Классификация опухолей у детей

При классификации опухолей у детей не всегда можно применить принятый для опухолей взрослых гистогенетический принцип, так как дизонтогенетические опухоли могут состоять из элементов разных зародышевых листков.

В зависимости от происхождения выделяют следующие типы опухолей у детей:

 дизонтогенетические;

 опухоли из камбиальных эмбриональных тканей;

 опухоли, возникающие по типу опухолей взрослых.

От опухолей следует отличать опухолеподобные состояния.

● Гетеротопия (хористома) — микроскопически нормальные клетки или ткани, расположенные в другом органе или в зоне того же органа, где их быть не должно. Например, в стенке толстой кишки или желудка обнаруживают очажки ткани поджелудочной железы, в лёгких, почках, яичниках — клетки надпочечников и др. Гетеротопии, как правило, не имеют клинического значения и могут быть ошибочно приняты за новообразования.

● Гамартома — опухолевидное локальное разрастание тканей, характерных для данного органа. Гамартомы — пограничные образования между пороками развития и опухолями, граница между ними нечёткая. Так, одни исследователи считают гемангиомы, лимфангиомы, рабдомиомы сердца, аденомы печени гамартомами, другие — истинными опухолями.

ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ

Содержание раздела «Доброкачественные опухоли» смотрите в книге.

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ

Наиболее часто злокачественные опухоли у детей развиваются в кроветворной системе, нервной ткани, мягких тканях, костях, почках. Распределение опухолей по органам резко отличается от взрослых, у них наиболее частая локализация опухолей — кожа, лёгкие, молочные железы, предстательная железа, толстая кишка. Частота встречаемости различных злокачественных опухолей сильно зависит от возраста ребёнка. Злокачественные опухоли у детей чаще всего дизонтогенетические. Микроскопически они, в основном, имеют признаки, специфические для органа, где развилась опухоль. Такие опухоли часто обозначают словом бластома: нефробластома, нейробластома, ретинобластома (табл. 24-4).

Таблица 24-4. Злокачественные опухоли детского возраста

Опухоли	Частота (% от всех опухолей детей)
Лейкозы	30
Лимфомы, в том числе, лимфогранулематоз	14
Нейробластома	6,8
Рабдомиосаркома	6,5
Опухоль Вильмса	5,2
Медуллобластома	5
Ретинобластома	2,7
Гепатобластома	0,9

Нейробластома

Нейробластома — наиболее частая солидная детская опухоль, развивающаяся за пределами ЦНС. Частота нейробластомы составляет 6–8 случаев на миллион детей. Среди всех новообразований у детей она составляет 14%. В 85–90% нейробластомы обнаруживают у детей моложе 5 лет. У девочек нейробластома бывает несколько реже и имеет лучший прогноз, чем у мальчиков.

Существует наследственная предрасположенность к развитию нейробластомы. Частота опухоли повышена у близнецов и сибсов, при синдроме Видеманна–Бекуита, нейрофиброматозе.

У маленьких детей опухоль, как правило, обнаруживают случайно при пальпации живота или рентгенологическом обследовании по поводу других заболеваний. У старших детей опухоль в большинстве случаев, к сожалению, диагностируют лишь при проявлении отдалённых метастазов. Диагностика нейробластомы основана на клинических и морфологических данных. Результаты биохимических и цитогенетических исследований помогают в диагностике, но недостаточно специфичны. В крови пациентов увеличена концентрация катехоламинов, в 90% повышено их выделение с мочой. В клинической практике используют определение суточной экскреции ванилилминдальной и гомованилиновой кислот.

Нейробластома развивается из клеток неврального гребешка. Наиболее частая (до 40%) локализация — мозговое вещество надпочечников и параспинальные ганглии, реже — область таза, шеи, груди. У взрослых нейробластомы изредка находят в области головы, шеи, ног.

Морфология. Макроскопически нейробластома имеет вид узла, его размеры могут значительно варьировать. Часть нейробластом чётко отграничена от окружающих тканей и может иметь тонкую капсулу, другие обладают выраженным инфильтрирующим ростом и быстро прорастают окружающие ткани (почки, почечную и нижнюю полую вены, аорту). На разрезе опухоль представлена мягкими серыми тканями, напоминающими вещество мозга. В крупных опухолях нередки очаги некроза, кровоизлияния, петрификаты. Гистологическая картина нейробластомы зависит от степени дифференцировки опухоли. В большинстве случаев опухоль состоит из мелких лимфоцитоподобных клеток с тёмными ядрами и скудной цитоплазмой, расположенных солидными пластами (рис. 24-7). Более дифференцированные опухолевые клетки имеют эозинофильные нейрофибриллярные отростки и расположены в фибриллярной строме. Иногда в опухолях наблюдают формирование псевдорозеток в виде венчика клеток, окружающих эозинофильные скопления нейрофибрилл. При электронной микроскопии в опухолевых клетках видны нейросекреторные гранулы и нервные отростки с микротрубочками. Дальнейшая дифференцировка приводит к образованию клеток типа ганглиозных — крупных клеток с широким ободком эозинофильной цитоплазмы, большим пузырьковидным ядром с хорошо выраженными ядрышками, в ткани опухоли увеличено количество фибриллярной стромы. Опухоль с законченной дифференцировкой представлена зрелыми ганглиозными клетками, окружёнными пучками соединительной ткани, нервных волокон, шванновскими клетками. Такие опухоли называют ганглионейромами. Опухоль может иметь участки с разной дифференцировкой, поэтому диагноз ганглионейромы устанавливают лишь при анализе множества срезов из разных участков опухоли. Ряд нейробластом подвергается дифференцировке и дозревает до ганглионейром или спонтанно регрессирует. Регрессия чаще происходит при маленьких размерах опухоли. Метастазы наблюдают в 50% случаев нейробластом у детей до 1 года и в 70% случаев в более старшем возрасте. Наиболее характерны метастазы в лимфатические узлы, костный мозг, кости, печень, подкожную клетчатку.

Рис. 24-7. Нейробластома. Опухоль состоит из мелких лимфоцитоподобных клеток с тёмными ядрами и скудной цитоплазмой. Клетки расположены солидными пластами. Окраска гематоксилином и эозином (x350).

Прогноз при нейробластоме зависит от множества факторов. Существуют маркёры, помогающие определить прогноз опухоли.

● Возраст и стадия заболевания. Наилучший прогноз имеют дети до 1 года независимо от стадии заболевания. Их выживаемость составляет 85–90%, а у детей с нейробластомой I–II стадии достигает 98%. У детей старше 1 года прогноз значительно хуже. При III–IV стадиях заболевания выживаемость не превышает 10%.

● Делеция короткого плеча хромосомы 1 дистальнее p32, приводящая к потере супрессорного гена нейробластомы. Это наиболее типичная цитогенетическая аномалия при нейробластоме, однако, она возможна и при других злокачественных опухолях. Описаны случаи потери гетерозиготности длинного плеча хромосом 13 и 14, значение такой генетической гетерогенности неясно.

● Амплификация онкогенов N-myc и N-ras свидетельствует о неблагоприятном прогнозе. Множественные копии N-myc (до 300) обнаруживают при диссеминации опухоли. Для опухолей с доброкачественным течением амплификация N-myc нехарактерна. Однако иногда при единственной копии наблюдают быстрое прогрессирующее течение. Таким образом, важно не простое увеличение количества копий, а уровень экспрессии гена.

● Плоидность опухолевых клеток. Известно сочетание гипердиплоидии с плохим прогнозом, анеуплоидии — с благоприятным.

● Высокий уровень экспресии гена Trk увеличивает выживаемость больных. Дифференцировка нейробластов в более зрелые ганглиозные клетки частично происходит за счёт действия фактора роста нервов, его рецептор кодирован протоонкогеном Trk.

● Повышение активности нейронспецифической энолазы, лактатдегидрогеназы сыворотки крови, а также уровень ферритина указывают на неблагоприятный прогноз нейробластомы.

Ретинобластома

Ретинобластому диагностируют у одного из 20 тыс. новорождённых, она составляет 2,5–4,5% всех злокачественных опухолей у детей. Может быть одно- и двусторонней, одно- и многоочаговой, часто бывает врождённой. Возможна спонтанная регрессия ретинобластома, как и других опухолей у детей.

Описаны семейные и спорадические случаи ретинобластомы. Ненаследственные случаи ретинобластомы всегда односторонние и одноочаговые. Семейные (наследственные) случаи составляют около 50%, опухоль при этом обычно двусторонняя, часто многоочаговая. Больные с генетическими формами ретинобластомы имеют предрасположенность к развитию и других видов злокачественных новообразований. Ретинобластомы чаще возникают в возрасте до 4 лет.

Развитие ретинобластомы связано с мутацией гена Rb, расположенного в хромосоме 13q14. Этот ген кодирует ядерный белок, блокирующий выход клетки из G₁-фазы клеточного цикла и участвующий в дифференцировке клеток. В генетически детерминированных случаях дети рождаются с одним нормальным и одним дефектным геном Rb (унаследован от одного из родителей или результат новой мутации в зародышевых клетках). Мутация второго гена — соматическая, она происходит в сетчатке. При ненаследственных (спорадических) случаях обе мутации соматические. Таким образом, в клетке сетчатки, дающей начало ненаследственной ретинобластоме, должны возникнуть две соматические мутации. Поскольку уровень соматических мутаций низок, пациенты со спорадическими случаями имеют лишь единичный очаг опухоли.

У пациентов с семейной ретинобластомой повышен риск развития остеосарком и других опухолей мягких тканей. Инактивация гена Rb обнаружена также в мелкоклеточном раке лёгкого, раке мочевого пузыря, молочной и предстательной желёз.

Клинические проявления ретинобластомы разнообразны. Первые признаки ретинобластомы: беловатое свечение зрачка, расширение зрачка и ослабление его реакции на свет, косоглазие. У больных снижена острота зрения. При прорастании сосудистой оболочки возникают боль в глазу, отёк роговицы. Нередко развитие воспалительных процессов (иридоциклит, увеит). Вследствие отёка орбитальной клетчатки развивается экзофтальм. При распространении ретинобластомы в полость черепа присоединяются мозговые симптомы.

Ретинобластома развивается из клеток нейроэпителиального происхождения. Опухоль расположена в задней камере глаза как одиночное или множественное сосочковое образование розовато-белого цвета, с очагами некроза и петрификатами. Гистологически опухоль представлена мелкими округлыми клетками с гиперхромными ядрами и скудной цитоплазмой, иногда образующими лентовидные структуры. Более дифференцированные формы опухоли содержат кубические или невысокие призматические клетки, формирующие истинные розетки Флекснера–Винтерштейнера (рис. 24-8). Такие клетки содержат образования, напоминающие фоторецепторы. Вначале опухоль расположена в пределах сетчатки, по мере роста она разрушает стекловидную пластинку, распространяясь на сосудистую оболочку и стекловидное тело, может заполнить всю полость глазного яблока, разрушить костные стенки глазницы. По ходу зрительного нерва опухоль может прорасти в полость черепа. Метастазирует ретинобластома лимфогенно и гематогенно. Наиболее частая локализация лимфогенных метастазов — околоушные, подчелюстные, шейные лимфатические узлы, гематогенных — кости черепа и трубчатые кости конечностей, печень. Возможна спонтанная регрессия опухоли с обызвествлением и выраженной воспалительной реакцией.

Рис. 24-8. Ретинобластома. Опухолевые клетки образуют истинную розетку с хорошо выраженной внутренней мембраной. Окраска гематоксилином и эозином (x400).

Прогноз. Успех лечения во многом зависит от возраста ребёнка. У детей до 1 года смертность составляет 7%, у более старших детей — около 20%. При этой опухоли, ограниченной пределами глазного яблока, шанс выздоровления наибольший по сравнению с другими злокачественными опухолями. Ранняя диагностика значительно улучшает прогноз, при этом возможны органосохраняющие операции с сохранением зрения. При распространении ретинобластомы за пределы глазного яблока прогноз значительно хуже. Больные с ретинобластомой умирают, как правило, от метастазов. Описаны случаи развития остеосаркомы глазницы после лучевой терапии ретинобластомы.

Опухоль Вильмса

Опухоль Вильмса (нефробластома). Частота нефробластомы составляет 7,8 случаев на 1 млн детей в возрасте от 1 до 14 лет. Опухоль редко бывает у детей до 6 мес и после 5 лет. Наибольшую частоту наблюдают в возрасте 2–3 года.

Опухоль Вильмса существует в виде спорадических, семейных и ассоциированных с синдромами форм. Большинство пациентов с опухолью имеют нормальный кариотип, однако в ряде случаев есть связь с делецией 11р13, где расположен ассоциированный с опухолью ген WT-1. WT-1 — ген опухолевой супрессии, его продукт — регулятор фактора транскрипции, связывающегося с ДНК. Белок WT-1 экспрессируют почки и половые железы плода. Трансгенные мыши с отсутствием обеих копий локуса WT-1 имеют агенезию почек. При опухоли Вильмса обнаружены и другие аномалии: мутация гена WT-2, расположенного в коротком плече хромосомы 11 дистальнее локуса гена WT-1, потеря гетерозиготности длинного плеча хромосомы 16. Часто сочетание опухоли Вильмса с врождёнными пороками развития.

Синдромы, ассоциированные с опухолью Вильмса.

● WAGR-синдром (Wilms’ tumour, aniridia, genital anomalies, mental retardation) включает пациентов с аниридией, аномалиями половых органов и умственной отсталостью. Риск развития опухоли Вильмса у таких больных составляет 33%. При WAGR-синдроме выявлена мутация аутосомно-доминантного гена с локализацией 11р13. Проксимальнее его, также в районе р13 расположен ген WT-1. Во многих случаях у пациентов с WAGR-синдромом есть спорадическая делеция генетического материала в области 11р13, включающая оба локуса.

● Синдром Дени–Драша — дисгенезия половых желёз (мужской псевдогермафродитизм) и нефропатия, приводящая к почечной недостаточности. У большинства пациентов развивается опухоль Вильмса. Генетическая аномалия у этих пациентов также локализована в 11р13, однако она представлена не делецией, а негативной доминантной мутацией гена WT-1, что нарушает способность ДНК к связыванию.

● Синдром Видеманна–Бекуита — увеличение размеров внутренних органов (висцеромегалия), гемигипертрофия, кисты мозгового слоя надпочечников, аномально большие клетки коры надпочечников и высокий риск развития опухоли Вильмса. У этих пациентов повреждён локус 11р15.5 (ген WT-2), расположенный дистальнее локуса гена WT-1. Функция гена WT-2 неясна. У больных со спорадическими случаями синдрома Видеманна–Бекуита выявлена потеря материнских аллелей в сочетании с отцовской дисомией в локусе 11р15.5, что указывает на роль геномного импринтинга в генезе опухоли. Кроме того, повышена частота развития гепатобластомы, рака коры надпочечников, рабдомиосарком, опухолей поджелудочной железы.

Клиническая картина нефробластомы. Как правило, опухоль Вильмса проявляется впервые как объёмное образование в брюшной полости, случайно обнаруженное родителями или педиатром. Возможны боли в животе, обычно связанные с кровоизлиянием в опухоль, в 20% случаев — кровь в моче, чаще микрогематурия. Может развиться непроходимость кишечника. У ряда больных возникают симптомы, связанные с секрецией опухолью ренина: артериальная гипертензия, жажда и полиурия. К сожалению, у большинства больных при выявлении опухоли уже обнаруживают метастазы в лёгкие. Лечение опухоли Вильмса комбинированное, хирургическое с пре- и послеоперационной химио- и лучевой терапией.

Морфология. Макроскопически нефробластома, как правило, — большой одиночный узел, чётко отграниченный от ткани почки. На разрезе опухоль мягкой консистенции, серовато-розовая, с очагами некроза, кровоизлияниями и кистами. Многоочаговое и двустороннее поражение бывает в 10% случаев.

Микроскопически опухоль Вильмса представлена производными нефрогенной ткани на разных стадиях дифференцировки. Для опухоли характерно сочетание бластемного, эпителиального и стромального компонентов.

● Бластемный компонент — округлые мелкие клетки с гиперхромными ядрами и узким ободком цитоплазмы.

● Эпителиальный компонент — трубочки различного вида, отражающие стадии дифференцировки нефрона, реже — клубочки (рис. 24-9).

Рис. 24-9. Опухоль Вильмса, эпителиальный компонент. Эпителиальные клетки образуют трубочки, напоминающие различные стадии дифференцировки нейрона. Окраска гематоксилином и эозином (x150).

● Стромальный (мезенхимальный) компонент — рыхлая незрелая соединительная ткань (рис. 24-10), в ней — участки гладких и поперечно-полосатых мышц, жировая ткань, хрящ и кости.

Рис. 24-10. Опухоль Вильмса, мезенхимный компонент. Рыхлая незрелая соединительная ткань. Окраска гематоксилином и эозином (x150).

Наличие в опухоли дифференцированных тканей не влияет на прогноз. Единственный гистологический признак, свидетельствующий о плохом прогнозе, — наличие в опухоли анаплазии. Применительно к опухоли Вильмса понятие анаплазии означает появление клеток с увеличенными гиперхромными полиморфными ядрами и патологическими митозами. Метастазирует опухоль как лимфогенно, так и гематогенно. Лимфогенные метастазы — в лимфатические узлы ворот почки и парааортальные, далее в лимфатические узлы ворот печени и мезентериальные. Гематогенные метастазы — преимущественно в лёгкие. Метастазы в кости не характерны, в отличие от других опухолей почек. В ткани метастазов, как правило, преобладают неэпителиальные компоненты опухоли.

Во многих случаях опухоли Вильмса, а также при врождённых и наследственных аномалиях в почках находят очаги примитивных, недифференцированных клеток, формирующих тубулярные метанефрогенные структуры. В отличие от опухоли Вильмса, стромальных и эпителиальных структур в них не находят, митозы очень редки. Это очаги называют нефробластоматозом. В почках, удалённых по поводу опухоли Вильмса, такие очаги обнаруживают в 20–44% случаев. Их считают предшественниками опухоли Вильмса, однако известно, что в большинстве случаев очаги персистирующей бластемы в почках не приводят к развитию опухоли.

Прогноз. У детей с односторонней опухолью, не прорастающей капсулу, частота выздоровлений превышает 90%, у пациентов с отдалёнными лимфогенными или гематогенными метастазами — около 60%. У детей с двусторонней опухолью прогноз, вопреки ожиданию, достаточно благоприятный.

Гепатобластома

Частота гепатобластомы — 1 случай на 100 тыс. детей до 15 лет. Среди опухолей детского возраста она составляет не более 5%. Мальчики заболевают в 1,5 раза чаще девочек. Более половины случаев выявления опухоли происходит в возрасте до 2 лет.

У детей с гепатобластомами описывают ряд хромосомных аномалий, менее постоянных, чем при нейробластоме [потеря гетерозиготности 11р15.5, изохромосома i(8q), трисомия 20, трисомия 2, мутация гена р53 в кодоне 249]. Описаны семейные случаи гепатобластомы. Возможно сочетание опухоли с рядом заболеваний и состояний: гемигипертрофией, семейным полипозом толстой кишки, меккелевым дивертикулом. Не обнаружено связи опухоли с приёмом матерью во время беременности гепатотоксических веществ (алкоголя, нитрозаминов, эстрогенов), а также с гепатитом, перенесённым во время беременности. В то же время, существуют указания на связь гепатобластомы с фетальным алкогольным синдромом.

Клинические проявления гепатобластомы. Обычно опухоль обнаруживают случайно при пальпации живота. Сопутствующее повышение содержания α-фетопротеина в крови используют для диагностики опухоли и выявления рецидивов. Реже опухолевые клетки синтезируют хорионический гонадотропин, что может вызвать преждевременное половое созревание. Типично развитие выраженного тромбоцитоза в связи с синтезом опухолью тромбопоэтина.

Обычно гепатобластома развивается в правой доле печени, иногда в обеих долях. Опухоль имеет вид плотного многоузлового образования желтовато-коричневого цвета, может быть окружена капсулой. Часто возникают очаги некроза с образованием кистозных полостей и кровоизлияний.

Морфология. Микроскопическая картина зависит от степени зрелости опухолевых клеток, соотношения эпителиального и мезенхимального компонентов опухоли. Эпителиальный компонент опухоли может быть представлен крупными светлыми клетками с круглым ядром, напоминающими нормальные гепатоциты плода. Клетки образуют колонки, такие участки бывает трудно отличить от нормальной печени плода. В менее зрелых опухолях клетки с меньшим ободком цитоплазмы нередко образуют тубулярные структуры; в таких опухолях часты митозы. Анапластические формы гепатобластомы могут быть крупно- и мелкоклеточными.

Иммуногистохомически в гепатобластомах обнаруживают α-фетопротеин, в ряде случаев — рецепторы трансферрина. Возможный маркёр — печёночный белок, связывающий жирные кислоты.

Прогноз. При сочетании хирургического лечения и комбинированной химиотерапии 18-месячная выживаемость достигает 80%. На прогноз влияет плоидность (диплоидные опухоли имеют лучший прогноз по сравнению с гиперплоидными). Вероятно, как и при других эмбриональных опухолях, у маленьких детей прогноз лучше.