33. Препараты гормонов коры надпочечников (кортикостероиды)

В коре надпочечников образуются различные стероидные гор­моны. Основными группами гормонов коры надпочечников яв­ляются минералокортикоиды (мннсралокортикостсроиды) и глю-кокортикоиды (глюкокортикостероиды), кроме того, в сетчатой зоне коры надпочечников синтезируется небольшое количе­ство половых гормонов. Минералокортикоиды (в основном аль-достерон), образующиеся в клубочковой зоне, регулируют вод­но-солевой обмен в организме. Глюкокортикоиды (в основном гидрокортизон) синтезируются в пучковой зоне, эти гормоны влияют на углеводный и белковый обмен, а также обладают выраженной минералокортикоидной активностью.

Секреция гидрокортизона (кортизола) регулируется гормо­нами гипоталамуса и передней доли гипофиза по принципу обратной связи (показано в верхней части рисунка слева). Сни­жение уровня глюкокортикоидов в плазме крови приводит к увеличению продукции адренокортикотропного гормона (АК.ТГ, кортикотропина), который усиливает синтез и высвобождение гидрокортизона, активируя аденилатциклазу и способствуя об­разованию цАМФ. цАМФ активирует протеинкиназу А, кото­рая фосфорилирует и тем самым активирует холестсрилэстер-гидролазу, участвующую в синтезе стероидных гормонов. АКТГ влияет также на секрецию альдостерона, однако этот процесс в основном регулируется другими факторами (например, ренин-ангиотензиновой системой, уровнем К^ в плазме крови).

Кортикостероиды — это гормоны, влияющие на геном кле­ток организма. Они воздействуют на ядро клетки, способствуя образованию иРНК, что приводит к усилению синтеза специ­фических белков, вызывающих эффекты, характерные для этих гормонов.

Глюкокортикоиды (гидрокортизон и кортизон) в комбинации с синтетическими минералокортикоидами (обычно с флудро-кортизоном; показаны в верхней части рисунка справа) приме­няют для заместительной терапии при надпочечниковой недо­статочности (при болезни Аддисона). В основном в клиничес­кой практике используют синтетические Глюкокортикоиды (по­казаны в центре рисунка), так как они слабее влияют на водно-минеральный обмен в организме по сравнению с естественны­ми гормонами.

Глюкокортикоиды (часто преднизолон) применяют в качестве противовоспалительных, противоаллергических и иммунодеп-рессивных средств. Противовоспалительные свойства глюко­кортикоидов используют при лечении многих заболеваний (на­пример, ревматоидного полиартрита, неспецифического язвен­ного колита, бронхиальной астмы, тяжёлых воспалительных за­болеваний глаз и кожи). Иммунодепрессивные свойства этих гормонов имеют существенное значение при трансплантации органов. Глюкокортикоиды применяют при лимфолейкозе и лимфоме в качестве средств, угнетающих образование лимфо­цитов.

Глюкокортикоиды эффективны при многих заболеваниях, однако их длительное применение (особенно в высоких дозах) вызывает много тяжёлых побочных эффектов (показаны в пра­вой части рисунка). Знание механизма действия этих препаратов позволяет уменьшить выраженность нежелательных эффектов.

Кортиколиберин (КЛ — гормон, стимулирующий высвобож­дение кортикотропина) является полипептидом (состоит из 41-й аминокислоты). Он образуется в гипоталамусе и через гипота-ламо-гипофизарную портальную систему попадает в аденоги-пофиз, где стимулирует высвобождение кортикотропина.

Кортикотропин (АКТГ) образуется из крупномолекулярного предшественника —проопиомеланокортина (ПОМК), находя­щегося в кортикотропных клетках передней доли гипофиза. ПОМК. является также предшественником ^-липотропина и р-эндорфина. АКТГ действует на надпочечники, усиливая синтез и высвобождение гидрокортизона (кортизола). Вместе с тем АКТГ повышает чувствительность клубочковой зоны коры над­почечников к воздействию факторов, усиливающих высвобож­дение альдостерона (низкий уровень Na⁴^, высокая концентра­ция К⁴" и ангиотензина II в плазме крови).

Глюкокортикоиды

Механизм действия. Гидрокортизон (и синтетические глю-кокортикоиды) проникают в клетки-мишени, где связываются с цитоплазматическими глюкокортикоидными рецепторами (к этому семейству рецепторов относятся также другие стероид-ные, а также тиреоидные (см. главу 35) и ретиноидныс рецеп­торы). Активный комплекс глюкокортикоид-рецептор входит в ядро клетки и связывается со специфическим глюкокортико-идным рсгуляторным элементом молекулы ДНК, усиливая или угнетая процессы транскрипции генов. Синтетические глюко-кортикоиды обладают более высокил\ сродством к глюкокорти-коидным рецепторам, они медленнее инактивируются и вызыва­ют менее выраженные нарушения водно-минерального обмена, поэтому в клинической практике их используют чаще, чем ес­тественные гормоны.

Гидрокортизон применяют: 1) перорально (в качестве сред­ства заместительной терапии); 2) внутривенно (при различных видах шока и астматическом статусе); 3) местно (для смазыва­ния пораженных участков кожи при экземе, в клизме при не­специфическом язвенном колите).

Преднизолон широко используют при воспалительных забо­леваниях и аллергических реакциях.

Бетаметазон и дексамезатон являются активными гормональ­ными средствами, практически не обладающими минералокор-тикоидной активностью. Они особенно эффективны при отёке мозга (так как при этой патологии является нежелательной за­держка жидкости в организме).

Беклометазона дипропионат (бекотид) и будесонид оказыва­ют преимущественно местное противовоспалительное действие с минимальным системным воздействием, так как плохо вса­сываются через мембраны. Эти препараты используют в виде аэрозоля для ингаляций при бронхиальной астме и местно при экземе.

Триамцинолон применяют при тяжелой форме бронхиальной астмы, а также при артритах (для внутрисуставного введения).

Эффекты. Глюкокортикоиды влияют на большинство кле­ток организма.

Влияние на обмен веществ. Глюкокортикоиды являются жиз­ненно-важными гормонами. Они способствуют образованию гликогена, ингибируют синтез и стимулируют катаболизм бел­ков до аминокислот. Глюконеогенез, накопление гликогена и высвобождение глюкозы из печени стимулируются, но пери­ферический захват глюкозы тормозится. Во время голодания Глюкокортикоиды жизненно необходимы для предупреждения (иногда смертельной) гипогликемии.

Противовоспалительное действие. Глюкокортикоиды облада­ют сильным противовоспалительным действием. Механизм противовоспалительного эффекта этих гормонов достаточно слож­ный. Они уменьшают количество иммунокомпетентных кле­ток и макрофагов в крови, угнетают образование простаглан-динов, лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов (ФАТ), являющихся медиаторами воспаления. Глюкокортикоиды сти­мулируют синтез в лейкоцитах белка — липокортина, который ингибирует фосфолипазу А^. Этот фермент активируется при повреждении клеток и способствует образованию из мембран­ных фосфолипидов арахидоновой кислоты, которая является предшественником многих медиаторов воспаления (см. главу 32).

Иммунодепрессивное действие. Глюкокортикоиды угнетают функциональную активность моноцитов и макрофагов, умень­шают содержание в крови Т-лимфоцитов, особенно Т-хелпе-ров (Т4-лимфоцитов). Вместе с тем Глюкокортикоиды снижают высвобождение интерлейкинов ИЛ-1 и ИЛ-2 (участвующих в процессах пролиферации лимфоцитов). Одновременно угнета­ется транспорт лимфоцитов к месту антигенной стимуляции. Глюкокортикоиды также ингибируют антителогенез.

Побочные эффекты

Глюкокортикоиды вызывают много побочных эффектов (осо­бенно при применении в высоких дозах). Сходные эффекты отмечаются при повышенной секреции глюкокортикоидов при синдроме Кушинга.

Нарушение обмена веществ в организме. Глюкокортикоиды в высоких дозах вызывают перераспределение жира с верхних и нижних конечностей на туловище и лицо (способствуя округ­лению и покраснению лица, т.н. «лунообразное» лицо). Отме­чается появление багровых стрий (полос растяжения) и синя­ков. Изменение углеводного обмена проявляется повышением содержания сахара в крови (гипергликемия) и развитием сте-роидного диабета. Под влиянием глюкокортикоидов угнетает­ся синтез и ускоряется катаболизм белка, вследствие чего воз­никает слабость и дряблость скелетных мышц. Применение глю­кокортикоидов способствует развитию остеопороза.

При комбинированном применении глюкокортикоидов с ве­ществами, обладающими минералокортикоидной активностью, развиваются задержка жидкости в организме, гипокалиемия и артериальная гипертензия (например, при использовании гид­рокортизона в сочетании с минералокортикоидами в качестве средств заместительной терапии при надпочечниковой недо­статочности).

Угнетение надпочечников. Глюкокортикоидная терапия при­водит к угнетению секреции АКТГ и способствует атрофии над­почечников. Восстановление функции надпочечников проис­ходит в среднем в течение 6—12 месяцев после отмены гормо­нов. Глюкокортикоиды снижают ответную реакцию организма на стресс, поэтому их применяют при тяжелых стрессорных ситуациях (например, при операциях, инфекции). Глюкокор­тикоиды следует отменять постепенно, так как их резкая отме­на может вызвать надпочечниковую недостаточность.

Глюкокортикоиды снижают сопротивляемость организма к инфекциям, так как угнетают иммунный ответ.

К другим осложнениям глюкокортикоидной терапии относят­ся: развитие психозов, катаракты, глаукомы, пептических язв желудка и обострение хронических инфекций (например, ту­беркулёза).

Минералокортикоиды

Флудрокортизон (фторгидрокортизон) применяют в комби­нации с гидрокортизоном при надпочечниковой недостаточ­ности (при болезни Алдисона, после адреналэктомии) для уси­ления влияния последнего на водно-электролитный обмен.