40. Противогрибковые и противовирусные средства

Грибковые инфекции (микозы) могут быть поверхностны­ми или системными. Системные микозы обычно развиваются при различных приобретенных иммунодефицитах (например, при СПИДе, при проведении противоопухолевой и глюкокор-тикоидной терапии). В настоящее время существует неболь­шое количество эффективных противогрибковых средств (по­казаны в левой части рисунка). Препаратом выбора при тяжё­лых формах системных микозов (опасных для жизни) является высоко токсичный полиеновый антибиотик амфотерицин. Ам-фотерицин взаимодействует (на рисунке показано в виде —— ) с эргостеролом (Е), входящим в состав мембран грибковых клеток, в результате чего в них образуются норы, через кото­рые происходит потеря содержимого грибковых клеток ( /~\^,). Амфотерицин оказывает избирательное противогрибковое дей­ствие, так как в клетках человека основным стероидом являет­ся холестерин, а не эргостерол, как в грибковых клетках. Флу-цитозин — это менее токсичное, чем амфотерицин, противо­грибковое средство. Однако этот препарат обладает ограничен­ным спектром противофибковой активности, и к нему быстро развивается резистентность грибков. Флуцитозин в грибковых клетках (но не в клетках человека) превращается во фторура-цил (Э), который угнетает синтез грибковой ДНК (см. главу 43). Производные имидазола (на рисунке слева) обладают ши­роким спектром противогрибкового действия, их используют в основном местно. Механизм противогрибкового действия ими-дазолов связан с угнетением синтеза эргостерола в мембранах грибковых клеток. Производные триазола — это новые проти-вогрибковые средства, имеющие структурное сходство с ими-дазолами, но обладающие более широким спектром проти­вогрибкового действия. Триазолы оказывают меньше побоч­ных эффектов, так как избирательно угнетают ланостерол-а-деметилазу, что приводит к нарушению синтеза эргостерола. При некоторых формах грибковых заболеваний кожи и осо­бенно ногтей в течение нескольких месяцев перорально при­меняют гризеофульвин. Механизм противогрибкового действия гризеофульвина связан с его взаимодействием с микротубуляр-ной системой грибковых клеток.

Вирусы — это внутриклеточные паразиты, которые не име­ют независимого метаболизма и могут размножаться только в живых клетках хозяина. Так как процессы репликации вирусов

тесно связаны с метаболизмом клеток хозяина, то очень слож­но создать лекарственные средства, оказывающие избиратель­ное противовирусное действие. Поэтому основой борьбы с ви­русными инфекциями (например, с полиомиелитом, оспой. жёлтой лихорадкой, корью, паротитом, коревой краснухой) является вакцинация. Вместе с тем в настоящее время синте­зировано небольшое количество эффективных противовирус­ных средств (в правой части рисунка), но их использование в клинике весьма ограничено. Некоторые из них применяют при тяжёлых вирусных заболеваниях (например, при герпстичсс-кой инфекции). Репликация вирусов осуществляется в несколь­ко этапов (показано в правой части рисунка). Проникновение вирусов в клетки угнетают амантадин (мидантан) и у-глобулия. большинство противовирусных средств (в правой части рисуя-ка в центре) нарушают синтез нуклеиновых кислот вирусов <и достаточно часто нуклеиновых кислот человека), гак как явля­ются аналогами нуклеозидов. Новые противовирусные средства, особенно ацикловир (один из наиболее часто используемых пре­паратов), оказывают относительно избирательное прогивови-русное действие, так как становятся активными только после их фосфорилирования преимущественно вирусными фермен­тами. Зидовудин, диданозин и зальцитабин являются высоко ток­сичными противовирусными средствами для лечения СПИДа. Однако к этим средствам быстро развивается резистентность вирусов иммунодефицита, поэтому необходима срочная разра­ботка новых эффективных противовирусных препаратов. При репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) под вли­янием протеазы происходит превращение полипептидных пред­шественников в зрелые вирусоспецифические белки (одним из таких белков-ферментов является обратная транскриптаза). Ин гибиторы «ВИЧ протеазы» (показаны в правой части рисунка снизу) угнетают репликацию вируса иммунодефицита челове­ка in vitro, в комбинации с другими противовирусными сред ствами (например, азидотимидином) дают весьма обнадежива­ющие результаты при СПИДе. Противовирусным действием обладает лейкоцитарный а-интерферон, который в настоящее время может быть получен рекомбинантным пугсм. Его при­меняют внутримышечно при хроническом персистирующем гепатите В и С.

Грибковые инфекции

Известно фи группы грибков, патогенных для человека.

1. Плесени (филаментныс грибы) растут как длинные фила-менты н образуют мицелий. Примерами этих грибков являют­ся дерматофнты и Aspergillus fumigatus. Дерматофиты получили своё название "за способность переваривать кератин. Они вы­зывают поражение кожи, hoiic<i, волос. Aspergillus fumigatus вызывают лёгочный и диссеминиронанный аспергиллёз,

2. Истинные дрожжевые грибки — это грибки круглой и овальной формы. К ним относятся, например. Cryptococcus neoformans, которые могут вызывать развитее менингита и пневмонии (обычно при иммунодефипитах).

3. Дрожжс подобные грибки похожи на дрожжевые, но могут образовывать длинные, не ветвящиеся филаменты. Наиболь­шее значение имеют Candida albicans, которые являются есте­ственными комменсалами и находятся в кишечнике, ротовой полости, влагалище. Эти грибки вызывают стоматиты, вагини­ты. эндокардиты и септицемию (часто с фатальным исходом).

Подиеновые антибиотики

Амфотериции обладает широким спектром противогрибко-вой активности, его используют при потенциально опасных (часто фатальных) системных инфекциях, вызванных Asperyllus, Candida ablicans, Cryptococcus neoformans. Препарат плохо вса­сывается при пероральном применении, поэтому его вводят внутривенно или эндолюмбально (при грибковом поражении центральной нервной системы). При применении препарата часто отмечаются побочные эффекты: повышение температу­ры тела, озноб и тошнота. При длительном использовании ам-фотернцина развивается поражение почек, которое обратимо. если замечено в ранней стадии. Нистатин высоко токсичен при парентеральном введении. Препарат используют при киндидо-микозе кожи (в виде крема и мази) и слизистых (леденцы, ваги-нальныс суппозитории). Кандидоз слизистой полости рта и глотки является одним из наиболее частых симптомов СПИДа. а также проявлением дисбактериоза при применении антибио­тиков широкого спектра действия, противоопухолевой и глю-кокортикоидной терапии.

Флуцитозин

Флуцитозин применяют псрорально и внутривенно. Прспа-раг активен только в отношении дрожжевых грибков, его ис­пользуют при системном кандидозс и криптококковых инфек­циях. К флуцитозину часто развивается толерантное ть гриб­ков. поэтому его комбинируют с амфотсрицином. Флуцитозин и амфотерицин являются синергистами: их комбинация эф­фективна при криптококковом менингите.

Производные имидазола

Производные имидазола являются противогрибковыми сред­ствами широкого спектра действия. Резистснтность грибков к препаратам этой группы развивается очень редко. Производ­ные имидазола плохо всасываются из кишечника при перо­ральном применении (исключение — кстоконазол). Клотрима-зол, эконазол, миконазол используют местно при дерматомико-зах и кандидозе кожи и слизистых оболочек. Миконазол вводят внутривенно при системных микозах при непереносимости пациентами амфотерицина. Применение миконазола может привести к развитию тошноты, рвоты, обморока и анафилак­сии. Кетоконазол хорошо всасывается при пероральном приме­нении, его используют при местных и системных микозах. Популярность препарата снизилась, так как было обнаружено, что он может вызывать некроз печени и угнетение функции надпочечников.

Производные триазола

Флуконазол применяют перорально и внутривенно при раз­личных формах поверхностных и системных микозов (но не при аспергиллёзе). В отличие от кетоконазола флуконазол не обладает гепатотоксичностью и не угнетает синтез стероидов в надпочечниках. Итраконазол хорошо всасывается при перораль­ном применении, эффективен при аспергиллёзе (в отличие от имидазолов и флуконазола).

Противовирусные средства Средства, угнетающие проникновение вируса в клетки

Амантадин (мидантан) иногда применяют для профилакти­ки гриппа А. Основным недостатком препарата является узкий спектр его противовирусного действия. Для профилактики грип­па более эффективным является использование противогрип­позной вакцины.

7-глобулин. Среди человеческих иммуноглобулинов имеют­ся специфические антитела против поверхностных антигенов вирусов, которые препятствуют проникновению вируса в клет­ки хозяина. Инъекционное введение ^глобулина используют для профилактики гепатита А.

Средства, угнетающие синтез нуклеиновых кислот вируса

Ацикловир (ациклогуанозин, зовиракс). Вирусы герпеса (на­пример, Herpes simplex и Varicella rosier} содержат тимидинки-назу, которая метаболизирует ацикловир в ациклогуанозинмо-нофосфат, который затем последовательно фосфорилируется ферментами клеток хозяина в аииклогуанозинтрифосфат. Ацик-логуанозннтрифосфат в свою очередь угнетает вирусную ДНК полимсразу и нарушает синтез вирусной ДНК. Избирательность противовирусного действия ацикловира связана с тем, что ви­русная тимидинкиназа быстрее клеточной связывается с ацик-ловиром. а сродство ацикловира к вирусной ДНК-полимсразс гораздо выше, чем к аналогичному ферменту человека. Ацик­ловир активен в отношении вируса гсрпсса, но он нс вызывает полного удаления его из организма. Препарат вводят внутрь. парентерально и место, что зависит от локализации и тяжести вирусной инфекции. Ацикловир широко используют при ге-нитальном герпесе (вызванном Herpes simplex), а в высоких ло­зах — при опоясывающем лишае (вызванном Varicella ^oster}. Эффективным препаратом для лечения герпетичсской инфек­ции является также идоксуридин (керецид). Препарат применя­ют только местно при гсрпетическом поражении кожи, глаз и гениталий. Идоксуридин является высоко токсичным препара­том, поэтому чаще используют другие противовирусные сред­ства.

Ганцикловир применяют внутривенно. Из-за высокой ток­сичности (вызывает нсйтропению) препарат используют толь­ко при тяжелой цитомсгаловирусной (ЦМВ) инфекции. Ацик­ловир при цитомегаловирусной инфекции не эффективен, так как ЦМВ не продуцирует тимидинкиназу, активирующую ацик-ловир.

Трибавирин (рибавирин) эффективен при лихорадке Лаоса. тяжёлой аденовирусной инфекции.

Зидовудин (З-азидо-3-лиокситимидин, азидотимидин) акти­вен в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), по­этому его применяют (перорально) при СПИДе. В клетках орга­низма зидовудин активируется последовательным фосфорили-рованисм до моно-, ли- и трифосфатов. Активная форма пре­парата ингибирует обратную транскриптазу, нарушая синтез вирусной ДНК. Сродство зидовудина к обратной транскрипта-зс вируса в 100 раз выше, чем к ДНК-полимеразс человека. Зидовудин встраивается в молекулу вирусной ДНК, прерывая дальнейший её рост, так как не содержит в своей структуре 3-гидроксильную группу и не может образовывать 3'-5'-фосфо-диэсгеразную связь с нуклеотидами. В среднем через 12—18 мсощсв от начала применения препарата к зидовудину разви-ii.iiioi рсзистснтность ВИЧ. Некоторые пациенты тяжело пе-pi nooii серьёзные побочные эффекты препарата — такие, как анемию, нейтропению, тошноту, головную боль.

Диданозин (ДДЛ) и зальцитабин (ДДЦ) — это новые сред ства для лечения СПИДа. являющиеся ингибиторами обрат­ной транскриптазы.