18. Лекарственные средства,

применяемые при сердечной недостаточности

Сердечная недостаточность — это патологическое состоя­ние, при котором сердечный выброс не обеспечивает нормаль­ную псрфузию органов и тканей. Это ведёт к появлению уста­лости. одышки и отёков. Застойная сердечная недостаточность обычно возникает при комбинированном поражении левого и правого желудочков, в результате чего возникает отёк лёгких и периферические отеки. Причиной возникновения сердечной недостаточности чаще всего является артериальная гипсртен-зия и ишемическая болезнь сердца. Снижение сердечного выб­роса при сердечной недостаточности приводит к активации симпатической нервной системы, что увеличивает частоту и силу сердечных сокращений и поддерживает артериальное дав­ление, увеличивая резистентность сосудов. Увеличение пост­нагрузки ведёт к дальнейшему снижению сердечного выброса, Понижение почечного кровотока способствует повышению сек­реции ренина и увеличению уровня ангиотензина и альдосте-рона в плазме крови. Задержка Na⁴' и воды в организме приво­дит к повышению объёма циркулирующей крови, увеличению прсднагрузки на сердце и возникновению отёков.

Лечение сердечной недостаточности обычно начинают с при­менения диуретиков (в верхней части рисунка в центре; см. главу 14), которые увеличивают выведение Na⁴^ и воды из организма, снижают объём циркулирующей крови, понижают преднагруз-ку на сердце и устраняют отёки. При сердечной недостаточно­сти средней тяжести обычно используют тиазиды (например, бендрофлюазид), но при более серьёзных проявлениях сердеч­ной недостаточности назначают петлевые диурстики. Если диуретики не оказывают желаемого эффекта, то присоединяю':

сосудорасширяющие средства, обычно из группы шнибитиро! ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ). Нн ' гибиторы АПФ (например, каптоприл) понижают нагрузку hi сердце (диагональная стрелка справа) и, как показали клини­ческие исследования, улучшают состояние и увеличивают про должительность жизни пациентов с сердечной недостаточное тью. При неэффективности комбинированного использована диуретиков и ингибиторов АПФ при сердечной недостаточно сти дополнительно применяют кардиотоническис средства (кар-диостимуляторы, препараты с положительным инотропны.у действием) (в верхней части рисунка слева).

Кардиотоническис средства увеличивают силу сердечных со­кращений (вертикальная стрелка справа), повышая уровень цн-топлазматического Са²⁺ (в левой части рисунка), р-адреноми-метики (например, добутамин) и ингибиторы фосфодиэстсра-зы (например, милринон) увеличивают приток Са²⁺ повыша{ уровень цАМФ (слева), а дигоксин повышает содержание внут­риклеточного Са²^ ингибируя мембранную Na'^/K'^-АТФазу Применение кардиотонических средств может вызвать аритмию так как значительное повышение концентрации Са²⁴ в цитоп­лазме может привести к электрофизиологичсским изменение' в мембранах. Основным кардиостимулятором является серлеч ный гликозид дигоксин. При острой сердечной недостаточности. когда возникает опасная для жизни недостаточность кровоснаб­жения мозга и почек (кардиогенный шок), внутривенню вводя-pi-адреномимстик добутамин в комбинации с дофамином.

Сосудорасширяющие средства

Расширение вен способствует уменьшению венозного дав­ления (снижается преднагрузка), а артериальная вазодилята-ция приводит к снижению сопротивления сосудов сердечному выбросу (снижается постнагрузка). Уменьшение сосудистого тонуса вызывает снижение работы сердца и уменьшение его потребности в кислороде. Наиболее часто используемыми ва-зодилятаторами при сердечной недостаточности являются ин­гибиторы АПФ (например, каптоприл, эналаприл, см. главу 15), поскольку они расширяют как венозные, так и артериальные сосуды, предупреждая образование ангиотензина II (сильного вазоконстриктора), содержание которого при сердечной недо­статочности обычно возрастает. Сердечный выброс повышает­ся, в резульгате этого снижается реноваскулярная резистент-ность и увеличивается почечный кровоток. Усиление почечно­го кровотока и понижение продукции альдостерона (ангиотен-зин II стимулирует продукцию альдостерона) приводит к по­вышению экскреции Na"*" и воды, снижению объёма циркули­рующей крови и венозного возврата к сердцу. Другие вазодилятаторы в настоящее время назначают только пациен­там, которые не переносят ингибиторы АПФ.

Кардиотонические средства

Дигоксин — это сердечный гликозид, получаемый из листьев наперстянки (Digitalis sp.). Он содержит в своей структуре сте-роидное ядро (агликон), с которым связана фармакологичес­кая активность вещества, и гликон (сахаристый компонент — дигитаксоза), который определяет фармакокинетические свой­ства препарага.

Эффекты и терапевтическое применение. Дигоксин увеличи­вает силу сердечных сокращений при сердечной недостаточно­сти и уменьшает (относительно) потребность миокарда в кис­лороде, что и составляет основную терапевтическую ценность дигоксина при сердечной недостаточности. Однако эффектив­ность применения дигоксина при хронической сердечной не­достаточности при наличии синусового ритма подвергается сомнению. Клинические исследования показали, что приме­нение дигоксина может уменьшать выраженность симптомов сердечной недостаточности у пациентов, которые постоянно получают диуретики. Применение дигоксина особенно показа­но при сердечной недостаточности в сочетании с фибрилляци-ей предсердий (см. главу 17).

Механизм действия. Дигоксин ингибируст мембранную Na⁴/ К^-АТФазу, которая отвечает за перенос Na*" и К⁴" через мемб­рану миокардиоцитов. Угнетение Na⁴7K.⁺-ATФaзы приводит к повышению содержания внутриклеточного Na\ снижению К^ и опосредованно к увеличению концентрации внутриклеточ­ного Са²⁴, что повышает сократимость миокарда. Уровень внут­риклеточного Са²⁴" возрастает ча счёт уменьшения его выхода из клетки путём Na^Ca²^ обмена во время диастолы, что свя­зано со снижением мембранного градиента Na^ Дикогсин и К^ конкурируют за «рецептор» (Na⁺/K⁺-ATФaзy) на внешней стороне мембраны миокардиоцита, поэтому применение ди­гоксина (особенно в сочетании с диуретиками) может приво­дить к. развитию гипокалиемии.

Электрофизиологичсские эффекты дигоксина. Электрофизи-ологическис изменения являются результатом прямого и не­прямого (косвенного) действия дигоксина на сердце.

Прямое действие. Дигоксин в нетоксических концентрациях вызывает укорочение потенциала действия миокардиоцитов (в результате увеличения содержания внутриклеточного Са²⁴", ко­торый повышает выведение К⁴), что приводит к укорочению эффективного рефракторного периода миокардиоцитов пред­сердий и желудочков. В токсических концентрациях дигоксин вызывает деполяризацию мембран (связанную с угнетением Na^uacoca) и появление после нормальных потенциалов дей­ствия колебательных деполяризационных постпотенциалов (свя­заны с увеличением концентрации внутриклеточного Са⁺). Если постпотенциал достигает порога потенциала действия (крити­ческого уровня деполяризации), то генерируется потенциал дей­ствия, который вызывает эктопическое сокращение. При уве­личении дозы дигоксина эктопические сокращения учащают­ся, вызывая желудочковую тахикардию, которая может про­грессировать в фибрилляцию желудочков.

Непрямое действие. Дигоксин оказывает м-холиномимети-ческое действие на сердце, повышая активность n.vagus, что проявляется: (I) замедлением частоты сердечных сокращений;

(II) угнетением атриовентрикулярной проводимости; (III) уд­линением эффективного рефракторного периода атриовен-трикулярного узла и пучка Гиса. Эти эффекты могут исполь­зоваться при фибрилляции предсердий (глава 17), но в ток­сических дозах дигоксин может вызвать атриовентрикулярную блокаду.

Действие на другие органы. Дигоксин оказывает воздействие на все возбудимые ткани, а его выраженная кардиоселектив-ность связана с большей зависимостью функции миокарда от скорости Na^-TOKa. Наиболее часто дигоксин оказывает влия­ние на желудочно-кишечный тракт. Применение препарата может вызвать нарушение аппетита, тошноту, рвоту и диарею. Эти эффекты частично связаны с влиянием на гладкую муску­латуру кишечника, а также являются следствием стимуляции центра n.vagus и возбуждения хеморецепторов триггер-зоны. Реже возникают беспокойство и даже психозы.

Токсичность. Токсические проявления действия дигоксина наблюдаются достаточно часто. Для уменьшения нежелатель­ных эффектов дигоксин комбинируют с препаратами калия, противоаритмическими средствами (дифенин, лидокаин), а в случае развития интоксикации сердечными гликозидами при­меняют дигоксин-спсцифические антитела (препарат ФАБ).

Адреномиметики

р-адреномиметики стимулируют pi-адренорецепторы серд­ца и через G-белки активируют аденилатциклазу. В резульгате повышается содержание цАМФ, активирующего цАМФ-зави-симую протеинкиназу, что приводит к фосфорилированию я открытию кальциевых каналов L-типа. В результате повышает­ся вход Са^ в миокардиоциты и увеличивается сила сердечных сокращений, pi-адреномиметики при сердечной недостаточно­сти используют редко, так как они обладают аритмогенным действием, а также повышают частоту сердечных сокращений и увеличивают потребность миокарда в кислороде, что приво­дит к усилению ишемии и увеличению зоны некроза при ин­фаркте миокарда.

Добутамин стимулирует pi-адренорецепторы сердца и по­вышает сократимость сердечной мышцы, незначительно влияя на частоту сердечных сокращений. Препарат используют внут-ривенно капсльно при прогрессирующей острой сердечной не­достаточности.

Pi-адренорецепторы сердца стимулирует также дофамин. Его применяют внутривенно, капельно. Положительное инотроп-ное действие дофамина сочетается с расширением почечных и мезентериальных сосудов (за счёт дофаминовых рецепторов гладких мышц). Дофамин используют внутривенно капельно при кардиогенном шоке (часто в сочетании с добутамином).

Ингибиторы фосфодиэстеразы

К негликозидным кардиотоническим средствам, являющимся ингибиторами фосфодиэстеразы, относится мильринон. Препа­рат повышает сократительную активность миокарда и вызыва­ет расширение сосудов. Механизм кардиотонического действия препарата связан с тем, что, ингибируя фосфодиэстеразу III (ФДЭ, в левой части рисунка), он вызывает повышение уровня цАМФ и увеличивает вход Са- в миокардиоциты. Мильринон применяют внутривенно при острой сердечной недостаточнос­ти, не поддающейся терапии сердечными гликозидами. Миль­ринон и другие ингибиторы фосфодиэстеразы при сердечной недостаточности используют редко, так как нет доказательств, что они снижают смертность пациентов при данной патологии.