11. Лекарственные средства, применяемые при бронхиальной астме, поллинозе и анафилаксии

Патогенез таких аллергических заболеваний, как бронхиаль­ная астма, поллиноз и анафилаксия, связан со следующими основными процессами: поступающие и организм антигены вза­имодействуют с фиксированными на поверхности тучных кле­ток антителами (иммуноглобулинами Е, IgE), что приводит к синтезу и высвобождению из этих клеток различных медиато­ров (в левой части рисунка). Если выброс медиаторов носит локальный характер, то может развиваться поллиноз (в верх­ней части рисунка справа) или бронхиальная астма (в нижней части рисунка справа), а генерализованнос выделение медиа­торов вызывает анафилаксию, которая является редкой, но опас­ной аллергической реакцией (наиболее часто отмечается при применении пенициллинов). Антигены, вызывающие аллерги­ческие реакции, называются «аллергенами» (в верхней части рисунка слева).

Бронхиальная астма — это воспалительное заболевание, при вании р^-адрсномиметиков возникает чаще одного раза в день.:

то их комбинируют с регулярным ингаляционным применени­ем глюкокортикостероидов (в нижней части рисунка справа) и кромолин-натрия (интала). При бронхиальной астме тяжелой формы рг-здрбио^метики короткого действия сочетают с ин­галяционным применением глюкокортикостероидов в высоких дозах и при необходимости с препаратами второго ряда, таки­ми, как сальметерол (ингаляционно), ипратропиум (ингаляци-онно), пролонгированные формы теофиллина (перорально). Некоторым больным при недостаточной эффективности этих средств показано пероральнос применение глюкокортикосте­роидов (обычно преднизолон; см. главу 33).

Астматический статус (Status asthmaticus). При астматичес­ком статусе обычная лекарственная терапия не является эф­фективной. Астматическое состояние — показание для неотлож­ной госпитализации пациентов.

Иммуноглобулииы Е (IgE) являются основной фуппой реа-

гинов — антител, принимающих участие и аллергических реак­циях (к реагинам также относятся некоторые IgG). Содержа­ние специфических антител в крони больных аллергическими заболеваниями может быть увеличено в 100 и более раз по срав­нению с их уровнем у здоровых людей. IgE, фиксированные на поверхности тучных клеток с помощью Рд-фрагмента, облада­ют способностью перекрестно связываться с антигенами. Это приводит к увеличению притока Са²^ в тучные клетки и спо­собствует их де грануляции.

Тучные клетки находятся практически во всех тканях орга­низма, В цитоплазматических гранулах этих клеток содержит­ся основной запас гнетами на в организме (в комплексе с гепа-рином и АТФ). Высвобождение гистамина из тучных клеток увеличивается при повышении внутриклеточной концентрации Са^. цАМФ понижает содержание Са^ н клетке, уменьшая проницаемость клеточных мембран для этих ионов. Лекарствен­ные средства, увеличивающие синтез (рз-адрсномимстики) или угнетающие разрушение (ксантины) цАМФ, угнетают процесс высвобождения гистамина из тучных клеток.

Медиаторы. Немедленная фаза острого приступа бронхиаль­ной астмы в основном связана с развитием бронхоспазма вслед­ствие высвобождения из тучных клеток медиаторов-спазмоге-ноп (в центре рисунка слева). Вторая, поздняя (отсроченная), фаза бронхиальной астмы является результатом высвобожде­ния из клеток-мишеней аллергии (тучных клеток и базофилов) хсмотаксинов, которые привлекают в очаг аллергического по­ражения различные клетки, особенно зозинофилы. Эти клетки в свою очередь начинают выделять медиаторы. При этом раз­вивается расширение сосудов, отёк слизистой оболочки брон­хов, усиление секреции слизи и бронхоспазм. Возникающие изменения в тканях бронхов вначале носят обратимый харак­тер, в дальнейшем формируется необратимая обструкция брон­хиальных путей вследствие повреждения эпителия и гипертро­фии гладкой мускулатуры бронхов. В повреждении эпителия слизистой оболочки бронхов в основном принимают участие медиаторы эозинофильных гранул (особенно главный основ­ной протеин (ГОП) и пероксидаза).

Лекарственные средства, расширяющие бронхи (бронхолитики)

Бета-адреномиметики. В гладкой мускулатуре бронхов преобла­дают Рз-адрснорсцепторы, стимуляция которых вызывает брон-ходилятацию. Активация рз-адрснорецепторов приводит к уве­личению внутриклеточной концентрации цАМФ, в-результате активируется протсинкиназа, что в свою очередь приводит к фосфорилированию и угнетению активности миозинкиназы легких цепей и расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Р;-адреномиметики (например, сальбутамол) используют пре­имущественно ингаляционно. Препараты этой группы не ока­зывают строго избирательного действия на Рг-адренорецспто-ры. Вместе с тем при использовании в дозах достаточных для расширения бронхов их pi-адреномимстичсские эффекты (сти­муляция работы сердца) обычно нс проявляются. Побочные эффекты р-адреномиметиков включаю т: легкий тремор, нервное напряжение и тахикардию, которые обычно не проявляются при ингаляционном введении препаратов. При невозможности ингаляционного применения (дети и другие пациенты, кото­рые нс могут использовать аэрозольные препараты) р-адрено-миметики используют псрорально. Сальметерол действует бо­лее продолжительно (около 12 часов), чем сальбутамол, но его бронхорасширяющий эффект развивается медленно, поэтому этот препарат нс предназначен для купирования приступов бронхиальной астмы. Известно, что частое бесконтрольное применение ингаляций рз-адреномимстиков может вызвать ухудшение течения бронхиальной астмы (причины не известны).

Ипратропий (атровент) — это м-холиноблокатор, умеренно расширяющий бронхи. Препарат устраняет бронхоспазм, связан­ный с активацией n.vagus при раздражении гистамином чувст­вительных нервных окончаний дыхательных путей. Ипратропий применяют ингаляционно, поэтому побочные атропиноподоб-ные реакции при его применении отмечаются крайне редко.

Ксантины. Пероральное применение теофиллина (входит в состав эуфиллина) показано детям, которые нс умеют исполь­зовать ингаляторы, и взрослым, у которых преобладают ноч­ные приступы удушья. При пероральном применении теофил­лина (даже его пролонгированных форм продолжительностью действия до 12 часов) часто отмечаются побочные эффекты.

Тошнота, головокружение, бессонница и нарушения функции кишечника могут наблюдаться даже при терапевтических кон­центрациях теофиллина в крови (в пределах 10—20 мг/л~¹). При концентрации теофиллина в крови выше 25 мг/л~¹ могут появ­ляться серьёзные нарушения сердечного ритма и судороги, Механизм бронхолитического действия препарата до конца «с изучен. Теофиллин ингибирует фосфодиэстеразу и увеличива­ет уровень цАМФ в гладкомышечных клетках. Однако препа­рат угнетает фосфодиэстеразу в концентрациях, которые зна­чительно превышают терапевтические. Вместе с тем имеются данные, что подтип этого фермента в гладкой .мускулатуре брон­хов обладает более высокой чувствительностью к метилксаиги-нам, чем в других тканях.

Кромолин-натрий

Кромолин-натрии (интал) эффективен только для предупреж­дения аллергических реакций. Для купирования острых прояв­лений аллергии (в том числе и приступов бронхиальной астмы) препарат нс применяют. Кромолин-натрий наиболее эффекти -вен у больных молодого возраста (особенно у детей). Противо-аллергичсский эффект препарата появляется не сразу, а только в течение нескольких недель регулярного применения. \1с\л-низм противоаллсргичсского действия препарата нс совсем ясен. Кромолин-натрий угнетает высвобождение медиаторов аллср гии из тучных клеток и базофилов Возможно, что его действие частично связано с угнетением чувствительных нсриных окон­чаний бронхов и блокадой местных рефлексов, стимулирую­щих воспаление.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикостероиды (глюкокортикоиды) улучшают бронхн-альную проходимость при бронхиальной астме; оказывая про­тивовоспалительное и противоаллсргическос действие, что п ос­новном связано с угнетением фосфолипазы А; и уменьшением образования из мембранных фосфолипилов медиаторов, обра­зующихся в результате липооксигсназного и циклооксигсназно-го пути се метаболизма, Пероральное применение глюкокорти-костсроидов сопровождается многочисленными побочными эф­фектами, которые можно существенно уменьшить, используй ингаляционное введение гормональных препаратов в форме аэрозолей (например, беклометазон). Назальные спреи с глю-кокортикостероидами (например, беклометазон. будесонид) дают хороший лечебный эффект при поллннозе и аллергическом рините, когда затруднение носового дыхания не устраняется применением антигистаминных средств. Пероральное приме­нение гормонов может быть необходимо при неэффективнос­ти других видов лекарственной терапии.

Тяжёлый приступ бронхиальной астмы

При тяжелом приступе бронхиальной астмы применяют ин­галяции кислорода в сочетании с ингаляционным или внутри­венным введением р^-адреномимстиков (например, сальбута-мола). Затем внутривенно вводят гидрокортизон, который на­чинает действовать только через несколько часов. Можно ин­галяционно вводить ипратропий (атровента), однако этот пре­парат может вызвать болезненные позывы к мочеиспусканию. Если проводимая лекарственная терапия не дает эффекта, то внутривенно вводят эуфиллин (аминофиллин), хотя эффектив­ность его использования в данной ситуации не доказана. Иногда при тяжелом приступе бронхиальной астмы возникает необхо­димость проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

Антигистаминные средства

Антиги ста минные средства, блокирующие Hi-гистаминовыс рецепторы, используют в основном при таких аллергических состояниях, как поллиноз, крапивница, отек Квинке, лекар­ственная и инссктная аллергия. Hi-гистаминоблокаторы пер­вого поколения (например, димедрол, супрастин, дипразин) об­ладают м-холиноблокирующим действием и проникают через гсматоэнцефаличсский барьер, вызывая сонливость и некото­рые психомоторные нарушения. Hi-гистаминоблокаторы вто­рого поколения (например, астемизол, терфенадин) нс облада­ют м-холиноблокирующей активностью и не проникают через гсматоэнцефалический барьер, поэтому не оказывают ссдатив-ного действия, однако они менее эффективны, чем препараты первого поколения. Терфенадин и астемизол могут вызывать нарушения сердечного ритма, поэтому их нельзя сочетать с другими аритмогенными средствами (например, с трицикли-ческими антидепрсссантами и нсйролсптиками).