14. Лекарственные средства, специфически влияющие на почки:

диуретики (мочегонные средства)

Диуретики — лекарственные средства, специфически деи-стнуюшис на почки и увеличивающие выведение из организма мочи. Действие большинства диуретиков связано с их способ­ностью угнетать процесс реабсорбции электролитов в почеч­ных канальцах. Увеличение экскреции электролитов сопровож­дается повышением экскреции соответствующего количества воды. Диуретики используют для уменьшения отёков при зас­тойной сердечной недостаточности, болезнях почек, циррозе пе­чени и других заболеваниях. Некоторые мочегонные средства (например, тиазиды) широко используют для лечения артери-а.чьной гипертензии, но гипотензивнос действие этих препара­тов связано не только с их диуретическими свойствами.

Тиазиды и тиазидоподобные препараты (в верхней части ри­сунка справа) - это мочегонные средства с умеренной диуре­тической активностью, эффективные и безопасные при перо-ральном применении. Наиболее мощно увеличивают диурез петлевые диуретики (в верхней части рисунка слева). Они дей­ствуют очень быстро, но обычно непродолжительно. Эти пре­параты вызывают максимальный диурез. При их применении возможны серьёзные электролитные нарушения и дегидрата­ция. Метолазон — это тиазидоподобный препарат, по активно­сти находящийся между петлевыми диуретиками и тиазидами. Метолазон является синсргистом фуросемида. Комбинация этих препаратов может быть эффективна при почечной недостаточ­ности с устойчивыми отёками. Тиазиды и петлевые диурстикР увеличивают выведение калия из организма, поэтому для пре дупрсждсния развития гипокалиемии их применяют совмести⁰ с препаратами калия.

Некоторые диуретики (в нижней части рисунка справа) явЛ ляются калийсберегаюшими. Они обладают слабой лиурстичсс кой активностью. Препараты этой группы часто используют^ комбинации с тиазидами и петлевыми диуретиками для прев дупрсждсния гипокалиемии.

Ингибиторы карбоангидразы (в нижней части рисунка слева^ оказывают слабое диуретическое действие, поэтому в качеств мочегонных средств их используют редко. Осмотические диу}^ тики (например, маннитол} — это вещества, которые фильтруй ются в клубочках почек, но плохо реабсорбируются в почечны канальцах, создавая высокое внугриканальцсное осмотичсско⁶ давление, и выделяются почками в неизменном виде с изоос мотическим количеством воды. Их используют при отеке моз га и для форсированного диуреза.

Основной путь выведения большинства лекарственных ве ществ из организма — экскреция почками. Нарушение функ ции почек в пожилом возрасте или при их заболевании можс вызвать значительное нарушение экскреции лекарственны средств.

Минералокортикоид альдостерон стимулирует реабсорбцию Na⁺ в дисталькых канальцах и собирательных трубках, повы­шает секрецию и выделение с мочой К^ и H⁺. В цитоплазме клетки он взаимодействует с альдостероновыми рецепторами. образовавшийся комплекс поступает в ядро — в результате уси­ливается синтез белков, необходимых для увеличения транс­порта Na^: Na'VK^-ATOaJbi базолатеральной мембраны и пер-меазы, увеличивающих проницаемость натриевых каналов.

Диуретики повышают концентрацию Na"*" в просвете дис-тальных канальцев и (кроме калийсберегающих препаратов) усшивают секрецию и выведение К^ с мочой. Этот эффект вы­ражен сильнее при повышенном уровне альдостерона в плазме крови. Интенсивная терапия диуретиками может приводить к истощению запасов Na"^ в организме,

Ингибиторы карбоангидразы уменьшают реабсорбцию Na⁴^ в проксимальных канальцах. угнетая процессы гидратации СО^, приводящие к образованию угольной кислоты, служащей ис­точником ЬГ (Н^ поступают в просвет канальцев в обмен на Na^). Ингибиторы карбоангидразы увеличивают экскрецию НСОт;', Na⁴ и НзО. Потеря организмом бикарбонатов может привести к возникновению метаболического ацидоза, что со­провождается снижением диуретического эффекта ингибито­ров карбоангидразы. Таким образом, снижая содержание би­карбонатов в крови, они уменьшают свое собственное моче­гонное действие. Повышение концентрации Na^ вдистальном отделе нефрона ведёт к увеличению секреции КЛ Диакарб (аце-тазоламид) используют при глаукоме для снижения внутриглаз­ного давитения за счёт подавления образования HCOj~ и умень­шения секреции водянистой влаги. Диакарб также применяют как профилактическое средство при острой горной (высотной) болезни,

Тиазиды

Тиазиды были созданы в результате модификации структу­ры диуретиков из группы ингибиторов карбоангидразы. Одна­ко диуретическая активность тиазидов не связана с их влияни­ем на активность карбоангидразы. Тиазиды широко применя­ют при лёгких формах сердечной недостаточности (см. главу 18), при артериальной гипсртензии (см. главу 15), что умень­шает угрозу инсульта. Существует большое количество тиази­дов, но они различаются только по продолжительности дей­ствия. Наиболее широко используемыми диуретиками этой груп­пы являются дихлотиазид и бендрофлуазид.

Механизм действия тиазидов. Тиазиды действуют в основ­ном з начальной части дистальных канальцев нефрона, где уг­нетают реабсорбцию Na⁺ и С1~. В результате повышается вы­ведение из организма Na^ СГ и НзО. Увеличение содержания N'а'" в просвете дистальных канальцев стимулирует процессы обмена Na' на К"^ и Н⁴, увеличивая их экскрецию и вызывая гипокалиемию и метаболический алкалоз.

Основные побочные эффекты тиазидов. При применении ти­азидов возможны: слабость, импотенция и кожные сыпи. Тяже­лые аллергические реакции (тромбоцитопения) встречаются редко. Наиболее часто отмечаются метаболические сдвиги:

1) гипокалиемия, на фоне которой могут возникать аритмии, особенно у пациентов, принимающих сердечные гликозиды. Гипокалиемию можно предупредить, комбинируя тиазиды с препаратами калия или калийсберегающими диуретиками;

2) гиперурикемия Тиазиды повышают уровень мочевой кис­лоты в крови, уменьшая ее экскрецию с мочой, так как они выводятся из организма теми же транспортными системами, что и мочевая кислота. Это может привести к обострению по­дагры;

3) тиазиды могут нарушать толерантность к глюкозе, поэтому они противопоказаны больным инсулиннезависимым сахарным диабетом (II типа);

4) липидный обмен. Тиазиды повышают уровень холестерина в крови в первые 6 месяцев применения.

Петлевые диуретики

Петлевые диуретики (обычно фуросемид) используют при сер­дечной недостаточности средней тяжести и тяжелой формы для уменьшения периферических отёков и отёка лёгких (см. главу 18). Их применяют внутривенно при отёке лёгких, который возникает как следствие острой левожелудочковой недостаточ­ности. В отличие от тиазидов петлевые диуретики эффективны у пациентов со сниженной функцией почек.

Механизм действия. Петлевые диуретики оказывают тиази-доподобное влияние на процессы реабсорбции в начальной части дистальных канальцев, однако основное их действие свя­зано с угнетением процесса реабсорбции Na⁺ и СГ в толстом сегменте восходящей части nem.w Генле, где реабсорбируется наибольшее количество ионов. В связи с этим препараты дан­ной группы являются самыми мощными мочегонными сред­ствами. Петлевые диуретики селективно блокируют Ма\ К\ 2СГ-котранспортёр в апикальной мембране, нарушая транс­порт названных ионов (Na⁺ активно выводится из клеток NaV К^АТФазои через базолатеральную мембрану в интерстици-альнос пространство), а также повышают экскрецию Mg²^ и Са²^ Специфичность действия этих препаратов на почки свя­зана с их способностью концентрироваться в почечных каналь­цах. Однако при использовании в высоких дозах петлевые ди­уретики могут нарушить электролитный баланс энлолимфы, что может привести к глухоте.

Побочные эффекты. Петлевые диуретики вызывают гиперг-ликемию, гиперурикемию, артериальную гипотензию и гипо­калиемию, гипомагниемию и др. Потеря К⁴, как и при дей­ствии тиазидов, не имеет клинического значения, пока не воз­никает риск развития аритмии (например, при лечении дигок-сином). Активное использование петлевых диуретиков (высо кие дозы, внутривенное введение) может вызвать обратимое ухудшение слуха (при комбинировании с другими отогокси-ческими средствами часто возникает глухота необратимого ха­рактера).

Калийсберегающие диуретики

Эти диуретики действуют на альдостеронзависимый участок дистального отдела нефрона, где контролируется гомеостаз К*. Альдостерон, увеличивая реабсорцию Na^, вызывает отрицатель­ный электрический потенциал в просвете канальцев, за счёт чего осуществляется перенос К^ и Н^ (при этом повышается их секреция и экскреция). Калийсберегающие диуретики по­нижают реабсорбцию Na"*, конкурируя с альдостероном за ци-топлазматические рецепторы (спиронолактон — конкурентный антагонист альдостерона) или блокируя натриевые каналы апи­кальной мембраны (амилорид, триамтерен); при этом снижает­ся способность клеток секретировать КЛ Препараты данной группы могут вызвать гиперкалиемию. особенно на фоне нару­шения функции почек. Гипсркалисмия также возможна у па­циентов, принимающих одновременно с диуретиками ингиби­торы ангиотензинпревращаюшего фермента (например, каптоп-рил), поскольку последние тормозят высвобождение альдосте­рона, а значит, усиливают гиперкалиемию.

Спиронолактон конкурентно блокирует связывание альдос­терона с цитоплазматическими рецепторами, в результате чего увеличивается экскреция Na"*" (а также СГ и Н;0) и уменьша­ется секреция K⁺. Препарат является слабым диуретиком, так как только 2% Na^, профильтрованного в клубочках, реабсор­бируется при участии альдостерона. Некоторые метаболиты спи-ронолактона вызывают рак у мышей, поэтому в настоящее время его используют только при печёночном асците и синдроме Кона (первичный гиперальдостеронизм).

Амилорид и триамтерен снижают проницаемость апикальной мембраны для Na"^ в дистальном отделе нефрона, блокируя на­триевые каналы в отношении 1:1. Это увеличивает экскрецию Na"^ (а также СГ и НгО) и уменьшает экскрецию К^.