Серия •ЭКЗАМЕН НА ОТЛИЧНО

НАГЛЯДНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Содержание

От издательства	7
Предисловие	7
Как пользоваться книгой	7
Список литературы для дополнительного чтения	7
1. Введение: принципы действия лекарственных веществ	8
2. Взаимодействие лекарственных веществ с рецепторами	10
3. Всасывание, распределение и выведение лекарственных веществ	12
4. Метаболизм лекарственных веществ в организме	14
5. Местные анестетики	16
6. Лекарственные средства, действующие на нервно-мышечную передачу	18
7. Вегетативная нервная система	70
8. Холинергичсские средства	22
9. Адренергические средства	74
10. Лекарственные средства, действующие на глаза	76
11. Лекарственные средства, применяемые при бронхиальной астме, поллинозе и анафилаксии	28
12. Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт.
I. Противоязвенные средства	30
13. Лекарственные средства. действующие на желудочно-кишечный тракт.	32
II. Средства, влияющие на моторику и секрецию
14. Лекарственные средства, специфически влияющие на почки: диурстики (мочегонные средства)	44
15. Лекарственные средства, применяемые при артериальной гипертснзии	46
16. Антиангинальные средства	38
17. Противоаритмические средства	40
18. Лекарственные средства, применяемые при сердечной недостаточности	42
19. Лекарственные средства, влияющие на свёртывание крови	44
20. Гиполипидемические средства	46
21. Лекарственные средства, стимулирующие эритропоэз	48
22. Мелиатооы иентоальной системы	50
23. Общие анестетики (средства для наркоза)	52
24. Транквилизаторы и снотворные средства	54
25. Противоэпилептические средства	56
26. Препараты, применяемые при паркинсонизме	58
27. Антипсихотические средства — нейролептики	60
28. Средства, применяемые при аффективных состояниях. Антидепрессанты	62
29. Опиоидныс (наркотические) анальгетики	64
30. Противо рвотные средства. Антиэметики	66
31. Лекарственная зависимость и злоупотребление лекарствами	68
32. Нестероидныс противовоспалительные средства	70
33. Препараты гормонов коры надпочечников (кортикостероиды)	72
34. Половые гормоны и их препараты	74
35. Гормоны щитовидной железы и антитирсоидные средства	76
36. Средства, применяемые при сахарном диабете (антидиабетические средства)	78
37. Противомикробные средства, нарушающие синтез нуклеиновых кислот: сульфаниламиды, триметоприм, хинолоны и нитроимидазолы	80
38. Противомикробные средства, угнетающие синтез белков клеточной стенки бактерий: пенициллины, цефалоспорины и ванкомицин	82
39. Противомикробные средства, угнетающие синтез белка внутри микробной клетки: аминогликозиды, тетрациклины, макролиды и левомицетины	84
40. Противогрибковые и противовирусные средства	86
41. Противопаразитарные средства.	88
1. Противоглистные препараты
42. Противопаразитарные средства.	90
II. Противопротозойные препараты
43. Противоопухолевые средства	92
44. Отравления лекарственными веществами	94
45. Побочное действие лекарств	96
Предметный указатель	99

1. Введение: принципы действия лекарственных веществ

Рецепторы

Рецепторы — это активные группировки макромолекул, с которыми специфически взаимодействуют медиаторы или гор­моны. Многие рецепторы являются белками, в настоящее вре­мя некоторые из них клонированы и определена их аминокис­лотная последовательность. Ниже перечислены четыре основ­ных типа рецепторов:

1) рецепторы, связанные с ионными каналами (например, н-холинорецепторы; см. главу 6; ГАМК-рецепторы; см. гла­ву 24). Они состоят из нескольких белковых субъединиц, кото­рые располагаются в биологических мембранах клеток в ради­альном порядке, формируя ионные каналы;

2) рецепторы, связанные с G-белками (см. ниже), состоя­щие из белковых молекул, семикратно прошивающих биоло­гические мембраны. Биологический эффект при активации этих рецепторов осуществляется при участии системы вторичных мессенджеров;

3) ядерные рецепторы, регулирующие процессы транскрип­ции ДНК и, соответственно, синтеза белка. К этой группе от­носятся рецепторы стероидных (см. главу 34) и тиреоидных (см. главу 35) гормонов;

4) рецепторы, связанные с тирозинкиназой (например, инсулиновые рецепторы; см. главу 36).

Медиаторы — это вещества, которые высвобождаются из не­рвных окончаний, диффундируют в синаптическую щель и спе­цифически связываются с рецепторами. Активация рецепто­ров способствует изменению их конформации, что в свою оче­редь приводит к развитию постсинаптических реакций и фор­мированию соответствующего клеточного эффекта (например, к сокращению мышц или изменению секреции желез). В даль­нейшем медиаторы разрушаются ферментами (например, ацетилхолин) или подвергаются обратному нейрональному или экстранейрональному захвату (например, норадреналин, ГАМК) (показано н левой части рисунка). Действие многих лекарствен­ных веществ связано с их влиянием на процессы синаптической передачи импульсов.

Гормоны — это биологически активные вещества, выраба­тываемые эндокринными железами и специальными клетками в тканях. Они высвобождаются непосредственно в кровоток и вызывают физиологические эффекты, взаимодействуя со спе­циальными рецепторами клеток.

Лекарственные вещества могут угнетать (антитиреоидныс средства; см. главу 35) или увеличивать (пероральные противодиабетические средства; см. главу 36) секрецию гормонов. Не­которые лекарственные вещества могут активировать (напри­мер, стероидныс противовоспалительные средства; см. главу 33) или блокировать (антагонисты эстрогснов; см. главу 34) гормональные рецепторы.

При различных патологических процессах из клеток высво­бождаются местные (внутриклеточные) гормоны — такие, как гистамин. серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ), кинины и простагландины. Действие гистамина может быть устранено ан-тигистаминными соединениями (см. главу 11), а синтез простагландинов угнетают многие противовоспалительные сред­ства (например, аспирин; см. главу 32).

Транспортные системы

Белково-фосфолипидные мембраны клеток являются барь­ером для транспорта гидрофильных веществ в клетку или из клетки (внутрь клеток гидрофильные вещества попадают лишь при участии транспортных систем).

Ионные каналы — это селективные поры в мембране клеток, через которые осуществляется транспорт определенных ионов по их электрохимическому градиенту. Проницаемость ионных каналов (открытие и закрытие каналов) контролируется мемб­ранным потенциалом (потенциалзависимыс каналы) или ме­диаторами (медиаторзависимые каналы). Некоторые каналы (Са⁺-каналы в сердечной мышце) являются одновременно потенциал- и медиаторзависимыми. Потенциалзависимые каналы для Na⁺, K⁺ и Са⁺ имеют сходную структуру (см. гла­ву 5). Существуют различные подтипы этих каналов. Антагони­сты кальция (см. главу 16) блокируют Потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа в сердце и сосудах гладкой мускулату­ры, а местные анестетики (см. главу 5), некоторые противосудорожные (см. главу 25) и противоаритмические средства (см. главу 17) блокируют Na⁺каналы. Клинически значимых лекарственных средств, действующих на потенциалзависимые К⁺-каналы, нет. Пероральные противодиабетические средства дей­ствуют на АТФ-зависимые К⁺каналы, проницаемость кото­рых регулируется уровнем АТФ в клетке (см. главу 36).

Перенос веществ через биологические мембраны против их градиента концентраций происходит путем активного транспорта. Активный транспорт осуществляется с затратой энергии при участии специальных переносчиков.

Ниже приведено несколько примеров активного транспорта веществ через мембраны клеток:

1) натриевый насос способствует выведению Na⁺ из клетки. Одновременно происходит вход K⁺ в клетку. Эти процессы осу­ществляются с использованием энергии АТФ при участии Na⁺/К⁺аденозинтрифосфатазы (Na⁺/K⁺-ATФaзы). С влиянием на натриевый насос связан механизм действия некоторых лекар­ственных средств. Так, например, сердечные гликозиды угнета­ют Na⁺/К⁺АТФазу (см. главу 18), некоторые диуретики ингибируют активный транспорт Na⁺ и/или СГ в эпителии канальцев почек (см. главу 14);

2) активный транспорт норадреналина (обратный нейрональный захват норадреналина). Обратный нсйрональный захват но­радреналина в адрснсргичсских синапсах ЦНС блокируют трициклические антидепрессанты, что приводит к усилению дей­ствия норадреналина (см. главу 28).

Ферменты

Это специфические белки, являющиеся биологическими катализаторами и активирующие биохимические реакции в орга­низме. Механизм действия многих лекарственных веществ свя­зан с их способностью ингибировать различные ферменты. При­мерами таких веществ являются: антихолинэстеразные средства (усиливают действие ацетилхолина, блокируя ацетилхолинэстсразу; см, главы 6 и 8); ингибиторы карбоангидразы (диурети­ки; см. главу 14), ингибиторы циклооксигеназы (нестероидные противовоспалительные средства; см. главу 32), ингибиторы моноаминоксидазы (антидепрессанты; см. главу 28).

Вторичные мессенджеры

Взаимодействие агонистов с рецепторами приводит к изме­нению содержания в клетке вторичных посредников (мессенд­жеров). Повышение или снижение (гораздо реже) концентра­ции вторичных мессенджеров в клетках приводит к формиро­ванию клеточного ответа. Наиболее изученными вторичными мсссенджсрами являются; Са²⁺, циклическая форма аденозинмонофосфата (цАМФ), инозитол-1.4,5-трифосфат (ИРз) и диацилглицерол (ДГ).

цАМФ образуется из АТФ под действием адснилатциклазы, например, в результате активации р-адренорецепторов. цАМФ активирует протеинкиназу А, которая фосфорилирует белки (белки ионных каналов или ферменты), что приводит к разви­тию биологического эффекта.

ИР₃ и ДГ образуются из мембранных фосфатидилинозитол-4,5-дифосфатов под влиянием фосфолипазы С. Эти вторичные мессенджеры могут (подобно цАМФ) активировать протеинкиназы. Действие ИР₃ связано с увеличением концентрации в клетке Са²⁺ С фосфоинозитидной системой вторичных мес­сенджеров связаны м-холино- и a₁-адренорецепторы.

G-белки. Активация некоторых рецепторов приводит к сти­муляции аденилатциклазы и фосфолипазы С при участии G-белков (ГТФ-связывающих белков). Комплекс рецептор-агонист вызывает конформационные изменения в G-белках, спо­собствуя связыванию а-субъединицы G-белков с ГТФ. Затем комплекс а-ГТФ диссоциируст из G-белка и способствует ак тивации (или угнетению активности) ферментов. а-ГТФ-ком-плекс обладает внутренней ГТФазной активностью, поэтому он способен лимитировать свое действие на ферментные сис­темы клетки, гидролизуя ГТФ до ГДФ. В дальнейшем комп­лекс а-ГДФ связывается с бета-гамма-субъединицами G-белка.

Закладка

2. Взаимодействие лекарственных веществ с рецепторами

Воздействие агонистов на органы и ткани вызывает разви­тие различных биологических эффектов (например, сокраще­ние мыши, повышение секреции желез и др.). Зависимость между концентрацией агониста и выраженностью физиологи­ческого ответа клеток может быть определена методом биоана­лиза. Начальный этап взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами, т.е. присоединение лекарства к рецептору, изу­чают путем определения числа связей лекарственных веществ с рецепторами.

Экспериментально выявлено, что кривая зависимости эф­фекта агонистов от их концентрации в тканях обычно имеет вид гиперболы (кривая зависимости эффект — доза (концентра­ция), в верхней части рисунка слева). Чаще используют графи­ческое изображение зависимости физиологического эффекта от логарифма концентрации лекарственного вещества (т.н. ло­гарифмическая кривая зависимости эффект — доза (концент­рация), показана в верхней части рисунка в центре). Если взаимодействие между лекарственным веществом (А) и рецепто­ром (Р) (в нижней части рисунка) подчиняется закону дей­ствия масс, то концентрация рецепторов, связанных с лекар­ственным веществом (АР), определяется по формуле:

где pq — общая концентрация рецепторов, А — концентрация лекарственного вещества (агониста), Ад — равновесная кон­станта диссоциации, АР — концентрация рецепторов, связан­ных с лекарственным веществом.

Поскольку кривая зависимости эффект — доза (концентра­ция) лекарственного вещества имеет вид гиперболы, то биоло­гический эффект, вызванный лекарством, обычно прямо про­порционален числу связанных рецепторов. Однако это прави­ло не распространяется на действие частичных агонистов. Час­тичные агонисты, связываясь с рецепторами, не вызывают мак­симального эффекта даже при одинаковой с полными агонистами степени сродства к этим рецепторам (показано в виде пунктирной линии на графиках в верхней части рисунка). Та­ким образом, агонисты кроме сродства к рецепторам обладают также внутренней активностью, т.е. способностью вызывать био­логический эффект в результате присоединения к рецепторам (в нижней части рисунка).

Конкурентные антагонисты взаимодействуют со специфичес­кими рецепторами, но не вызывают биологического эффекта, т.е. они не обладают внутренней активностью. Это приводит к параллельному сдвигу логарифмической кривой эффект — доза (концентрация) вправо (показано в верхней части рисунка на правом графике в виде •), но максимальный эффект конку­рентных антагонистов при увеличении их концентрации в тка­нях не уменьшается. В отличие от конкурентных антагонистов максимальный эффект антагонистов необратимого действия (в высоких концентрациях) значительно снижается (показано в верхней части рисунка на правом графике в виде •). Однако логарифмическая кривая эффект необратимых антагонистов — доза (низкие концентрации) смещается вправо без снижения максимального эффекта (показано в верхней части рисунка на правом графике в виде О). Так как антагонисты необратимого действия эффективно уменьшают число рецепторов в системе, становится понятным, что после достижения максимального эффекта в тканях остаются свободные рецепторы (т.н. репепторный резерв).

Межмолекулярное взаимодействие

Взаимодействие лекарственное вещество — рецептор осу­ществляется за счет межмолекулярных связей (в левой части рисунка). Вначале молекулы лекарственных веществ притяги­ваются к рецепторам с помощью электростатических сил (от­носительно дальнего действия). Затем, если лекарство обладает комплементарностью к рецепторам, между лекарственными веществами и рецепторами образуются водородные или Ван-дер-Ваальсовы связи. Антагонисты необратимого действия об­разуют с рецепторами достаточно сильные ковалентные связи.

Аффинитет

Аффинитет (сродство) — это способность вещества свя­зываться с рецептором. Степень сродства лекарственных ве­ществ к рецепторам характеризуется величиной равновесной константы диссоциации (Ад). Равновесная константа диссоци­ации равна соотношению значений обратимого (k_-1) и необра­тимого k₊₁) связывания лекарственных веществ с рецептора­ми. Величина обратная Кд называется равновесной констан­той ассоциации (Ад). Ад (в отсутствие рецепторного резерва; см. ниже) соответствует концентрации лекарственного веще­ства, в которой лекарство оказывает эффект равный 50% мак­симального.

Антагонисты

Антагонисты — это лекарственные вещества, которые свя­зываются с рецепторами, но не вызывают их активации и фор­мирования биологического эффекта (не обладают внутренней активностью). Различают антагонисты конкурентного и нео­братимого действия.

Конкурентные антагонисты

Связь антагонистов конкурентного действия с рецепторами носит обратимый характер. В связи с этим повышение концен­трации агонистов в области блокированных рецепторов может восстанавливать клеточный ответ, так как при этом увеличива­ется вероятность образования агонист-рецепторных связей и снижается возможность связывания с рецепторами антагонис­тов, Такое явление называется «конкурентным антагонизмом». При этом отмечается параллельный сдвиг кривой зависимости эффект конкурентных антагонистов — доза (концентрация) вправо.

Эффекты антагонистов необратимого действия (например, феноксибензамина) введением агонистов (в высоких дозах) не ус­траняются.

Рецепторный резерв

Способность антагонистов необратимого действия вызывать сдвиг логарифмической кривой зависимости эффект — доза без снижения уровня максимального эффекта свидетельствует о том, что во многих тканях после достижения максимального эффекта остаются свободные рецепторы. Эти рецепторы иног­да называют «запасными», однако это определение является ошибочным, поскольку рецепторный резерв выполняет опре­деленные функции. Так, например, эти рецепторы увеличива­ют чувствительность и скорость системы, так как концентра­ция агонист-рецепторных комплексов (и, соответственно, вы­раженность эффекта) зависит не только от концентрации ле­карственных веществ, но и от общего числа рецепторов.

Частичные агонисты

Частичные агонисты — это лекарственные вещества, кото­рые, связываясь с рецепторами, не вызывают максимального эффекта. Причины этого явления не совсем понятны. Недавно было высказано предположение, что характер действия агони­стов зависит от сродства комплекса лекарственное вещество — рецептор к трансдуктору (в нижней части рисунка). Так, ком­плекс полного агониста с рецептором обладает высоким срод­ством к трансдукторам (например, к G-белкам, см. главу 1), тогда как комплекс частичного агониста с рецептором облада­ет гораздо меньшим сродством к трансдукторам, поэтому не может обеспечить полного ответа. При самостоятельном при­менении частичные агонисты вызывают специфический физи­ологический ответ клеток, однако активность полных агонис­тов они уменьшают (например, некоторые антагонисты р-ад-ренорецепторов; см. главы 15 и 16).

Внутренняя активность

Внутренняя активность — это способность агонистов вызы­вать биологический эффект, изменяя конформацию рецепто­ров. Это явление определяется как сродство комплекса аго-нист — рецептор к трансдуктору.

Частичные агонисты и рецепторный резерв. Существуют ле­карственные вещества, которые в тканях без рецепторного ре­зерва действуют как частичные агонисты, а в тканях с большим рсцепторным резервом могут выполнять функции полных аго­нистов, так как их слабая активность возмещается активацией гораздо большего числа рецепторов, чем при действии полных агонистов.

Биоанализ. Зависимость между концентрацией лекарствен ных веществ и выраженностью их биологического эффекта в различных тканях можно изучать методом биоанализа. С этой целью обычно используют изолированные биологические тка ни, что позволяет исключить рефлекторное действие веществ. а также облегчает определение концентрации вещества н тка­нях. Биологический анализ позволяет определять:

— концентрацию лекарственного вещества в тканях;

— способность лекарственного вещества связываться с ре­цепторами тканей;

— активность лекарственного вещества по сравнению с ак­тивностью других средств.

Определение чувствительности рецепторов к различным ве­ществам является одним из основных принципов их класси­фикации (например, классификация адренорецспторов; см. главу 7).

Определение числа рецепторов, связанных с лекарством

Способ определения числа рецепторов, связанных с лекар­ственным веществом, достаточно прост и очень удобен. С этой целью фрагменты мембран гомогенизированных тканей инку­бируют с лекарственными веществами, меченными радиоак­тивными изотопами (обычно ^Н), а затем выделяют путем филь­трации. После поправки на неспецифическое связывание из­меряют концентрацию связанного с рецепторами ^Н-лекар-ственного вещества и рассчитывают Ад и Вщах (число связан­ных участков мембран — рецепторов). Этот метод широко ис­пользуют для изучения рецепторов, с которыми связываются лекарственные вещества, однако он имеет целый ряд недостат­ков. Так, например, этот метод не позволяет оценить выражен­ность функционального ответа тканей, вместе с тем иногда ле­карственные вещества, меченные радиоизотопами, не связы­ваются ни с какими рецепторами.