Патогенез серповидноклеточной анемии

(схема 2)

Замещение глутаминовой аминокислоты на валин в β-цепи

↓

Образование нестабильной (аномальной) молекулы гемоглобина S

↓

Аггрегация и полимеризация гемоглобина под влиянием гипоксии. Серповидность эритроцитов

↓

Застой серповидных клеток

Нарушение микроциркуляции

Ускоренное разрушение эритроцитов

↓

Анемия

Стазы и микрортромбозы легких и почек

Спленомегалия

Гепатомегалия

↓

Стимуляция костного мозга гипоксией

и продуктами гемолиза активация эритропоэза

↓

Гиперплазия костного мозга

↓

Болевой синдром с признаками гиперпластического кроветворения

Периферическая кровь и кроветворение. При гемолитических кризах отме­чается резкое снижение гемоглобина - до 30-50 г/л., ретикулоцитоз резко вы­ражен - 70-80%, значительно увеличивается содержание железа в сыворотке, что крайне неблагоприятно в плане возникновения гемохроматоза. Выражена гипохромия эритроцитов.

Талассемии (болезнь Кули) – это группа заболеваний с наследственным дефектом темпа синтеза глобиновых цепей, вследствие чего образование ά- и β-цепей не сбалансировано. Кули - американский педиатр, впервые опи­савший это заболевание.

Различают ά-талассемию и β-талассемию. Для ά-талассемии (талассемия minor) характерно снижение синтеза или полное отсутствие ά-цепей и в гемоглобине превалируют β-цепи. При β-талассемии (талассемия major) не образуются β-цепи и имеется избыток ά-цепей. Последовательность аминокислот в цепях не нарушена. Наиболее распространенной формой является β-талассемия (талассемия major).

Молекулярные основы и клинические варианты β-талассемии. Различают β-талассемию с полным отсутствием продукции β-цепей и с уменьшением их продукции (β°- и β⁺ талассемии).

Патогенез β-талассемии

схема 3

Мутация в генах синтеза β-цепей глобина.

Дефицит β-цепей

↓

Избыточная продукция α-цепей

Агрегация и полимеризация избытка α-цепей

Распределение гемоглобина в форме мишени

↓

Нарушение формы эритроцита, повреждение его мембраны

↓

Повышение проницаемости мембран для ионов кальция

↓

Активация трансглютаминазы

↓

Синтез глютамил-лизиновых мостиков

↓

Усиление ригидности мембраны эритроцита

↓

Задержка эритроцитов в селезенке, агрегация в мелких сосудах с тромботическими явлениями, увеличение селезенки,

ишемическое повреждение различных органов

↓

Лизис эритроцитов

↓

Гипоксия

↓

Гиперплазия костного мозга.усиление эритропоэза

Усиление апоптоза клеток-предшественниц эритропоэза

↓

Деформации скелета, болевой синдром

При отсутствии достаточного количества β-цепей α-цепи не находят для себя комплементарные пары, и эти свободные α-цепи быстро преципитируются и образуют нерастворимые включения в костномозговых нормобластах, которые распределяются в форме мишени. Включения эти достаточно ригидны, они способны вызывать механическую травму и повреждения мембран эритрокариоцитов и образующихся из них эритроцитов.

Повреждение мембран костномозговых эритрокариоцитов приводит к потере клеткой калия, нарушения синтеза ДНК в эритробластах, внутрикостномозговому гемолизу эритрокариоцитов-предшественников. Потомство сохранившихся эритрокариоцитов подвергается гемолизу в сосудистом русле. Периферические эритроциты имеет форму мишени, отсюда название анемии – мишеневидная.

Обильное преципитирование α-цепей в костном мозге влечет за собой неэффективный эритропоэз и крайнюю степень гиперплазии костного мозга.

Таким образом в патогенезе β-талассемии, связанный с избытком α-цепей, имеет место неэффективный эритропоэз наслаивается на несостоятельность образования нормального гемоглобина со снижением содержания гемоглобина в клетках (гипохромия) и частичной блокадой синтеза гема (схема 3).

Энзимопатии - гемолитические анемии, обусловленные дефектами эритроцитарных ферментов. Среди них наиболее распространена анемия вследствие недостатка фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Это наибо­лее частый вариант энзимопатии. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу и является краевой патологией, так как оно наиболее распространено в странах Средиземноморья, на Среднем Востоке и среди черного на­селения Америки (10%).

Существует несколько генетических форм этой энзимопатии, но наибо­лее значимыми являются те, что приводят к гемолизу эритроцитов. Биологиче­ское значение этой генной аномалии рассматривается как защита организма от малярийного плазмодия.

При этой патологии основным биохимическим дефектом эритроцитов является недостаточный синтез ферментов пентозофосфатного цикла, обеспе­чивающих ликвидацию перекисных соединений, образующихся на поверхно­сти эритроцита при воздействии на него сильных окислителей.

Среди окислителей преобладают лекарства (противомалярийные препа­раты, сульфаниламиды, левомицетин, фурацилин, амидопирин) и эндогенные первичные и вторичные оксиданты.

В норме перекисные радикалы инактивируются за счет окисления донатора электронов - восстановленного глютатиона мембраны эритроцита. Для восста­новления глютатиона необходимы ионы водорода, источником которых явля­ется восстановленная НАДФ. При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы:

• восстановление НАДФ резко сокращается,

• истощаются запасы восстановленного глютатиона в эритроцитах,

• резко усиливаются окислительные процессы,

• повышается проницаемость мембраны для ионов Na.

• набухание клетки, гемолиз.

Острый гемолиз может возникнуть и у здоровых лиц при попадании в их организм очень сильных окислителей (хлораты, перхлораты). Нужно отметить, что мишенью для гемолиза при этой форме энзимной недостаточности, чаще всего служат стареющие эритроциты, в какой-то мере потерявшие запас этого энзима.

Клиника и гематологические показатели энзимопатий. Клинически про­явления обычные для гемолитических анемий. Бледность кожных покровов и желтушность после воздействия провоцирующего фактора. Частый гемолиз может привести к увеличению и легкой болезненности селезенки.

Анемия, как правило, нормохромная, нормоцитарная и регенераторная. При просмотре мазка крови можно обнаружить в эритроцитах включения, но­сящие название телец Гейнца. Это внутриэритроцитарные кристаллы гемогло­бина, образующиеся в результате его окисления и последующей денатурации.

Диагностика заболевания проводится с помощью количественного ана­лиза глюкозо-6-ФДГ в эритроцитах больного.

Приобретенные гемолитические анемии - это группа заболеваний с различным патогенезом. Их объединяет гемо­лиз эритроцитов в периферической крови (внутрисосудистый гемолиз). По ме­ханизму разрушения эритроцитов различают приобретенные гемолитические анемии иммунного и неиммунного характера.

Клинические признаки этих анемий, как правило, совпадают, несмотря на разные патогенетические механизмы.

Иммунные гемолитические анемии. Классификация иммунных гемолитических анемий основана на характе­ре вовлекаемых в иммунный гемолиз антител, а их основным диагностическим критерием является выявление антиэритроцитарных антител в антиглобулиновом тесте Кумбса. Этот тест базируется на способности антител, полученных от животных путем их иммунизации человеческим глобулином, агглютиниро­вать эритроциты больного, если на их поверхности имеются глобулины (про-тивоэритроцитарные антитела).

Гемолитическая анемия, вызванная тепловыми (IgG)_антителами. Это наиболее распространенный тип иммунной гемолитической анемии, однако, в 50% случаев она является идиопатической - с нераспознанной этиологией. В остальных 50% случае у больных имеется предрасположенность к лекарствен­ному гемолизу. Такие лекарства, как пенициллин и цефалоспорины являются гаптенами, но в комбинации с белками мембраны они способны вызывать им­мунизацию организма. Эта форма гемолитической анемии обычно возникает после внутривенного введения большой дозы антибиотиков через 1-2 недели после начала терапии. Гибель эритроцитов при лекарственно-зависимых иммуногемолитических анемиях, как правило, происходит внутри сосудов после фиксации на них комплемента, хотя возможно и участие в этом процессе селе­зенки и гибель эритроцитов по типу АЗКЦ (антителозависимой клеточной цитотоксичности), здесь же происходит и иммунный фагоцитоз эритроцитов.

Наряду с «гаптеновой» моделью гемолиза эритроцитов существет и дру­гая - «модель аутоантител». Некоторые антигипертензивные вещества, напри­мер, а-метилдофа, вызывают образование антител, направленных против внут­риклеточных компонентов, в частности, против Rh-антигена эритроцитов Приблизительно у 10% больных, получающих этот препарат, обнаруживаются антитела к этому антигену, однако только в 1% случаев у них возникает ауто­иммунная гемолитическая анемия.

Иммунная гемолитическая анемия с холодовыми агглютининами (JgM-антитела). Эта форма иммунной гемолитической анемии вызывается антите­лами, которые приобретают сродство к эритроцитам при низкой температуре (4°С), и поскольку они агглютинируют эритроциты на холоду, называются холодовыми. Эта форма анемии хорошо компенсируется самим организмом и редко проявляется клинически подтвержденным гемолизом. Такого рода анти­тела постоянно обнаруживаются в крови больных лимопролиферативными за­болеваниями, а также при идиопатической форме. Тот факт, что по своей при­роде они являются моноклональными антителами, предполагает, что заболева­ния, при которых они обнаруживаются, принадлежат к группе моноклональных гамма-глобулинопатий.

Симптомы анемии (побледнение и цианоз областей, подвергшихся охла­ждению) связаны с агглютинацией эритроцитов в присутствии комплемента в дистальных частях тела (конечности), когда их температура снижается ниже 30°С.

Анемия с холодовыми (IgG) гемолизинами. Эти антитела характерны для пароксизмальной холодовой гемоглобинурии, клиническим проявлением кото­рой являются острые приступы массивного гемолиза эритроцитов, часто со­провождающиеся гемоглобинурией после охлаждения больного. Лизис имеет четкий комплементзависимый характер. Случаи пароксизмальной холодовой гемоглобинурии связывают с такими инфекциями, как микоплазменная пнев­мония, корь, свинка и инфекцией, вызванной респираторными вирусами.

Гемолитические анемии неиммуного генеза.

Причиной этой разнообразной группы гемолитических анемий могут стать инфекционные заболевания (тифы, сепсис, сифилис), малярия, укусы змей, гемолиз, вызванный синтетическими материалами (сосудистые протезы, искусственные клапаны сердца), ожоговая болезнь, гиперспленизм.

Картина крови при различных видах неиммунных гемолитических ане­мий может иметь свои особенности, однако наиболее общими признаками этих анемий служат: нормохромия (реже гипохромия), нормоцитоз (реже микроци-тоз), пойкилоцитоз, достаточно высокий ретикулоцитоз (более 100%с), появле­ние ядросодержащих клеток (про- и нормобластов), умеренная лейкопения, тромбоцитопения.