6. Лекарственные средства, действующие на нервно-мышечную передачу

Под влиянием нервного импульса происходит деполяриза­ция мембран нервных окончаний мотонейронов, что приводит к увеличению тока Ca^ в клетку, который в свою очередь спо­собствует высвобождению ацетилхолина путем экзоцитоза (в верхней части рисунка). Ацстилхолин д и ффундирует в синап-тическую щель и связывается с н-холинорецепторами концевых пластинок мышечных клеток. Обратимая связь ацетилхолина с рецепторами (в нижней части рисунка) приводит к открытию катионных каналов концевой пластинки, вызывая ток Ма⁴" и в меньшей степени К\ Возникающая деполяризация (локаль­ный синаптический потенциал) распространяется по всей мем­бране клетки, а достигнув определенной величины, приводит к генерации потенциала действия и мышечному сокращению. Ацетилхолин отскакивает от рецепторов всинаптическую щель и быстро гидролизуется ацетилхолинэстеразой, которая нахо­дится в постсинаптичсской мембране вблизи рецепторов.

Нервно-мышечная передача может быть усилена введением антихолинэстеразных средств (ингибиторов холинэстеразы) (в нижней части рисунка слева), которые ингибируют ацетилхо-линэстеразу и уменьшают гидролиз ацетилхолина в синапти-ческой щели (см. главу 8). Прозерин (нсостигмин) и пиридос-тигмин используют для лечения миастении и устранения мио-рслаксации после хирургического вмешательства. Передозировка антихолинэстеразных средств приводит к накоплению избытка ацетилхолина, что вызывает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Антихолинэстеразные средства потен­цируют также влияние ацетилхолина на мускариночувствитсль-ные рецепторы (м-холинорецспторы), но эти эффекты блоки­руются м-холиноблокатором атропином (см. главу 7).

Курареподобные средства (средства, вызывающие нервно-мы­шечный блок; миорелаксанты периферического действия; спра­ва) используют в анестезиологии для расслабления скелетной мускулатуры во время хирургических операций, а также для предупреждения мышечных сокращений во время элсктросу-дорожной терапии (ЭСТ). Большинство применяемых в меди­цине миорслаксантов конкурируют с ацетилхолином за рецеп­торы, но не вызывают открытия ионных каналов. Эти «конку­рентные» препараты уменьшают деполяризацию постсинапти-ческой мембраны, вызываемую ацетилхолином, до уровня ниже порога потенциала действия и тем самым приводят к обрати­мому параличу мышц. Деполяризующие миорелаксанты также действуют на холи норе цепторы нервно-мышечного синапса, но, напротив, вызывают открытие ионных каналов. Их действие не устраняется введением антихолинэстеразных средств. Такой эффект оказывает дитилин (суксаметоний) — единственное ле­карство этого типа, используемое в клинике.

Некоторые лекарственные средства (в верхней части рисун­ка слева) блокируют нервно-мышечную передачу, действуя прс-синаптически, угнетая высвобождение ацетилхолина.

Ацетилхолин синтезируется в нервных окончаниях из холи-на и аиетил-коэнзима А (ацетил-КоА) при участии энзима аце-гилхолинтрансферазы (холинацетилазы). Холин захватывается нервными окончаниями из экстрацсллюлярной жидкости с по­мощью специального холинового переносчика, локализован­ного на концевой мембране.

Экзоцитоз. Ацетилхолин накапливается в нервных оконча­ниях в цитоплазме и в синаптических везикулах (каждая вези­кула содержит около 1000—3000 молекул ацетилхолина). Когда потенциал действия достигает нервных окончаний, в них вхо­дит Са^, вызывающий продвижение везикул к внешней мемб­ране. При этом в течение 1 миллисекунды из везикул высво­бождается несколько сот «квантов» ацстилхолина. Этот про­цесс, называемый «квантовым высвобождением ацетилхолина», чувствителен к изменению внеклеточной концентрации Са²"*". Двухвалентные ионы Mg²⁴", Со²⁴^ и Мп²⁴", являясь антагониста­ми Са²"*", угнетают передачу возбуждения в холинсргичсском синапсе.

Холинорецепторы нервно-мышечных синапсов могут активи­роваться никотином, и поэтому называются «никотиночувстви-тельными* (н-холинорецспторами). Н-холинорецептор нервно-мышечных синапсов состоит из четырех различных белковых субъединиц (р, у, 5 и двух а), располагающихся в мембране таким образом, что они окружают ионный канал, через кото­рый проходят катионы (в основном Na^. Молекулы ацетилхо­лина связываются с двумя а-субъединицами, вызывая их кон-формационныс изменения, в результате чего происходит от­крытие канала на 1 миллисекунду.

Миастения — это аутоиммуннос заболевание, при котором нарушается нервно-мышечная передача, так как циркулирую­щие антитела (IgG) приводят к уменьшению числа функцио­нирующих холинорсцепторов в скелетной мускулатуре. Основ­ными средствами для лечения миастении являются ингибито­ры холинэстсразы, которые увеличивают содержание ацетил-холина в синаптичсской щели. Иммунологичсское лечение за­болевания включает назначение иммунодепрессантов предни-золона и азатиоприна (см. главу 43). Улучшить мышечную активность при миастении может плазмафсрсз, при котором из организма удаляется часть плазмы крови, в результате чего сни­жается уровень циркулирующих иммунных комплексов в кро-ни. При миастении может быть показана и тимэктомия (удале­ние вилочковой железы).

Лекарственные средства пресинаптического действия

Лекарственные средства, угнетающие высвобождение ацетил­холина Ботулиновый токсин, продуцируемый анаэробной ба­циллой Clostridium botulinum (см. главу 37), является чрезвычай­но сильным экзотоксином, способным угнетать высвобожде­ние ацетилхолина из пресинаптической мембраны. Механизм этого действия остаётся неизвестным. С boiulinum являются при­чиной серьёзных пищевых отравлений, которые сопровожда­ются развитием мышечного паралича. Ботулиновый токсин типа А используют при лечении некоторых видов дистоний — та­ких, как блефароспазм и стробизм. При этих заболеваниях ма­лые дозы токсина вводят в соответствующую мышцу, чтобы вызвать ее паралич, продолжающийся около 12 недель. Нервно-мышечную блокаду могут вызвать алшногликозидные антибио­тики (например, гентамицин), так как они тормозят ток Са²*, необходимый для экзоцитоза. Этот нежелательный эффект ами-ногликозидов обычно развивается при их комбинированном применении с другими средствами, нарушающими нервно-мышечную передачу. Применение аминогликозидов может ухуд­шать течение миастении.

Курареподобные средства недеполяризующего (конкурентного) действия

Миорелаксанты недеполяризующего действия обычно имеют громоздкую молекулу, и большинство из них содержат 2 атома четвертичного азота (два катионных центра). Препараты этой группы, связываясь с н-холинорсцепторами концевой пластинки, препятствуют леполяризующему действию ацетилхолина. Мио­релаксанты вводят внутривенно. Они не проникают через гематоэниефалический барьер и плаценту. Выбор миорелаксанта часто зависит от его побочных эффектов, которые включают либсрацию гистамина, м-холиноблокирующее, ганглиоблоки-рующее и симпатомиметическое действие. Скорость появле­ния и продолжительность нервно-мышечного блока зависят от дозы миорелаксанта и других факторов (например, от приме­нения энфлурана, потенцирующего действие миорелаксантов этого типа, или первоначального использования дитилина),

Тубокурарин был введен в клиническую практику в 1942 г. Он оказывает относительно продолжительное миорслаксирую-щее действие (30—60 минут). Тубокурарин блокирует ганглии, вызывая гипотензию, а также стимулирует высвобождение ги­стамина у некоторых пациентов, что также может способство­вать снижению артериального давления.

Галламнн может вызвать нежелательную тахикардию за счёт блокады мз-холинорецспторов (подтип холинорецспторов, ко­торые преобладают в миокарде). Препарат не обладает гангли-облокируюшим действием и не вызывает либсрацию гистзмина.

Панкуроннй — это стсроидный препарат, обладающий дос­таточно продолжительным миорелаксирующим действием. Он не оказывает ганглиоблокирующего действия и нс вызывает выс­вобождение гистамина. Однако он оказывает дозозависимое ат-ропиноподобное влияние на сердце, что проявляется в разви­тии тахикардии.

Векуроний и атракурий — это часто используемые нсдсполя-ризующие курареподобные средства. Продолжительность мио релаксирующсго действия векурония зависит от скорости его инактивации в печени и составляет в среднем 20-30 минут. Препарат нс обладает кардиоваскулярными эффектами. Ею используют преимущественно при коротких оперативных вме­шательствах. Атракурий действует 15—30 минут. Этот препарат стабилен только при низких температурах и рН. При нормаль­ных значениях рН и температуры тела препарат спонтанно инактивируется в плазме крови, поэтому его элиминации нс зависит от выделительной функции печени и почек. Это прс парат выбора для пациентов с нарушениями функции этих ор­ганов. Атракурий может вызвать высвобождение гистамина, что проявляется гиперемией кожных покровов и артериальной ги-потензисй.

Рокуроний — это новый недеполяризующий миорслаксанг с продолжительностью миорелаксирующего эффекта около 30 минут. Его действие характеризуется быстрым началом миоре-лаксации (через 1—2 мин), что сходно с эффектом дитилина. Препарат нс вызывает кардиоваскулярных эффектов.

Курареподобные средства деполяризующего действия

Дитилин (суксаметоний, сукцинил-холин) используют в ос­новном из-за его быстрого и очень короткого миорелаксирую­щего действия (3—7 минут). В норме препарат быстро гидроли-зуется в плазме крови псевдохолинэстеразой. У пациентов с генетически обусловленной атипичностью этого фермента ми-орслаксирующее действие дитилина может продолжаться в те­чение нескольких часов. Дитилин вызывает стойкую деполя­ризацию концевой пластинки и не разъединяется быстро с ре­цепторами, тем самым вызывая продолжительную активацию рецептора. В период первоначальной нестойкой деполяриза­ции концевой пластинки возникает кратковременное напря­жение мышечных волокон, что сопровождается фибриллярны-ми подергиваниями мышц. Нервно-мышечный блок возника­ет в результате: (I) инактивации потенциалзависимых Na^-ка-налов в мембранах мышечных волокон, что препятствует гене­рации потенциалов действия; (II) трансформации активиро ванных рецепторов в неактивное состояние, при котором они нс восприимчивы к ацетилхолину. Одним из основных побоч­ных эффектов дитилина является мышечная боль, появляюща­яся на следующий день после применения препарата и связан­ная с повреждением мышечных волокон во время их фибриллярных подёргиваний, а также с высвобождением К^ из кле­ток. При повторном введении дитилина (без атропина) может возникать брадикардия (м-холиномиметический эффект).