36. Средства, применяемые при сахарном диабете (антидиабетические средства)

Инсулин — это гормон, секретируемый р-клетками остро­вков Лангерханса поджелудочной железы (в верхней части ри­сунка). Высвобождение инсулина из секреторных гранул Р-кле-ток происходит под влиянием различных стимулов, но в ос­новном — при увеличении уровня глюкозы в крови (при ги-пергликемии). Инсулин связывается со специфическими ре­цепторами на мембранах клеток, вызывая целый ряд биологи­ческих эффектов, в том числе, способствуя усвоению глюкозы клетками мышечной, жировой ткани и гепатоцитами.

При сахарном диабете развивается абсолютная или относи­тельная недостаточность инсулина в организме, вызывающая снижение поглощения глюкозы инсулинчувствительными тка­нями и другие серьёзные последствия (показаны в нижней ча­сти рисунка). Усиление липолиза и катаболизма белка в мы­шечной ткани при сахарном диабете приводит к уменьшению массы тела и развитию мышечной слабости. Одновременно отмечается повышение уровня свободных жирных кислот и глицерина в крови. Избыточное образование в печени ацетил-коэнзима А (ацетил-КоА) способствует увеличению его пре­вращения в ацетоуксусную кислоту, которая сначала переходит в ^-гидроксимасляную кислоту, а затем де карбоксил и руется до ацетона. Накопление кетоновых тел в крови приводит к разви­тию кетоацидоза. Инсулинзависимыи сахарный диабет (тип I), характеризующийся выраженной недостаточностью инсулина в организме, отмечается у 25% пациентов. Развитие этой формы сахарного диабета связано с аутоиммунной деструкцией р-клс-ток поджелудочной железы, а также с наследственной предрас­положенностью к этому заболеванию (ассоциация с HLA анти­генами). При инсулинзависимом сахарном диабете имеется склонность к развитию кетоацидоза, при этой форме заболева­ния необходимо проведение заместительной инсулинотерапии. С этой целью используют различные препараты инсулина (по­казаны в левой части рисунка) и разные режимы их введения. Доказано, что раннее применение инсулина при сахарном ди­абете может отсрочить или даже предупредить развитие диабе­тических осложнений (осложнения сахарного диабета показа­ны в нижней части рисунка слева). Этиология иисулиннезавн-симого сахарного диабета (тип II) неизвестна, но в его развитии определённую роль играет наследственная предрасположен­ность. При этой форме сахарного диабета отмечается сниже­ние числа инсулиновых рецепторов и толерантность тканей к инсулину. Кетоацидоз для этого типа заболевания нс характерен. Развитие инсулиннезависимого сахарного диабета часто связа но с ожирением. Снижение массы тела (с помощью диеты и физической нагрузки) уменьшает резистентность тканей к ин­сулину и способствует восстановлению обмена веществ у 1/3 пациентов. При инсулиннезависимом сахарном диабете наря­ду с диетическими мероприятиями используют также псрораль-ные противодиабетические средства (показаны в верхней части рисунка справа). Производные сульфанилмочевины закрывают К\уф-каналы (в центре рисунка), что приводит к деполяриза­ции мембран р-клеток поджелудочной железы и повышению высвобождения инсулина. Представителем новой группы ан­тидиабетических средств, уменьшающих всасывание глюкозы из кишечника, является акарбоза (глюкобай). При неэффек­тивности пероральных противодиабетических препаратов при сахарном диабете типа II используют инъекционное введение инсулина. Обычно необходимость применения инсулина отме­чается у пациентов со сниженной массой тела, у которых отме­чается недостаточность первой фазы инсулинового ответа.

Инсулин

Инсулин — это полипептидный гормон, состоящий из двух аминокислотных цепей (А-цспь, состоит из 21 аминокислоты, а В-иепь, — из 30 аминокислот), связанных дисульфидными мостиками. Предшественником инсулина является проинсулин. который в секреторных гранулах р-клеток поджелудочной же­лезы гидролизуется до инсулина и С-пептида. Инсулин нахо­дится в секреторных гранулах р-клеток в виде кристаллов, со­держащих цинк.

Высвобождение инсулина. Самым сильным стимулятором выс­вобождения инсулина из р-клеток поджелудочной железы яв­ляется повышение уровня глюкозы в крови, поэтому после приёма пищи отмечается повышение базальной секреции ин­сулина. В мембранах р-клеток имеются К^каналы, проницае­мость которых регулируется уровнем АТФ в клетке (К/дгФ-каналы, АТФ-зависимые К^каналы). При повышении содер­жания глюкозы в крови увеличивается её поступление в р-клетки поджелудочной железы, что приводит к повышению внутри­клеточной концентрации АТФ и закрытию К^^дтФ-каналов. В результате возникает деполяризация мембран р-клеток — это способствует увеличению вхождения в клетки Са²"^ через по-тенциалзависимые Са^-каналы, что в свою очередь приводит к усилению высвобождения инсулина.

Инсулиновые рецепторы

Инсулиновые рецепторы — это гликопротеины клеточных мем­бран, состоящие из двух а- и двух Р-субъсдинии, ковалентно связанных дисульфидными мостиками. Инсулин связывается с а-субъединицами инсулиновых рецепторов, образовавшийся ин-сулин-рецепторный комплекс проникает внутрь клеток, где про­исходит его разрушение лизосомальными ферментами. При сни­жении активности инсулиновых рецепторов (например, при ожирении) процесс проникновения инсулин-рецспторного ком­плекса в клетку может нарушаться, это приводит к повыше­нию уровня инсулина в крови. Роль образования инсулин-ре-цепторного комплекса в механизме действия инсулина нс со­всем понятна. Вместе с тем известно, что существенное значе­ние в механизме действия инсулина имеют процессы фосфо-рилирования р-субъединиц инсулиновых рецепторов и их ти-розинкиназная активность.

Препараты инсулина

При сахарном диабете в основном применяют рекомбинант-ные человеческие инсулины, получаемые методом генной ин­женерии, хотя иногда используют инсулины, выделяемые из поджелудочных желез коров и свиней. Инсулины вводят в основ­ном подкожно, абсорбция инсулинов может быть замедлена при увеличении размеров частиц препарата (т.к. кристаллы всасывают­ся медленнее, чем аморфные вещества) и использовании комп­лексных препаратов инсулина с цинком и протамином. По продол­жительности действия инсулины подразделяются на препараты короткого, средней продолжительности и длительного действия.

Инсулины короткого действия. Растворимый инсулин (инсулин для инъекций) представляет собой простой раствор инсулина (с началом действия через 30 минут, пиком активности через 2—4 часа и продолжительностью действия до 8 часов). Препарат можно использовать внутривенно при гипергликемической коме, однако его эффект при этом проявляется только через 30 минут.

Инсулины средней продолжительности и длительного действия. Продолжительность действия препаратов этой группы состав­ляет в среднем от 16 до 35 часов. Инсулин-семиленте — это суспензия аморфного цинк-инсулина. Инсулин-ленте представ­ляет собой смесь аморфного цинк-инсулина (30%) и кристал­лического цинк-инсулина (70%), за счёт которого значительно удлиняется действие препарата.

Изофан-инсулин является комплексным препаратом инсулина и протамина. В организме под действием протеолитических фер­ментов происходит расщепление протамина, а свободный ин­сулин всасывается в кровь. Продолжительность действия изофан-инсулина составляет около 20 часов (также как и продол­жительность действия инсулина-ленте).

Двухфазные инсулины содержат в своём составе раствори­мый инсулин короткого действия (30%) и изофан-инсулин (70%). Растворимый инсулин обеспечивает быстрое наступле­ние эффекта, а изофан-инсулин — продолжительное действие.

Инсулин-ультраленте — это суспензия слабо растворимого кристаллического цинк-инсулина, действующая до 35 часов. Применение инсулина-ультраленте может привести к накоп­лению инсулина и развитию гипогликемии.

Побочные эффекты

Частым и наиболее серьёзным осложнением инсулинотера-пии является гипогликемия, которая развивается при передози­ровке инсулина или при использовании неадекватной диеты. При этом может развиваться гипогликемическая кома (может приве­сти к гибели пациентов). Для устранения опасной для жизни гипогликемии необходимо введение глюкозы (при гипоглике-мической коме — внутривенно). Антитела к инсулину. К любым инсулинам в организме могут вырабатываться антитела (но наи­более часто к бычьему инсулину). На месте введения препаратов инсулина возможно появление липодистрофии, развитие мест­ных аллергических реакций наблюдается достаточно редко.

Режим применения препаратов инсулина. При сахарном диа­бете типа I в основном используют подкожное введение 2 раза в сутки (до завтрака и перед ужином) комбинации инсулинов короткого и средней продолжительности действия. Наиболее оптимальным считается снижение уровня глюкозы в крови почти до нормы (нормогликсмии). что позволяет уменьшить выраженность осложнений сахарного диабета (при этом исполь­зуют однократное подкожное введение инсулина средней про­должительности действия, обеспечивающее поддерживающий уровень инсулина в крови, и 3-кратное введение инсулина ко­роткого действия перед приёмами пищи).

Пероральные противодиабетические средства

Производные сульфанилмочевины назначают при ннсулинне зависимом сахарном диабете пациентам (в основном с нор­мальной массой тела), у которых не удаётся ликвидировать i и-псргликемию только с помощью строгой диеты. Однако ли препараты не оказывают эффекта у 30% больных. Производ­ные сульфанилмочевины стимулируют высвобождение инсу­лина из Р-клеток островков Лангерханса поджелудочной желе­зы, поэтому они оказывают эффект только при сохранении ак­тивности ^-клеток (хотя бы частичной). При сахарном диабе­те (типа II) широко используют глибенкламид (манинил, дао-нил), который обладает большей активностью, чем бутамид. При неэффективности глибенкламида другие производные суль­фанилмочевины также не окажут эффекта. Бутамид (толбута-мид) менее активное сахароснижающее средство, чем глибенк­ламид. Препарат оказывает короткое действие, что делает его применение предпочтительным у пожилых пациентов.

Побочное действие. При использовании производных суль­фанилмочевины иногда отмечаются желудочно-кишечные рас­стройства и появление кожной сыпи. При применении препа­ратов продолжительного действия {особенно у пациентов пожи­лого возраста} могут развиваться гипогликемические состоя­ния. Производные сульфанилмочевины не применяют при вы­раженной гипергликемии (особенно при кетоацидозе и гинер-гликемической коме) и сахарном диабете типа I, при которых используют инсулинотерапию.

Бигуаниды. Глиформин (метформин) усиливает поглощение глюкозы тканями, однако механизм этого действия неизвес­тен. Препарат не увеличивает высвобождение инсулина, по­этому редко вызывает развитие гипогликемии. Побочные эф­фекты препарата включают тошноту, рвоту, диарею; очень редко отмечается появление лактоацидоза.

Акарбоза (глюкобай) ингибирует кишечную а-гликозидазу (фермент, расщепляющий полисахариды до моносахаров), что приводит к уменьшению всасывания полисахаридов (крахмала и сахарозы) из кишечника и к снижению уровня глюкозы в крови. Препарат принимают во время еды. Основным побоч­ным эффектом акарбозы является усиленное газообразование в кишечнике.