20. Гиполипидемические средства

Нерастворимые в воде липилы — такие, как григлицериды и эфиры холестерина, транспортируются в крови в виде частиц (липопротеинов), покрытых гидрофильной оболочкой, состоя­щей из фосфолипидов и свободного холестерина. В её состав входят также аполипопротеины (один или несколько), являю­щиеся лигандами рецепторов на поверхности клеток организ­ма. Около 2/3 липопротеинов крови синтезируется в печени. 'Григлицериды (ТГ) циркулируют в крови в виде липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) (показаны на рисунке стрел­кой с=>). В эндотелии капилляров мышечной и жировой ткани содержится фермент — липопротеинлипаза, который гидроли-зует триглицериды до жирных кислот и глицерина. Жирные кислоты затем усваиваются мышечными клетками (использу­ются как источники энергии) и адипоцитами (депонируются). Оставшиеся частицы содержат в своём составе преимущественно эфиры холестерина. Их называют ^липопротеинами низкой плот­ности (ЛПНП)». Клетки печени и других тканей организма со­держат на своей поверхности ЛПНП-рецепторы (показаны на

рисунке в виде ^^), связывающие липопротеины этого клас­са и способствующие их удалению из плазмы крови путём эн-доцитоза (в основном в этом процессе принимают участие Л ПНП-рецепторы печени).

В клетках слизистой оболочки кишечника из экзогенных (пи­щевых) триглицеридов и холестерина образуются хиломикроны, которые поступают в плазму крови через грудной лимфатичес­кий проток. В крови из триглицеридов хиломикронов при воз­действии липопротеинлипазы образуются жирные кислоты, а остатки триглицеридов катаболизируются в печени.

Существует прямая связь между концентрацией в плазме крови ЛПНП и выраженностью атеросклеротических измене­ний в средних и крупных артериях. Применение лекарствен­ных средств, способствующих снижению содержания в крови атерогенных ЛПНП и увеличению уровня антиатерогенных ЛПВП (липопротеинов высокой плотности), уменьшает про грсссирование атеросклероза коронарных сосудов. При ИБС, наследственной гиперхолестеринемии, а также при наличии большого количества факторов риска, способствующих разви­тию атеросклероза, применяют Гиполипидемические средства. Лнионообменные смолы (секвестранты жёлчных кислот) (пока­заны в верхней части рисунка слева. А) из желудочно-кишеч-ного тракта не всасываются, в кишечнике связывают жёлчные кислоты (ЖК), образовавшийся комплекс выводится из орга­низма, одновременно увеличивается экскреция холестерина. Статины, ингибиторы З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) (показаны в верхней части рисунка справа), угнетают синтез холестерина в печени. При применении статинов и анионообменных смол в ответ на умень шение концентрации холестерина в плазме крови и тканях ком-пенсаторно увеличивается синтез Л ПНП-рецепторов в печени (показано в верхней части рисунка), что приводит к ещё боль­шему снижению содержания холестерина в плазме крови. Кис­лота никотиновая (в правой части рисунка в центре) понижает содержание в крови ЛПОНП, тогда как фибраты, активируя липопротеинлипазу в основном уменьшают содержание в плазме крови триглицеридов.

Липопротеины подразделяют на 5 классов в зависимости от их плотности (выделение липопротеинов различной плотности осуществляют с помощью метода ультрацентрифугирования). Крупные частицы (хиломикроны, ЛППП — липопротеины про­межуточной плотности и ЛПОНП) не являются высоко атеро-генными из-за своих больших размеров (30—500 нм в диамет­ре), что препятствует их проникновению в стенки сосудов. Наибольшей атерогенностью обладают ЛПНП (диаметр их ча­стиц )8—25 нм), так как они легко проникают в стенки сосу­дов, вызывая повреждение артерий. Частицы ЛПВП имеют небольшой диаметр (5—12 нм). Исследования показали, что при повышении содержания в крови ЛПВП снижается риск разви­тия атеросклероза. ЛПВП принимают избыток холестерина (нс-этерифииированного) из клеток и других липопротеинов, ко­торые потеряли триглицериды и содержат избыточное количе­ство поверхностных компонентов, в том числе свободного хо­лестерина. В процессе реэтерификации (образования эфиров холестерина) полярность холестерина уменьшается, что спо­собствует его перемещению в гидрофобный слой. В результате холестерин покидает поверхностный слой липопротеиновых ча­стиц, который больше не связывает холестерин. В дальнейшем эфиры холестерина транспортируются в печень. Основой ан-тиатерогснного действия ЛПВП является их способность уда­лять холестерин из стенок артерий.

Гиперлипидемии. Первичные дислипопротеинемик могут быть связаны с увеличением содержания в крови холестерина и/или триглицеридов. Вторичные гиперлипидемии развиваются в ре­зультате различных заболеваний — таких, как сахарный диа­бет. гипотиреоз. Наиболее часто наблюдается гиперхолестери-немия. В 5% случаев она является наследственной болезнью, но в основном причина её развития не известна. Соблюдение строгой диеты является основным способом борьбы с гиперли-пидемией (уменьшение содержания в пише жиров, низкокало­рийная диета способствуют снижению веса тела).

Атеросклероз. Точно неизвестно, каким образом в артериях образуются атероматозные бляшки, но считается, что процесс локального повреждения интимы сосудов запускает турбулент­ный кровоток. Атероматозные бляшки, выступающие в про­свет сосудов, богаты холестерином и имеют липидную основу. При разрыве шапки атероматозной бляшки в зоне поврежде­ния сосудистой стенки образуется тромб, а окклюзия просвета артерий тромбом может вызвать развитие нестабильной стено­кардии, инфаркта миокарда или инсульта. Исследования пока­зали, что между концентрацией холестерина в плазме крови и выраженностью атеросклероза коронарных артерий существу­ет прямая связь. Атерогенез усиливается при воздействии до­полнительных факторов риска (курение, артериальная гипертен-зия, сахарный диабет, наследственные или приобретенные болез­ни сердца, гипертрофия левого желудочка).

Гиполипидемические средства

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) являются новы­ми гиполипидемическими средствами. Они эффективно сни­жают как общий уровень липидов в крови, так и содержание липопротеинов низкой плотности. Применение статинов умень­шает выраженность коронарной недостаточности и снижает смертность пациентов при этой патологии. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы являются препаратами выбора при заболевани­ях, связанных с атеросклерозом. Статины, ингибируя фермент З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазу, угнетают синтез холестерина в печени. Уменьшение содержания холес­терина в плазме крови и тканях способствует компенсаторно-му увеличению его синтеза в печени (иногда до нормы даже в присутствии лекарств). Одновременно повышается образова­ние ЛПНП-реиепторов в клетках печени, которые захватыва­ют холестерин, уменьшая его содержание в плазме крови. До­казательством того, что статины снижают содержание холесте­рина в плазме крови, увеличивая число ЛПНП-рецспторов, является тот факт, что при наследственной гомозиготной ги­перхолестеринемии (при этой патологии отсутствуют ЛПНП-рецепторы) препараты этой группы не оказывают эффекта.

Побочные эффекты при их применении возникают редко и в основном сводятся к появлению миопатий. Частота возникно­вения миопатий возрастает при комбинированном применении статинов с никотиновой кислотой и фибратами. Статины про­тивопоказаны при беременности, так как для нормального раз­вития плода необходим холестерин.

Анионообменные смолы (секвестранты жёлчных кислот). Хо-лестирамин и колестипол — это порошкообразные вещества, ко­торые следует запивать водой. Они увеличивают выведение жёлчных кислот из организма, одновременно уменьшая всасы­вание холестерина из кишечника. Снижение концентрации холестерина в гепатоцитах вызывает компенсаторнос увеличе­ние числа ЛПНП-рсцепторов и повышение активности ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение числа ЛПНП-рецепторов в пече­ни является основным механизмом гипохолестеринемического действия препаратов этой группы, так как они не эффективны при наследственной гомознготной гиперхолестеринемии. По­бочные эффекты препаратов связаны с их влиянием на кишеч­ник. Препараты не всасываются из желудочно-кишечного трак-та; при их применении возможно появление вздутия живота. диспепсии, поноса или запора.

Кислота никотиновая снижает содержание в плазме крови ЛПОНП. трнглицеридов (на 30-50%), холестерина (на 10-20%) и увеличивает уровень ЛПВП. Кислота никотиновая была пер­вым гиполипидсмичсским средством, позволившим снизить смертность при ИБС. Её применение ограничивает частое воз­никновение побочных эффектов (например, покраснение лица. головокружение, сердцебиение). В настоящее время никоти­новую кислоту в комбинации с анионообменными смолами ис­пользуют при наследственной гиперхолестеринемии.

Фибраты (например, гемфиброзил, бензафибрат) умеренно снижают содержание в крови ЛПНП (в среднем на 10%) и по­вышают уровень ЛПВП (в среднем на 10%). Стимулируя ли-попротеинлипазу, фибраты активно снижают содержание в плазме крови триглицеридов (в среднем на 30%). Фибраты яв­ляются препаратами выбора при повышенном уровне тригли­церидов в плазме крови, когда имеется риск развития панкре­атита.

Побочные эффекты. Применение фибратов может вызвать миозитоподобный синдром, который наиболее часто отмечает­ся при сочетании фибратов со статинами, поэтому подобных комбинаций следует избегать.

Комбинированное применение гиполипидемических средств. При некоторых видах гиперлипидемии необходимо комбинирован­ное применение гиполипидемических средств, например, со­вместное использование анионообменных смол и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов).