39. Противомикробные средства,

угнетающие синтез белка внутри микробной клетки:

аминогликозиды, тетрациклины, макролиды и левомицетины

Аминогликозиды, тетрациклины, макролиды и левомицети­ны угнетают синтез белка внутри микробных клеток. Избира­тельность антимикробного действия этих антибиотиков связа­на с тем, что рибосомы бактерий (на них происходит синтез белка) состоят из 50S- и ЗОЗ-субъединиц, тогда как рибосомы млекопитающих — из 60S- и 405-субъединиц.

Белки синтезируются из аминокислот на рибосомах (в цен­тре рисунка), которые движутся (1-2-3) вдоль матричной ри-бонуклеиновой кислоты (мРНК,) таким образом, что иниции­рующие кодоны мРНК (на рисунке показаны в виде III) про­ходят через акцептор (аминоацильный участок, А-участок ри-босом), к которому присоединяется соответствующая тРНК, несущая следующую аминокислоту (•), необходимую для уд­линения пептиднои цепи. Тетрациклины (в левой части рисун­ка сверху) и аминогликозиды (в левой части рисунка внизу) при­соединяются к 305-субъединицам бактериальных рибосом и ингипируют связывание аминоацил—тРНК с А-участками. Ами-но1ликозиды также нарушают процессы считывания кода мРНК, что приводит к синтезу функционально неактивных белков. Сле­дующим этапом синтеза белка является транспептидация (2), когда растущие аминокислотные цепи (на рисунке показано в виде -0-0-), присоединенные к Р-участкам (пептидильным участкам) рибосом. переносятся в А-участки к аминокислотам С), соединенным с т-РНК (аминоацил—тРНК).

Левомицетин (хлорамфсникол) (в правой части рисунка) нарушает этот про­цесс, ингибируя пептидилтрансферазу в 505-субъединице ри­босом. На следующем этапе происходит транслокация амино­кислотной цепи из А-участка рибосом в Р-участок (3), а с ос­вободившимся А-участком связывается новая аминоацил-тРНК. Макролиды (в правой части рисунка) связываются с 50S-субъединицей бактериальных рибосом и ингибируют процесс трана/юкации.

Аминогликозиды (например, гентамицин) вводят парентераль­но. Эти антибиотики особенно эффективны при тяжёлых ин­фекциях, однако они оказывают нефротоксическое и ототок-сическое действие. Тетрациклины применяют в основном пе-рорально, они обладают широким спектром антимикробного действия, однако к тетрациклинам резистентно большое коли­чество микроорганизмов, что существенно снижает их эффек­тивность. Спектр антимикробного действия макролидов (напри­мер, эритромицина) напоминает спектр действия бензилпени-циллина. К эритромицину наиболее чувствительны грамполо-жительные бактерии, так как в них накапливается в 100 раз больше антибиотика, чем в грамотрицательных микроорганиз­мах. Левомицетин обладает широким спектром антимикробно­го действия, однако его использование ограничивают серьёз­ные побочные эффекты (например, апластическая анемия).

Аминогликозиды

Аминогликозиды при пероральном применении из кишечни­ка не всасываются, поэтому их вводят инъекционно. Эти анти­биотики оказывают бактерицидное действие, но являются вы­соко токсичными препаратами, так как имеют низкий химио-терапевтический индекс.

Аминогликозиды выводятся из организма через почки, по­этому при почечной недостаточности возрастает риск развития их токсического действия. Основными побочными эффектами аминогликозидов являются повреждение VIII пары черепно-мозговых нервов (ототоксическое действие) и поражение почек (нефротоксическое действие). Выраженность нежелательных эффектов аминогликозидов зависит от их дозы, поэтому при длительном применении этих антибиотиков необходимо опре­делять их уровень в крови. Аминогликозиды могут нарушать нервно-мышечную проводимость, поэтому они противопока­заны при миастении.

Существует несколько механизмов развития резистентности микроорганизмов к аминогликозидам. Основным механизмом развития устойчивости бактерий к аминогликозидам является продукция ферментов (способность продуцировать эти фермен­ты передается от одних микроорганизмов к другим с помощью плазмид), инактивирующих эти антибиотики путём ацетилирования, фосфорилирования или аденилирования. К другим меха­низмам микробной резистентности к аминогликозидам отно­сятся: нарушение проницаемости клеточной стенки бактерий для аминогликозидов и изменения акцепторов на 305-субъе-динице рибосом, что приводит к нарушению связывания анти­биотиков с рибосомами (характерно только для стрептомицина).

Основным препаратом из группы аминогликозидов является гентамицин. Этот антибиотик применяют в основном при тяжё­лых внутрибольничных инфекциях, вызванных грамотрицатель-ными микроорганизмами (например, Pseudomanas aeruginosa}. Гентамицин в комбинации с пенициллинами или ванкомици-ном применяют при стрептококковом эндокардите, так как он является синергистом этих антибиотиков. При тяжёлых инфек­циях, вызванных грамотрицательной микрофлорой, не чувстви­тельной к гентамицину, используют амикацин, который в мень­шей степени, чем гентамицин, разрушается ферментами бакте­рий. Нетилмицин является менее токсичным антибиотиком, чем гентамицин. Стрептомицин активен в отношении Micobacterium tuberculosis (возбудителя туберкулёза). Однако в настоящее вре­мя при туберкулёзе чаще используют рифампицин в комбина­ции с другими противотуберкулёзными средствами (например, с изониазидом, пиразинамидом, этамбутолом). Стрептомицин оказывает дозозависимое ототоксическое действие (вызывает глухоту). Неомицин используют местно при кожных инфекци­ях и перорально для подавления кишечной микрофлоры перед операциями на кишечнике, для парентерального введения пре­парат не используют, так как он слишком токсичен.

Макролиды

Макролиды применяют в основном перорально, при необ­ходимости эритромицин и кларитромицин (клацид) можно вво­дить внутривенно. По спектру антимикробного действия мак­ролиды напоминают бензилпенициллин (спектр их антимик­робного действия ограничен, препараты активны в основном в отношении грамположительных микроорганизмов). Макроли­ды используют в качестве антибиотиков резерва при неперено­симости пенициллинов, особенно при инфекциях, вызванных стрептококками, пневмококками и клостридиями. Макролиды не эффективны при менингите, так как плохо проникают че­рез гематоэнцефалический барьер. В отличие от пенициллинов макролиды активны в отношении хламидий и риккетсий. Эти антибиотики особенно показаны при микоплазменной пневмо­нии и болезни легионеров. Развитие резистентности микроор­ганизмов к макролидам связано с изменениями структуры ре­цепторов на 508-субъединицах бактериальных рибосом, что нарушает связывание антибиотика с рибосомами бактериаль­ных клеток (передача вторичной резистентности к макролидам осуществляется с помощью плазмид).

Эритромицин метаболизируется в печени. При почечной не­достаточности дозы эритромицина необходимо снижать в це­лях предупреждения развития осложнений. Макролиды доста­точно безопасные антимикробные средства. Применение эрит-римицина в высоких дозах может привести к появлению тош­ноты и рвоты, тогда как при использовании азитромицина и кларитромицина эти побочные эффекты отмечаются гораздо реже. Азитромицин имеет длительный период полуэлимина­ции (11/2=40—60 часов). Однократное введение этого антибио­тика эффективно при уретрите, вызванном хдамидиями, тогда как продолжительность применения тетрациклинов при хла-мидиозе составляет 7 дней. Макролиды ингибируют цитохром Р-450, поэтому замедляют разрушение и вызывают повышение уровня варфарина, терфснадина и астемизола в плазме крови.

Тетрациклины

Тетрациклины используют в основном перорально, но их можно вводить также инъекционно. Интенсивность всасыва­ния тетрациклинов из желудочно-кишечного тракта широко варьирует. Так, например, всасывание этих антибиотиков из кишечника уменьшается в присутствии ионов Са^ (содержат­ся в молоке), магния, железа и пищи. Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия, однако в настоя­щее время при большинстве инфекций используют более эф­фективные противомикробные средства. Тетрациклины при­меняют в основном при инфекциях, вызванных внутриклеточ­ными микроорганизмами, например, при хламидиозе (неспе­цифический уретрит, трахома) и риккетсиозе (лихорадка Ку). Тетрациклины проникают внутрь микробных клеток, чувстви­тельных к этим антибиотикам, путём пассивной диффузии и частично за счёт активного транспорта. В клетки резистентных микроорганизмов Тетрациклины не проникают. Широкое при­менение тетрациклинов привело к появлению (путём селек­ции) большого количества резистентных к этим антибиотикам штаммов стрептококков, стафилококков, пневмококков и ко-либактерий. Гены устойчивости к тетрациклинам передаются от одних микроорганизмов к другим с помощью плазмид. К тетрациклинам часто резистентны микроорганизмы, устойчи­вые и к другим антибактериальным средствам (например, суль-фаниламидам, аминогликозидам, левомицетину). Длительное применение тетрациклинов может привести к изменению цве­та зубной эмали у молодых людей. Тетрациклины не следует назначать детям до 8 лет, беременным женщинам и кормящим матерям. При использовании тетрациклинов могут отмечаться тошнота и диарея. Иногда применение тетрациклинов приво­дит к развитию кандидамикоза (в том числе кандидамикозного стоматита).

Левомицетины

Левомицетин (хлорамфеникол) обычно применяют перораль-но, иногда — внутривенно. Это антибиотик широкого спектра действия. Левомицетин может вызывать серьёзные побочные эффекты, включая аплазию костного мозга (1 на 40 000, обыч­но со смертельным исходом), обратимое (дозозависимое) угне­тение эритро- и лейкопоэза, энцефалопатию, неврит зритель­ного нерва, что ограничивает его клиническое применение. Препарат используют при системном сальмонеллезе (тифоид­ной лихорадке) и менингите, вызванном Haemophilus influence. Левомицетин хорошо проникает в различные ткани организма, в том числе проходит через гематоэнцефалический барьер, ме­таболизируется в печени. Левомицетин угнетает метаболизм некоторых лекарственных средств, усиливая действие дифени-на, варфарина и производных сульфонилмочевины. При дли­тельном применении левомицетина в высоких дозах необходимо периодически проводить подсчёт числа клеток крови (особен­но у новорожденных и пациентов с почечной недостаточнос­тью). В организме новорожденных левомицетин не метаболи­зируется, вследствие чего возможна его кумуляция с развитием синдрома «серого ребёнка», характеризующегося бледностью кожных покровов, вздутием живота, рвотой и падением арте­риального давления.