9. Адренергические средства

Симпатическая нервная система играет важную роль в регу­ляции функции таких внутренних органов, как сердце и пери­ферические сосуды. Основным медиатором, высвобождающимся из симпатических нервных окончаний, является норадреналин, но при некоторых формах стресса из мозгового слоя надпочеч­ников может также высвобождаться адреналин. Эти катсхола-мины инактивируются главным образом путём обратного ней-ронального захвата.

Адреномиметики (в левой части рисунка) — это лекарствен­ные вещества, которые частично или полностью повторяют эф­фекты норадреналина и адреналина. Они действуют либо не­посредственно на а- и/или р-адрснорсцспторы (в левой части рисунка), или косвенно на пресинаптические окончания (в вер­хней части рисунка слева), способствуя высвобождению но­радреналина. Эффекты адренергической стимуляции показа­ны на рисунке в главе 7.

р2-адреномиметики (агонисты рг-адренорецепторов) вызыва­ют расширение бронхов и расслабляют гладкую мускулатуру эндометрия, поэтому их применяют при бронхиальной астме (см. главу 11) и в качестве токолитиков для предотвращения преждевременных родов, pi-адреномиметики (агонисты pi-адре-норецепторов) (добутамин) иногда используют при острой сер­дечной недостаточности для стимуляции сократимости мио­карда (см. главу IS), aj-адреномиметики (агонисты щ-адреноре-цепторов) (например, мезатон) применяют как мидриатики (см. главу 10) и в качестве средств, повышающих артериальное давление, аг-адреномиметики (агонисты осг-адренорецепторов), клофелин (клонидин) и метилдофа (действует после своего пре­вращения в ложный медиатор — а-метилнорадреналин) явля­ются гипотензивными средствами центрального действия (см главу 15).

Адреномиметики непрямого действия (симпатомиметики) (например, фенамин. син. амфетамин) действуют в основном пресинаптически, усиливая высвобождение норадреналина, ко­торый стимулирует а- и р-адренорецепторы. Эфедрин не толь­ко увеличивает высвобождение норадреналина из пресинапти-ческой мембраны, но также оказывает прямое стимулирующее влияние на адренорецепторы. Эффекты эфедрина сходны с действием адреналина, но более продолжительны. Эфедрин оказывает умеренное стимулирующее влияние на ЦНС. Фена­мин, который лучше проникает через гематоэнцефалический барьер, обладает более выраженным психостимулирующим эффектом, повышает настроение и жизненный тонус, а также действует как анорексиген (понижает аппетит). К фенамину может развиваться лекарственная зависимость, поэтому он ис­пользуется очень редко (см. главу 31).

р-адреноблокаторы (антагонисты р-адренорецепторов) (в ниж ней части рисунка справа) являются важными средствами для лечения артериальной гипертензии (глава 15), стенокардии (см. главу 16), нарушений сердечного ритма (см. главу 17) и глаукомы (см. главу 10). л-адреноблокаторы (антагонисты а-адренорецеп-торов) (в центре рисунка справа) имеют ограниченное клини­ческое применение. Празозин, селективный ai-адреноблокатор, иногда используют для лечения артериальной гипертензии. Фе-ноксибензамин. а-адреноблокатор необратимого действия, при­меняют при феохромоцитомс для уменьшения а-адреномиме-тических эффектов катехоламинов. Многие а-адреноблокаторы используют при различных нарушениях периферического кровообращения, но обычно с малым успехом.

Симпатолитики (в верхней части рисунка справа) либо исто­щают запасы норадреналина в нервных окончаниях (резерпин), либо предотвращают его высвобождение. Их используют как гипотензивные средства (см. главу 15).

Основное количество норадреналина, выделившегося в си-наптическую щель, подвергается обратному нейрональному зах­вату (захват 1) с помощью высокоаффинной транспортной си­стемы. Небольшие количества медиатора подвергаются экстра-нейрональному захвату (захват 2) эффекторными клетками. Эк­стра ней рональная транспортная система менее селективна и легко насыщается.

МАО (моноаминоксидаза) и КОМТ (катехол-0-метилтранс-фераза) — широко распространенные ферменты, которые раз­рушают катсхоламины. Угнетение МАО и КОМТ незначитель­но усиливает эффекты стимуляции симпатической нервной системы или введенных извне катехоламинов (норадреналина, адреналина), так как катсхоламины преимущественно инакти-вируются, подвергаясь обратному захвату.

ai-адренорецепторы расположены постсинаптически. Их ак­тивация в некоторых тканях (гладкая мускулатура, слюнные железы) вызывает увеличение содержания инозитол-1,4,5-три-

фосфата и цитозольного Са (см. главу 1), в результате чего повышается сократимость мышц (исключение гладкая муску­латура кишечника) и увеличивается секреция желез.

а^-адреиорецепторы расположены пресинаптически. Их ак­тивация норадрсналином снижает дальнейшее высвобождение медиатора путем угнетения аденилатциклазы и понижения при­тока Са в период генерации потенциала действия.

Активация р-адренорецепторов вызывает стимуляцию адени­латциклазы, усиливая превращение АТФ в цАМФ. цАМФ дей­ствует как «вторичный мессенджср», вызывая свойственный ак­тивации рецептора эффект.

Симпотомиметики

Симпатомиметики имеют структурное сходство с норадрена-лином, поэтому подвергаются обратному нейрональному зах­вату (захват 1) нервными окончаниями, где вызывают выброс норадреналина из везикул в аксоплазму. В аксоплазме некото­рое количество медиатора метаболизируется МАО, но остав­шийся норадреналин высвобождается в синаптическую щель и возбуждает адренорецепторы.

Фенамин (амфетамин) нс разрушается МАО. Его перифери­ческие эффекты (тахикардия, гипертензия) и центральное пси-хостимулирующее действие главным образом связаны с усиле­нием высвобождения катехоламинов из пресинаптической мем­браны нервных окончаний. Д-амфетамин (дексамфетамин) ис­пользуют при нарколепсии (патологической сонливости) и иног­да для повышения двигательной активности у детей. К лекар­ственным веществам амфетаминового ряда возникает лекарственная зависимость (см. главу 31).

Кокаин является не только местным ансстетиком (см. главу 5), но и симпатомиметиком, так как подавляет захват норадре­налина нервными окончаниями. Препарат обладает выражен­ным психостимулирующим действием, что вызывает быстрое развитие пристрастия.

Адреномиметики. Эффекты адреномиметиков зависят от того, какой тип адренорецепторов они стимулируют (а- или/и р-адренорецепторы), а также от выраженности компенсаторных реакций, возникающих при их действии.

Адреналин и норадреналин разрушаются в кишечнике и об­ладают короткой продолжительностью действия при паренте­ральном введении из-за их быстрого обратного захвата и мета­болизма. Адреналин повышает артериальное давление, увели­чивая частоту и силу сердечных сокращений (pi-адреномиме-тический эффект). Стимуляция а-адренорецепторов сосудов приводит к их сужению (сосуды внутренних органов, кожи), а активация рз-адренорецепторов вызывает расширение сосудов скелетных мышц, при этом общее периферическое сопротив­ление сосудов может значительно снижаться.

Норадреналин практически не влияет на рз-адренорецепторы, а действуя на а-адренорецспторы сосудов, суживает их и повышает артериальное давление, что приводит к появлению рефлекторной брадикардии, которая превалирует над прямым pi-адреностимулирующим действием.

Инъекционное введение адреналина применяют при анафи­лактическом шоке (см. главу 11).

р-адреномиметики. Изадрин (изопрсналин) стимулирует ?-адренорецепторы, увеличивая частоту и силу сердечных сокра­щений и вызывая расширение сосудов. В результате этого диа-столическое давление снижается, а систолическое давление из­меняется мало. рг-адреномнметнки (агонисты Рг-эдрснорецепто-ров) не являются абсолютно селективными средствами. Они обладают выраженным бронхорасширяющим действием при использовании в дозах, в которых оказывают минимальное вли­яние на сердце. Они не разрушаются моноаминоксидазой и, вероятно, не подвергаются обратному нейрональному захвату. Их используют главным образом при бронхиальной астме (см. главу 11).

Адреноблокаторы

а-адреноблокаторы уменьшают тонус артериальных и веноз­ных сосудов, вызывая снижение периферического сопротивле­ния сосудов и снижение артериального давления. Они извра­щают прессорный эффект адреналина, поскольку на фоне бло­кады а-адренорецепторов проявляется сосудорасширяющее действие адреналина за счет активации р^-адренорецепторов, в результате чего периферическое сопротивление сосудов пада­ет. а-адреноблокаторы вызывают рефлекторную тахикардию, которая сильнее выражена при использовании неселективных препаратов, которые также блокируют пресинаптические а^-адренорсцепторы, в результате чего усиливается высвобожде­ние норадреналина, который стимулирует р]-адренорецепторы сердца. Празозин, селективный ai-адреноблокатор, вызывает менее выраженную тахикардию.

р-адреноблокаторы различаются по степени их липофильности и кардиоселективности. Все они блокируют pi-адреноре­цепторы сердца и одинаково эффективно понижают артери­альное давление и предупреждают приступы стенокардии. Чем более липофильны лекарства, тем быстрее они всасываются в кишечнике, активнее подвергаются метаболизму в печени и быстрее элиминируют из организма. Липофильные р-адреноб­локаторы проходят через гематоэнцефаличсский барьер и ока­зывают центральное действие (например, нарушение сна). Кардиоселективность р-адреноблокаторов относительна и умень­шается с увеличением дозы. Вместе с тем Pi-адреноблокаторы в меньшей степени вызывают сужение периферических сосу­дов (симптом холодных рук и ног) и не уменьшают вызванную физической нафузкой гипогликемию (стимуляция глюконео-генсза в печени идет через рг-адренорсцспторы). Карлиоселективные препараты могут оказывать слабое рз-адР^облокирую-щее действие и тем самым вызывать бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой, поэтому р-алреноблокаторы не жела­тельно назначать при этом заболевании. Некоторые р-адрсноб локаторы обладают внутренней симпатомиметической актив­ностью (частичные агонисты; см. главу 2), хотя клиническая важность этого их свойства дискутируется (см. главу 16).