12. Лекарственные средства, действующие

на желудочно-кишечный тракт. I. Противоязвенные средства

Пептическая язва (язвенная болезнь) — это изъязвление сли­зистой оболочки желудка и луковицы двенадцатиперстной киш­ки, связанное с воздействием соляной кислоты и пепсина же­лудочного сока. Основные Противоязвенные средства либо по­нижают желудочную секрецию (антисекреторные средства, в правой части рисунка), либо увеличивают резистентность сли­зистой оболочки к воздействию соляной кислоты и пепсина (гастропротекторы, в нижней части рисунка слева).

Секрецию соляной кислоты париетальными клетками же­лудка угнетают Нг-гистаминоблокаторы, которые являются пре­паратами первого ряда при лечении язвенной болезни. Омеп-разол понижает кислотность желудочного сока, необратимо угнетая протоновый насос (Н^К^АТФазу) париетальных кле­ток желудка, обеспечивающий секрецию Н^ Препарат высоко эффективен даже при язвенной болезни, резистентной к тера­пии Нз-гистаминоблокаторами. Пирензепин (гастроцепин) — Mi-холиноблокатор с относительно селективным влиянием на желудочно-кишечный тракт. Препарат понижает секрецию со­ляной кислоты менее эффективно, чем Нэ-гистаминоблокато-ры, поэтому используется редко. Гастропротекторы (средства, защищающие слизистую оболочку желудка) стимулируют за­живление язвы, обволакивая язвенную поверхность и защищая ее от воздействия соляной кислоты и других раздражающих факторов (в левой части рисунка). Они не только обеспечивают механическую защиту слизистой оболочки желудка, но и пс' вышают секрецию НСОз" и нормализуют значение рН в слс слизи, вырабатываемом мукозными клетками.

Прекращение приёма противоязвенных средств может npi' вести к рецидиву язвы. Имеются сведения об эффективност' применения хелатных комплексов висмута (например, дс-нолг* для противорецидивного лечения пептических язв, однако ме' ханизм их противоязвенного действия не совсем ясен. Возмод но, он связан с антибактериальной активностью препарате, висмута в отношении Helicobacler pylori, присутствие которо. является важным этиологическим фактором в образовании язвь, Инфекция H.pylori приводит к хронической гипергастринемж' которая в свою очередь стимулирует продукцию соляной кис' лоты и вызывает язву (в нижней части рисунка справа). Дл' подавления H.pylori используют комбинированное применен^ антибактериальных средств (в левой части рисунка в центре)

Антациды (в верхней части рисунка слева) — это соединени основного характера, нейтрализующие соляную кислоту желуд» и нормализующие значение рН желудочного сока (в левой ч:

сти рисунка). Они эффективны при различных видах диспег сии, симптоматически облегчают течение язвенной болезни рефлюкс-эзофагита. В группу антацидных средств относите большое количество препаратов, содержащих смесь соедиш ний магния и алюминия.

Секреция соляной кислоты

Париетальные клетки секретируют соляную кислоту в про­свет желудка с помощью уникальной Н^/К^АТФазы (прото-нового насоса), которая катализирует обмен внутриклеточного ^⁺ на внеклеточный К\ Секрецию НС1 стимулирует ицети.1-холин, выделяющийся окончаниями постганглионарных воло­кон n.vagus (u правой части рисунка), и гастрин, высвобождае­мый в кровоток из Г-клеток слизистой оболочки антральной части желудка в результате воздействия химических веществ (аминокислоты и белки пищи) и механических раздражителей.

Париетальные клетки желудка содержат Mi-холинорсцепто-ры и гастриновыс (Г) рецепторы. Ацетилхолин и гастрин сти­мулируют секрецию соляной кислоты преимущественно непря­мым путём, увеличивая высвобождение гистамина из паракрин-ных клеток, расположенных рядом с париетальными. Гиста-мин, активируя Н^-гнстаминовые рецепторы париетальных кле­ток, вызывает повышение внутриклеточной концентрации цАМФ и усиление секреции соляной кислоты. Поскольку аце-тилхолин и гастрин реализуют свои эффекты через усиление выделения гистамина, то действие гастрина и стимуляции n.vagus на секреторную активность париетальных клеток желудка умень­шается применением Нг-гистаминоблокаторов.

Холиномимстики могут стимулировать секрецию соляной кислоты в присутствии Нд-гистаминоблокаторов, Этот факт сви­детельствует о том, что влияние ацетилхолина на секреторную активность желудка частично связано с его прямым воздей­ствием на м-холинорецепторы париетальных клеток. Гастрин также может оказывать непосредственное влияние на парие­тальные клетки желудка, увеличивая секрецию соляной кисло­ты; этот эффект гастрина усиливается при активации гистами-новых рецепторов.

Защитные факторы

Слой слизи образует механический барьер (толщиной в сред­нем 500 цт) на поверхности слизистой оболочки желудка и проксимального отдела двенадцатиперстной кишки и состоит из мукозного геля, в который секретируетсн НСОз". Внутри гелц НСОз" нейтрализует соляную кислоту, поступающую из просвета желудка. Это создает градиент рН, и слизистая обо­лочка желудка поддерживает нейтральный рН, даже когда в просвете желудка значение рН=2. Слизистой оболочкой же­лудка синтезируются простагландины группы Е; и 1д, которые оказывают гастропротекторное действие, стимулируя секрецию слизи и бикарбоната, а также увеличивая кровоток в слизистой оболочке желудка.

Противоязвенные средства

Лекарственные средства, уменьшающие секрецию желез желудка

Антагонисты Н^-гистаминовьис рецепторов (Н-^-гистаминоб-локаторы). Циметидин и ранитилин хорошо всасываются при псроральном применении. Они блокируют действие гистамина на париетальные клетки, понижая их секреторную активность. Эти препараты ускоряют заживление язв и уменьшают выра­женность болевого синдрома. Побочные эффекты при их при­менении выражены слабо. Циметидин может оказывать анти-андрогеннос действие и вызывать гинекомастию. Циметидин, связываясь с цитохромом Р-450, может угнетать печеночный метаболизм некоторых лекарств (например, неодикумарина, теофиллина, фснитоина).

Елокаторы протонового насоса. Омепразол неактивен при ней­тральной рН, но в кислой среде превращается в активные мс-таболиты, которые реагируют с сульфгидрильными группами Н+/К+-АТФазы (протонового насоса), ответственной за транс­порт ионов Н+ из париетальных клеток. Так как фермент бло­кируется необратимо, то секреция соляной кислоты возобнов­ляется только после синтеза нового энзима. Это особенно важ­но для лечения пациентов с синдромом Золлингсра—Эллиссо-на (редкое состояние, обусловленное опухолью (гастриномой) клеток поджелудочной железы, секретирующей гастрин), а также с рефлюкс-эзофагитом. рсзистентных к действию других про-тивоязвенных средств.

Н. pylori — это подвижная спиральной формы грамотрнца-тельная бактерия, которая паразитирует глубоко в мышечном слое, где значение рН=7,0 является оптимальной для ее роста. Бактерия поражает поверхностный эпителиальный слой сли­зистой оболочки желудка, выделяя токсины и аммоний, кото­рые, обладая сильной уреазной активностью, вызывают повреж­дение клеток. Гастрит, связанный с инфекцией Н. pylon, может существовать годами или всю жизнь, что обусловлено высокои секрецией гастрина и вследствие этого повышенной базальной секрецией НС1. Увеличение продукции гастрина может быть результатом образования цитокинов в зоне воспаления. Тро­фический эффект гипергастринемии связан с увеличением ко­личества париетальных клеток, секретирующих НС1 в ответ на гастрин. В двенадцатиперстной кишке соляная кислота вызы­вает повреждение слизистой оболочки и метаплазию клеток в гастральный фенотип. Хроническое воспаление этих клеток приводит к образованию язвы. Ликвидация Н. pylori значитель­но снижает секрецию НС1, что способствует заживлению язиы двенадцатиперстной кишки и, вероятно, язв желудка. Стандар­тная тройная терапия язвенной болезни включает одновремен­ное назначение мстронидазола, амоксициллина и препаратов висмута (2 недели). Это уничтожает //. pylori у 70-80% пациен­тов, но при этом часто отмечаются побочные эффекты (тош­нота, понос). Комбинированное применение омепразола. кла-ритромицина и метронидазола ликвидирует бактерии //. pylori у 95—100% больных в течение 1-й недели и вызывает при этом мало побочных эффектов. Серьезную проблему создаёт в пос­леднее время резистентность бактерий к мстронидазолу.

Гастропротекторы (лекарственные средства, защищающие сли­зистую оболочку желудка). Препараты висмута (например, де-нол, дссмол) могут действовать подобно сукральфату (вентср). Они обладают высоким сродством к гликопротеннам слизис­той оболочки, особенно некротических тканей язвенной по­верхности: при этом язва покрывается защитным слоем поли-мсргликопротеинового комплекса. Сукральфат полимеризует-ся при значениях рН ниже 4 и образует очень клейкий гель, интенсивно покрывающий язвенную поверхность. Висмут мо­жет окрашивать зубную эмаль и кал в темный цвет. Препараты висмута и сукральфат применяют натощак, так как они мшуг образовывать комплексы с белками пищи.

Антациды

Антациды увеличивают рН желудка. Это повышает скорость его опорожнения, что приводит к укорочению их эффекта. По­вышение рН стимулирует секрецию гастрина, а значит, и сек­рецию НС1. Для предупреждения развития этого комненсатор-ного эффекта требуется назначение высоких доз антацидои. Применение антацидов в таких дозах способствует заживле­нию язвы, но подобное лечение практикуется редко.

Натрия гидрокарбонат — единственный водорастворимый ан-тацид. Он оказывает быстрое антациднос действие. Примене­ние натрия гидрокарбоната в высоких дозах может привести к развитию алкалоза вследствие его всасывания в кровь.

Магния оксид и магния трисиликат не растворимы в воде и оказывают достаточно быстрое антацидное действие. Они вы­зывают диарею, так как обладают слабительным действием.

Алюминия гидроокись действует медленно. А1³'¹" образует ком­плексы с некоторыми лекарственными веществами (например, с тетрациклинами). Применение препаратов алюминия может вызывать запор. Комбинация соединений магния и алюминия позволяет уменьшить нежелательное воздействие на моторику желудочно-кишсчного тракта.