сывороточной концентрацией HBV ДНК, индексом гистологической активности воспаления печени, активностью АЛТ и индексом массы тела. Как уже указыва лось, клинически селекцию YMDD му тантов можно заподозрить по появле нию HBV ДНК в сыворотке после ее пер вичного исчезновения на фоне продол жающейся терапии.
Наряду со сниженной чувствительнос тью к ламивудину YMDD мутанты обла дают меньшей репликативной активнос тью, поэтому после прекращения терапии “дикий” вирус постепенно вытесняет му тантный. Более того, хотя биохимический, вирусологический и гистологический от вет на ламивудин при накоплении мутан тов ухудшается, вирус все таки сохраня ет достаточную чувствительность к этому ЛС. Продолжение терапии может вести к снижению уровня АЛТ, концентрации вирусной ДНК и улучшению гистологиче ской картины печени, в том числе умень шению фиброза. Селекция YMDD мутан тов не предотвращает сероконверсию по
HВeAg, хотя и снижает ее частоту: 22% по сравнению с 50% при “диком” вирусе. В данном случае под “диким” вирусом под разумевается HBV c отсутствием мута ции Р, а не precore области генома. Что ка сается precore мутантов, то имеются дан ные, что они сохраняют чувствительность к ламивудину, несмотря на селекцию YMDD мутаций на фоне терапии.
Фармакокинетика
После приема внутрь быстро и почти пол ностью всасывается (биодоступность 86%). Абсорбцию замедляет присутствие пищи в желудке: в 3—3,5 раза удлиняет ся время достижения Сmax и на 40% сни жается ее значение. Связывание с белка ми плазмы составляет 36%; на поверхнос ти эритроцитов адсорбируется до 57% до зы. Подвергается незначительной (~5%) биотрансформации в печени с образова нием неактивного метаболита — транс сульфоксида. Экскретируется почками в основном в неизмененном виде; частично выделяется с грудным молоком. Т1/2 — 3—5 ч. Некоторые параметры фармако кинетики представлены в таблице 11.3.
Таблица 11.3 Параметры фармакокинетики ламивудина
Биодоступность |
86% |
Т1/2 |
3—5 ч |
Экскреция с желчью |
5% |
Экскреция с мочой |
95% |
|
|
Место в терапии вирусных гепатитов
Показаниями служит хроническая HBV инфекция, в том числе на стадии декомпенсированного цирроза. Имеются данные о более высокой эффективности ламивудина по сравнению с α интерфе
102