30. Противорвотные средства. Антиэметики

Причинами появления тошноты и рвоты могут быть вести­булярные нарушения, мигрень, беременность, применение не­которых лекарственных средств (например, противоопухолевых препаратов, опиоидов, общих анестетиков, дигоксина) и мно­гие другие. Предупреждать появление рвоты легче, чем устра­нять развившуюся рвоту. Поэтому Противорвотные средства применяют в основном профилактически до появления рвот­ного рефлекса. Рвоту необходимо устранить как можно быст­рее еще до выяснения её причины, что можно сделать несколь­ко позднее.

Рвотный рефлекс появляется при стимуляции рвотного цен­тра, который расположен в продолговатом мозге. Активность рвотного центра регулируется хеморецепторной триггерной (пус­ковой) зоной (ХТЗ) дна IV желудочка. Триггерная зона нахо­дится вне гематоэнцефалического барьера, вследствие чего её могут возбуждать циркулирующие в крови токсины и лекар­ственные средства (показаны в верхней части рисунка). В триг­герной зоне находится большое количество Оз-дофаминовых рецепторов, поэтому дофаминомиметики, применяемые при паркинсонизме, часто вызывают тошноту и рвоту, а антагонис­ты дофаминовых рецепторов (показаны в левой части рисунка) обладают противорвотным действием, их используют для по­давления тошноты и рвоты, связанной с применением эмето-генных средств (например, цитостатических противоопухоле­вых препаратов).

Недавно было установлено, что эффективными антиэмети-ками (противорвотными средствами) являются антагонисты 5-НТз-рецепторов (например, ондансетрон; показаны в ниж­ней части рисунка слева). У препаратов этой группы мало по­бочных эффектов, поэтому их стали широко использовать для предупреждения тошноты и рвоты при проведении противо­опухолевой терапии, а также общей анестезии. Механизм про-тиворвотного действия антагонистов 5-НТз-рецепторов не ясен, Вместе с тем известно, что в трнггерной зоне имеется большое количество 5-НТз-рецепторов. Для развития противорвотного эффекта антисеротониновых средств может иметь значение и их периферическое действие. Многие цитостатические сред­ства (а также ионизирующая радиация) вызывают высвобожде­ние из хромаффинных клеток кишечника (на рисунке показа­ны в виде ^) серотонина (5-НТ), который активирует 5НТз-рецепторы чувствительных нервных окончаний (на рисунке по­казаны в виде ^), провоцируя появление рвоты. Рвотный реф­лекс вызывает также стимуляция рецепторов слизистой обо­лочки желудка раздражающими веществами (например, препаратами ипекакуаны, бактериальными токсинами).

Антагонисты дофаминовых и 5-НТз-рецепторов эффектив­ны при укачивании (болезни движения). Противорвотный эф­фект оказывают также антихолинергические и антигистаминные средства (на рисунке справа). Они действуют непосредственно на рвотный центр, однако часто вызывают побочные эффекты. Антигистаминные средства (например, циннаризин), фенотиази-ны и бетагистин применяют при головокружении и рвоте, выз­ванных вестибулярными нарушениями.

Рвотный центр расположен симметрично в области ретику­лярной формации продолговатого мозга. Он получает аффе­рентные волокна от следующих образований:

1) коры лимбинеской системы. Тошнота и рвота возникают под влиянием психических раздражителей (неприятные запа­хи, внешний вид и т.д.) Рвота может развиваться также на вид или запах неприятных (в том числе цитотоксических) лекар­ственных препаратов:

2) хеморецепторной триггерной зоны,

3) солнечного сплетения. Нейроны солнечного сплетения за­мыкают дугу рвотного рефлекса (в том числе, рвотного реф­лекса, возникающего при надавливании на корень языка);

4) спинного мага. Спинно-ретикулярные волокна способству­ют возникновению тошноты и рвоты при механических по­вреждениях;

5) вестибу/трной системы. Тошнота и рвота возникают при вестибулярных нарушениях и болезни движения (укачивании).

Точно неизвестно, какие медиаторы принимают участие в патогенезе возникновения рвоты. Выявлено, что в хеморецеп-торнои триггерной зоне находится много дофаминовых (Оз) и серотониновых (5-НТз) рецепторов, а в передаче возбуждения от вестибулярного аппарата к рвотному центру участвуют хо-линергические и гисгаминергическис синапсы.

Активация рвотного цетра приводит к возбуждению блуж­дающего нерва и спинальных мотонейронов (стимулируют мыш­цы брюшной стенки), участвующих в координации рвотного акта. Антиперистальтические движения кишечника приводят к поступлению кишечного содержимого в желудок. Происходит закрытие голосовой щели, дыхание задерживается (это приво­дит к изоляции дыхательных путей от рвотных масс), Пище-водно-желудочный сфинктер расслабляется, а сильные сокра­щения диафрагмы и мышц брюшного пресса способствуют из­вержению содержимого желудка наружу через рот.

Рвота, связанная с применением лекарств. Цитотоксические противоопухолевые средства отличаются по своей способности вызывать рвоту. Выраженным эметогенным действием облада­ют препараты платины (например, цисплатин). Способность про­тивоопухолевых препаратов вызывать рвоту, вероятно, связана с их стимулирующим воздействием на хеморецепторы триггер­ной зоны, поэтому для предупреждения рвоты при проведении химиотерапии опухолей применяют антагонисты дофаминовых рецепторов. Метеразин (прохлорперазин) является производ­ным фенотиазина, препарат широко применяют в качестве про-тиворвотного средства. Он оказывает менее выраженное седа-тивное действие, чем аминазин, но может вызвать экстрапира­мидные расстройсгва (подобно всем типичным нейролептикам;

см. главу 27). Метоклопрамид (церукал) является антагонистом Оз-рецепторов, оказывает прокинетическое действие (см. гла­ву 13). Вместе с тем препарат увеличивает абсорбцию многих лекарственных средств из кишечника. Способность метоклоп-рамида повышать абсорбцию анальгетиков может быть исполь­зована при мигрени. Побочные эффекты при применении пре­парата отмечаются редко, иногда возникает выраженная дис-кинезия (обычно у молодых людей и женщин). Сходным с ме-токлопрамидом действием обладает домперидон (мотилиум). Препарат не проходит через гематоэнцефалический барьер, по­этому практически не оказывает седативного эффекта и не вы­зывает экстрапирамидных нарушений. Антагонисты 5-НТз-ре-цепторов (например, ондансетрон) не обладают побочными эффектами антагонистов Оз-дофаминовых рецепторов, но мо­гут вызвать появление запоров и головную боль. Клиническая практика показывает, что при сильной рвоте, связанной с при­менением высоко эметогенных цитостатиков, наиболее эффек­тивным является внутривенное введение противорвотных средств — таких, как метоклопрамид и дексаметазон. Для пре­дупреждения рвоты, связанной с применением цисплатины, применяют комбинацию ондансетрона и дексаметазона. Меха­низм противорвотного действия дексаметазона не известен.

Болезнь движения (в том числе морская, воздушная болезнь и др.) встречается достаточно часто. Укачивание характеризу­ется появлением холодного пота, бледности кожных покровов, тошноты и рвоты. Клинические признаки болезни развивают­ся относительно медленно, но в конечном счёте приводят к появлению рвоты, после которой часто отмечается временное улучшение самочувствия. Продолжительное воздействие фак­торов, провоцирующих развитие болезни движения (например, при длительном путешествии на корабле), способствует разви­тию адаптации. Обычно признаки морской болезни исчезают после 4 дней воздействия укачивающих факторов. Предполага­ют, что болезнь движения возникает вследствие рассогласова­ния сенсорной информации (в частности сигналов зрительной и вестибулярной систем). Механизм возникновения этой бо­лезни изучен недостаточно, но проявления болезни исчезают после лабиринтэктомии или резекции части мозжечка.

Положительный эффект при болезни движения оказывают действия пациентов, уменьшающие рассогласование зритель­ной и вестибулярной информации. Так, например, для умень­шения укачивания при морской болезни желательно зафикси­ровать взгляд на горизонте (находясь на палубе корабля) или закрыть глаза (в закрытом помещении), вместе с тем необходи­мо избегать резких поворотов головы. Скополамин (гиосцин) является одним из наиболее эффективных препаратов, предуп­реждающих развитие болезни движения. Скополамин относится к группе м-холиноблокаторов, при его применении отмечается развитие таких побочных эффектов, как сонливость, сухость во рту и нарушение зрения. Циннаризин (стугерон) обладает антигистаминной активностью. По противорвотной активнос­ти напоминает скополамин, но вызывает меньше нежелатель­ных эффектов. Препарат следует принимать за 2 часа до ситу­ации, провоцирующей появление тошноты и рвоты.

Вестибулярные нарушения. Рвота может быть обусловлена пе­ревозбуждением лабиринтного аппарата. Основным симптомом вестибулярных нарушений является головокружение (ощуще­ние вращения окружающей обстановки), связанное с повыше­нием активности симпатической нервной системы, сопровож­дающееся тошнотой и рвотой.

Выраженное головокружение с тошнотой и рвотой часто на­блюдается при остром лабиринтите (обычно возникает как ос­ложнение вирусных инфекций). Приступы резкого головокру­жения, сопровождающиеся тошнотой, рвотой, нарушением слуха и звоном в ушах, отмечаются при болезни Меньера. Их появление связано с повышением давления эндолимфы в ла­биринте внутреннего уха. В межприступный период заболева­ния глухота и звон в ушах сохраняются и постепенно усилива­ются. При вестибулярных нарушениях применяют антигиста-минные средства (циннаризин, циклизин) и фенотиазины (амина­зин, метеразин). При болезни Меньера используют также бета-гистин — препарат, понижающий давление эндолимфы в лаби­ринте.

Беременность. При беременности противорвотные средства должны использоваться только при выраженной тошноте и силь­ной рвоте, так как они могут оказать нежелательное воздей­ствие на плод. Считается, что при беременности является безо­пасным применение прометазина.