34. Половые гормоны и их препараты

В половых железах (яичниках и яичках) кроме созревания половых клеток (гамет) происходит синтез половых гормонов (эстрогенов и андрогенов соответственно). Секрецию эстроге-нов (в основном эстрадиола) и андрогенов (в основном тестос-терона) стимулируют гонадотропные гормоны передней доли гипофиза (лютеинизирующий — ЛГ и фолликулостимулирую-щий — ФСГ) (в центре рисунка). В свою очередь высвобожде­ние ЛГ и ФСГ регулируется гонадотропин-рилизинг гормона­ми (фоллиберином и люлиберином) гипоталамуса (ГТРГ; в верх­ней части рисунка).

В извитых семенных канальцах яичек (на рисунке справа) происходит созревание сперматозоидов. Этот процесс регули­руют ФСГ и тестостерон, образующийся в интерстициальных клетках (клетки Лейдига, гландулоциты) мужских половых же­лез под влиянием Л Г. Тестостерон способствует формирова­нию мужского фенотипа (показано в нижней части рисунка справа). Андрогены (в правой части рисунка в середине) приме­няют в основном для заместительной терапии после кастра­ции, при гипогонадизме, развивающемся при некоторых забо­леваниях гипофиза или яичек. Тестостерон при пероральном применении быстро инактивируется в печени, тогда как син­тетические андрогены (например, местеролон) при приёме внутрь сохраняют свою активность. Анаболические стероиды (в ниж­ней части рисунка справа) обладают слабой андрогенной ак­тивностью, их используют в основном в качестве средств, уси­ливающих синтез белка (например, после тяжёлых хирургичес­ких операций, а также при различных хронических заболева­ниях). Основными побочными эффектами андрогенов и анаболичсских стероидов (в меньшей степени) являются развитие маскулинизации у женщин и у детей препубертатного возрас­та, угнетение выработки ФСГ и Л Г.

ФСГ (и ЛГ) стимулирует созревание фолликула в яичниках (в верхней части рисунка слева), а также синтез эстрадиола гранулёзными клетками фолликула. В ранней стадии фоллику-линовой фазы менструального цикла низкий уровень эстради­ола в крови (в середине рисунка слева) способствует усилению высвобождения ФСГ (по принципу обратной связи), который в свою очередь стимулирует созревание фолликула. В середине менструального цикла уровень эстрадиола в крови повышает­ся, что усиливает секрецию ЛГ (по принципу положительной обратной связи), способствуя овуляции. Таким образом, изме­нение концентрации эстрадиола в крови в различные фазы менструального цикла по принципу обратной связи влияет на выработку ГТРГ в гипоталамусе и гонадотропных гормонов в аденогипофизе. На месте лопнувшего фолликула образуется жёлтое тело, где синтезируются гестагены и эстрогены (в сере­дине рисунка слева) во второй (лютеиновой) фазе менструаль­ного цикла. В фолликулиновой фазе менструального цикла под влиянием эстрогенов происходит пролиферация эндометрия (фаза пролиферации). В лютеиновой фазе под влиянием про-гестерона отмечается развитие желез эндометрия (фаза секре­ции), в дальнейшем в фазе десквамации (менструации) проис­ходит отторжение всего функционального слоя эндометрия.

Эстрогены оказывают много различных эффектов (показаны в нижней части рисунка слева). Эти гормоны используют для заместительной терапии при первичном гипогонадизме и в пост­менопаузе у женщин (для предупреждения возникновения чув­ства приливов, атрофического вагинита и остеопороза). Эстро­гены применяют при нарушениях менструального цикла (дис-менорее), а в комбинации с гестагенами в качестве контрацеп­тивов. Гестагены (в верхней части рисунка слева) в основном используют для гормональной контрацепции. Половые гормо­ны и их антагонисты применяют при некоторых видах гормо-нозависимых опухолей (см. главу 43).

ГТРГ (гонадорелин) является декапептидом, стимулирую­щим высвобождение ФСГ и ЛГ в аденогипофизе. ГТРГ приме­няют внутривенно при гипоталамическом гипогонадизме.

ФСГ и ЛГ — это гормоны передней доли гипофиза, являю­щиеся гликопротеинами и регулирующие функционирование половых желез.

Бесплодие

Для лечения ановуляторного бесплодия используют средства, стимулирующие овуляцию в яичниках.

Антиэстрогенные средства кломифен и тамоксифен блокиру­ют рецепторы эстрогенов, нарушая обратную отрицательную связь, что приводит к увеличению высвобождения гипотала-мических рилизинг-факторов лютеинизирующего и фоллику-лостимулирующего гормонов и соответственно ФСГ и ЛГ в аденогипофизе.

При женском бесплодии, связанном с гипофункцией гипо­физа, а также при неэффективности кломифена применяют пре­параты гонадотропииов. В первую фазу менструального цикла для стимуляции созревания фолликула внутримышечно вводят менотрофин (содержит поровну ФСГ и ЛГ) или урофоллитро-фин (ФСГ), затем используют хорионический гонадотропин (в основном содержит ЛГ) в высоких дозах для стимуляции ову­ляции. После лечения развитие беременности отмечается в сред­нем у 20—30% женщин. Гонадотропины применяют также для стимуляции сперматогенеза и повышения продукции андроге-нов у мужчин.

Андрогены

Основным андрогеном является тестостерон. Около 2% тес-тостерона циркулирует в плазме крови в свободном состоянии, остальная часть гормона в различных тканях организма (в коже, предстательной железе, в семенных пузырьках и в придатках яичка) превращается в дигидротестостерон. При андрогенной недостаточности внутримышечно вводят пролонгированные препараты тестостерона пропионата.

Эффекты андрогенов. Андрогены вызывают развитие вторич­ных половых признаков у мужчин. Применение андрогенов в высоких дозах у мужчин угнетает высвобождение гонадотроп-ных гормонов и приводит к атрофии интерстициальной ткани и извитых канальцев яичек. У женщин андрогены вызывают маскулинизирующий эффект (вирилизм).

Эстрогены

Основным эстрогеном, высвобождающимся из яичников, яв­ляется эстрадиол. Однако для перорального применения более эффективными являются синтетические эстрогены.

Побочные эффекты (см. также в разделе: пероральные кон­трацептивы). Длительное применение эстрогенов вызывает ги­перплазию эндометрия, способствует появлению маточных кро­вотечений и увеличивает частоту возникновения карциномы эндометрия. При комбинированном применении эстрогенов с гестагенами частота развития рака яичников и эндометрия сни­жается.

Гестагены

Гестагены применяют для гормональной контрацепции, при гипофункции яичников, а также при различных гинекологи­ческих заболеваниях (например, при дисменорее, эндометрио-зе. гирсутизме, маточных кровотечениях).

Пероральные контрацептивы

Комбинированные гестаген-эстрогенные контрацептивы при­меняют ежедневно в течение 21-го дня (с 5-го дня менструаль­ного цикла), затем следует 7-дневный перерыв, когда появля­ется менструальноподобная реакция.

Контрацептивы, содержащие малые дозы гестагенов (мини-пили) применяют постоянно (без перерывов).

Для гормональной контрацепции используют два эстроге-на — этинилэстрадиол и местранол. Следует отметить, что одно­временный приём пероральных контрацептивов со средства­ми, вызывающими индукцию микросомальных ферментов пе­чени (например, фенобарбитал, карбамазепин, дифенин и осо­бенно рифампицин) снижает эффективность гормональной кон­трацепции.

Механизм действия. Комбинированные гестаген-эстрогенные контрацептивы по принципу обратной связи угнетают высво­бождение гипоталамических рилизинг-факторов гонадотропных гормонов и соответственно гонадотропных гормонов аденоги-пофиза, что приводит к нарушению процессов овуляции (воз­никновению ановуляторных циклов). Вместе с тем гормональ­ные контрацептивы вызывают изменения эндометрия, препят­ствующие имплантации оплодотворенной яйцеклетки, изменяют состав и количество цервикальной слизи и нарушают транс­порт яйцеклетки по фаллопиевым (маточным) трубам. Эти ме­ханизмы контрацептивного действия имеют особое значение при применении препаратов гестагенов (мини-пили), так как при этом овуляция отсутствует только у 25% женщин. При ис­пользовании мини-пили отмечается развитие нерегулярного менструального цикла.

Побочные эффекты. Основными осложнениями гормональной контрацепции (как комбинированных гестаген-эстрогенных пре­паратов, так и мини-пили) являются: маточные кровотечения, увеличение массы тела, изменение либидо, «нагрубание» груд­ных желез, головная боль и тошнота. Комбинированные кон­трацептивы могут вызвать развитие депрессии, появление гир-сутизма и грибковой инфекции влагалища. Нежелательные эф­фекты гормональной контрацепции отмечаются в среднем у 20—30% женщин (10—15% женщин из-за появления побочных эффектов прекращают приём контрацептивов). При применении только гестагенов (мини-пили) осложнения наблюдаются реже. Основными побочными эффектами этих препаратов являются маточные кровотечения и нарушения менструального цикла.

Серьёзные побочные эффекты гормональной контрацепции отмечаются редко. К ним относятся развитие холестатической желтухи и тромбоэмболических осложнений, которые, вероят­но, связаны с действием эстрогенов. Вместе с тем отмечено, что тромбоэмболические осложнения отмечаются чаще при использовании комбинированных препаратов, содержащих ге-стоден и дезогестрел. Курение, артериальная гипертензия, на­личие тромбоэмболий в анамнезе, сахарный диабет повышают риск развития тромбоэмболических осложнений при перораль-ной контрацепции.

Средства, обладающие абортивным действием

Прогестерон способствует сохранению беременности, тогда как антагонисты прогестерона (например, мифепристон) обла­дают способностью прерывать беременность в основном на её ранних стадиях, особенно при комбинированном применении с простагландинами. Основными побочными эффектами хи­мического аборта являются болевые ощущения и маточные кро­вотечения.

В щитовидной железе синтезируются йодсодержащие гор­моны: трийодтиронин (Тз) и тироксин (тетрайодтиронин, Т^), регулирующие процессы роста, развития, дифференцировки тканей и активирующие обмен веществ в организме. В пара-фолликулярных клетках щитовидной железы образуется каль-цитонин, участвующий в регуляции обмена кальция.

Для синтеза трийодтиронина и тироксина необходимы йо-диды, которые обычно поступают в организм с пищей. Йодиды (1~) поглощаются фолликулярными клетками (тироцитами) (в центре рисунка) за счёт активного транспорта (на рисунке по­казано в виде t=>). Этот процесс контролируется тиреотропным гормоном (ТТГ). В субапикальной зоне цитоплазмы тироцитов при участии пероксидазы происходит быстрое окисление иоди-дов в более активный атомарный йод (1°). Йодирование тире-оглобулина (содержит в своём составе тирозин и его производ­ные — тиронины) приводит к образованию тиреоидных гормо­нов: тироксина (Т4 показан на рисунке в виде ^) и трийодти­ронина (Тз показан на рисунке в виде (У). Эти йодтиронины содержатся в коллоиде фолликулов щитовидной железы в со­ставе молекул тиреоглобулина.

Высвобождение Тз и Т4 фолликулами щитовидной железы регулируется по принципу обратной связи (показано в верхней части рисунка). При снижении уровня Тз и Т4 в крови увели­чивается выделение тиреотропина (тиреотропного гормона, ТТГ) из передней доли гипофиза, что приводит к усилению реабсор-бции коллоида (путём эндоцитоза) в клетки фолликулов. В ци­топлазме тироцитов капли коллоида сливаются с лизосомами, в результате чего протеолитические ферменты лизосом расщеп­ляют тиреоглобулины, высвобождая Тз и Т4 в кровь. Тиреоид-ные гормоны (Тз и Т4) взаимодействуют с рецепторами (Р) на мембранах клеток и внутриклеточными рецепторами (в ниж­ней части рисунка), вызывая различные эффекты (показаны на рисунке справа).

Нарушения функции щитовидной железы (гипер- и гипоти-реоз) являются наиболее частой эндокринной патологией, они отмечается у 2% населения (в 2—3% случаев эти нарушения сочетаются с сахарным диабетом). При Базедовой болезни (ги-пертиреоидизме) повышение функции щитовидной железы свя­зано с выработкой специфических антител (LATS — длительно действующих тиреоидных стимуляторов), которые стимулиру­ют ТТГ-рецепторы, что приводит к избыточной продукции ти­реоидных гормонов (Тз и Т4). При повышенной функции щи­товидной железы используют антитиреоидные средства, радио­терапию (I¹³¹) и хирургическое лечение. Для уменьшения повышенного тонуса симпатической нервной системы при гипертиреоидизме используют р-адреноблокаторы (например, пропранолол). При Базедовой болезни часто развивается офтальмопатия аутоиммунного генеза, трудно поддающаяся лечению.

Первичный гипотиреоидизм (микседема) в большинстве слу­чаев возникает вследствие клеточного иммунного ответа про­тив фолликулярных клеток щитовидной железы. Препаратом выбора для проведения заместительной терапии при гипотире-озе является гироксин.

Тиреотропин-рилизинг гормон (ТТРГ) является трипептидом. Этот гормон синтезируется в гипоталамусе и транспортируется по капиллярам гипофизарной портальной венозной системы в гипофиз, где стимулирует синтез и высвобождение ТТГ.

ТТГ. Тиреотропный гормон является гликопротеином, выс­вобождающимся из передней доли гипофиза (аденогипофиза). ТТГ активирует аденилатциклазу, которая стимулирует синтез и высвобождение Тз и Т4 из щитовидной железы. Повышение уровня ТТГ при гипотиреоидизме или при недостаточном по­ступлении йода в организм (реже) приводит к увеличению раз­меров щитовидной железы (формированию зоба).

Циркулирующие в крови тиреоидные гормоны (Тз и Т4) по­чти полностью связаны с белками плазмы крови (99,5% и 99,95% соответственно). В фолликулах щитовидной железы синтези­руется только около 20% Тз, остальное количество этого гор­мона образуется в периферических тканях из Т4 (путём отщеп­ления йода от его молекулы). Таким образом, Т4 является ос­новным предшественником Тз.

Механизм действия. Механизм действия тиреоидных гормо­нов полностью не изучен. Известно, что гормоны щитовидной железы обладают высоким сродством к рецепторам ядра кле­ток, митохондрий и цитоплазматических мембран. Взаимодей­ствие тиреоидных гормонов с рецепторами приводит к разви­тию различных эффектов (в том числе к усилению синтеза бел­ка и повышению обмена веществ). Большинство тиреоидных рецепторов являются внутриклеточными. Ядерные рецепторы для Тз (так же как и стероидные рецепторы и рецепторы вита­мина D) кодируются семейством генов, родственных цис-он-когенам. Свободные тиреоидные гормоны (Тз и Т4) проникают в клетку с помощью специального механизма переноса. В ци­топлазме клеток большая часть Т4 превращается в Тз (или рТз — реверсивный Тз), который связывается с С-терминалями тире­оидных рецепторов и вызывает конформационные изменения в их ДНК-связывающем участке. Активированные тиреоидные рецепторы взаимодействуют с молекулами ДНК. В результате изменяются процессы транскрипции генов, а синтез белка сти­мулируется или угнетается.

Гипертиреоидизм (тиреотоксикоз)

При гипертиреоидизме отмечается усиление основного об­мена, повышение температуры тела, развитие сердечной арит­мии и повышение аппетита. Кожные покровы становятся тёп­лыми и влажными. Увеличивается нервная возбудимость и воз­никает гиперкинезия. Повышение активности симпатической нервной системы способствует развитию тахикардии, повышен­ной потливости и тремора. Может развиваться стенокардия и сердечная недостаточность. Отмечается появление ретракции верхнего века (симптом Кохера) и развитие экзофтальма.

При гипертиреоидизме у лиц молодого возраста применяют антитиреоидные средства, при рецидивах тиреотоксикоза вы­полняют субтотальную резекцию щитовидной железы. Паци­ентам старше 40 лет проводят радиоактивную терапию йодом (I¹³¹). При гипертиреозе у пациентов молодого возраста можно применять длительную радиотерапию (I¹³¹) в сочетании с при­ёмом карбимазола.

Антитиреоидные средства

Тионамиды содержат активную тиокарбамидную группу (S = С—Н). Эти соединения угнетают синтез тиреодных гор­монов, подавляя катализируемые каталазой процессы образо­вания активной формы йода. В результате отмечается наруше­ние процессов йодирования тирозина и превращения йодтиро-зина в дийодтиронин. Вместе с тем, возможно, что тионамиды оказывают иммуносупрессорное действие (снижают уровень LATS в крови). Антитиреоидные средства применяют перораль-но. Препараты накапливаются в щитовидной железе, однако их действие проявляется не сразу, а после истощения запасов тиреоидных гормонов в организме (в среднем через 3—4 недели).

Карбимазол в организме быстро превращается в метимазол (метилмеркаптоимидазол — мерказолил). Препарат использу­ют с целью создания у больного эутиреоидного состояния, а затем уменьшенные дозы карбимазола применяют для поддер­живающей терапии. Часто возникает возможность прекратить лечение через 1—2 года. Побочные эффекты карбимазола вклю­чают появление кожной сыпи, редко развитие агранулоцитоза (у некоторых пациентов отмечается болезненность при глотании).

При непереносимости пациентами карбимазола используют пропилтиоурацил. Этот препарат вызывает развитие агрануло­цитоза чаще (0,4%), чем карбимазол (0,1%). Пропилтиоурацил не только угнетает синтез тиреоидных гормонов, но также тор­мозит превращение Т4 в Тз в периферических тканях и, воз­можно, оказывает иммуносупрессорное действие.

Препараты йода. Механизм действия препаратов йода при гипертиреозе изучен недостаточно. Йодиды угнетают синтез и высвобождение тиреоидных гормонов (возможно, нарушая про­цессы протеолитического расщепления тиреоглобулинов). Вме­сте с тем йодиды уменьшают объём и васкуляризацию гиперп-лазированной щитовидной железы. Препараты йода применя­ют для предоперационной подготовки пациентов к тиреоидэк-томии, а в комбинации с другими средствами — для купирова­ния тиреотоксического криза (при этом исчезновение тирео-токсических симптомов наблюдается в течение 2—7 дней). Препараты йода при гипертиреоидизме нельзя использовать длительное время, так как в этом случае снижается их антити-реоидная активность.

Бета-адреноблокаторы пропранолол (анаприлин) и атенолол уменьшают частоту сердечных сокращений и выраженность дру­гих проявлений гипертиреоидизма (до их полного устранения мерказолилом). Их применяют в процессе предоперационной подготовки к тиреоидэктомии. При тиреотоксическом кризе пропранолол используют в комбинации с гидрокортизоном, мер­казолилом и препаратами йода.

Гипотиреоидизм

Наиболее частыми симптомами гипотиреоза являются чув­ство усталости и сонливость. К другим проявлениям заболева­ния относятся угнетение основного обмена, понижение аппе­тита, уменьшение сердечного выброса вплоть до развития сер­дечной недостаточности. Характерным признаком гипотиреоза является сухость кожных покровов. Недостаточность тиреоид­ных гормонов в раннем детском возрасте приводит к задержке умственного и физического развития (кретинизм). Возникаю­щие изменения носят необратимый характер, поэтому гипоти-реоз необходимо диагностировать как можно раньше и назна­чать заместительную терапию тиреоидными гормонами с са­мого рождения ребенка.

Заместительная терапия

Препаратом выбора для проведения заместительной тера­пии при гипотиреозе является тироксин. Наиболее часто при­меняют синтетический тироксин 04), который представляет собой натриевую соль L-тироксина. При его применении от­мечается латентный период, продолжительность которого оп­ределяется временем насыщения тироксином белков плазмы крови и тканевых рецепторов. Фармакотерапия тиреоидными гормонами должна проводиться под контролем уровня ТТГ в плазме крови, так как его содержание в крови нормализуется при достижении оптимальных доз тироксина.

Лиотиронин является натриевой солью трийодтиронина. Пре­парат меньше связывается с белками плазмы крови, поэтому действует быстрее, чем тироксин. Лиотиронин в основном при­меняют внутривенно в комбинации с гидрокортизоном при ги-потиреоидной (микседематозной) коме.