Лекція № З

Засоби, що впливають на еферентну іннервацію

Спеціальність: 5.110201 Фармація Кількість годин: 2

План лекції: 1. М-холінолітики, фармакологічна характеристика.

2. Н-холінолітики: міорелаксанти, гангліоблокатори, їх фармакологічна характеристика.

1. М-холінолітики, фармакологічна характеристика.

М - ХОЛІНОБЛОКАТОРИ (М - ХОЛІНОЛІТИКИ)

М - холіноблокатори - речовини, що вибірково блокують периферичні і центральні м - холінорецептори і переривають передавання імпульсів до органів з парасимпатичною іннервацією.

Класифікація та препарати

Третинні	Четвертинні
Атропін Скополамін Платифілін Гоматропін Адифенін Бутилскополаміну бромід	Метацин Пірензепін Іпратропій бромід Тропікамід Апрофен Бесалол

М-холінолітики поділяються на третинні (атропін, скополамін, платифілін, гоматропін та інш.) та четвертинні (метацин, пірензепін, іпратропій бромід та інш.); на рослинного (атропін, гоматропін, скополамін, платифілін) та синтетичного (адифенін, метацин, пірензепін, іпратропій бромід, тропікамід, бутилскополаміну бромід) походження.

Механізм дії

Препарати цієї групи зворотно вибірково блокують М-холінорецептори органів і припиняють передачу імпульсів з закінчень постгангліонарних парасимпатичних нервів на клітини органів-виконавців. Вони усувають мускаринові ефекти ендогенного та введеного зовні ацетилхоліну шляхом конкуренції з ним за М-холінорецептори.

Після пригнічення М-холінорецепторів (інактивація парасимпатичної іннервації) переважає симпатична іннервація.

Класичним представником М-холіноблокаторів с атропіну сульфат. Антагонізм між атропіном і ацетилхоліном конкурентний, тобто взаємодія цих речовин з М-холінорецептором знаходиться в прямій залежності від концентрації препарату та медіатору в рецепторній зоні (більше того, антагонізм між атропіном і ацетилхоліном однобічний, тобто ефекти ацетилхоліну усуваються атропіном, а не навпаки).

Останніми роками в зв'язку з ідентифікацією підтипів М-холінорецепторів (Мі -М₅) почався пошук фармакологічних препаратів, що вибірково діють на різні підтипи М-холінорецепторів. До таких недавно винайдених лікарських засобів належить пірензепін, що вібірково блокує М|-холінорецептори слизової оболонки шлунка.

Фармакодинаміка

Атропіну сульфат, гоматропіну гідробромід, скополаміну гідрохлорид, платифіліну гідротартрат, тропікамід, бесалол викликають розширення зіниці (мідріаз), підвищення внутрішньоочного тиску, параліч акомодації.

Усі М-холіноблокатори пригнічують секрецію залоз, сприяють розслабленню непосмугованої мускулатури органів, які перебувають у стані спазму.

Атропіну сульфат, гоматропіну гідробромід, скополаміну гідрохлорид, платифіліну гідротартрат, адифенін викликають тахікардію.

Пірензепін володіє гастропротскторною дією, бесалол - антисептичною дією.

Атропіну сульфат, гоматропіну гідробромід, скополаміну гідрохлорид, платифіліну гідротартрат, адифенін, апрофен, бесалол виявляють центральну холінолітичну дію.

Платифілін виявляє спазмолітичну (папавериноподібну) дію, розширює артеріаіьні судини, знижує АТ.

Показання до застосування та взаємозамінність

1. Діагностика захворювань очей (атропіну сульфат, гоматропіну гідробромід, скополаміну г/х, платифіліну гідротартрат, тропікамід):

2. Запальні захворювання очей (атропіну сульфат, скополаміну гідрохлорид);

3. Підбір лінз (атропіну сульфат, гоматропіну гідробромід, платифшіну гідротартрат, тропікамід);

4. Виразкова хвороба шлунка, гіперацидний гастрит (атропіну сульфат, платифіліну гідротартрат, адифенін, метацину йодіщ, пірензепін, бутилскополаміну бромід, апрофен, бесалол);

5. Премедикація (атропіну сульфат, скополаміну гідробромід, метацину йодид):

6. Бронхіальна астма (атропіну сульфат, скополаміну гідробромід, платифіліну гідротартрат, метацину йодид, іпратропій бромід);

7. Коліки: кишкові, печінкові, ниркові (атропіну сульфат, скополаміну гід- рохлорид. платифшіну гідротартрат, адифенін, метацину йодид, бутилскополаміну бромід, апрофен, бесалол);

8. Загроза передчасних пологів (метацину йодид);

9. Ендартеріїт (адифенін, апрофен);

10. Спазми судин головного мозку та коронарних судин (апрофен);

11. Зупинка серця, брадикардія, передозування холіноміметиків та антихо-лінестеразних препаратів (атропіну сульфат);

12. Морська хвороба, хвороба Паркінсона (скополаміну гідрохлорид).

13. Гіпертонічна хвороба (платифіліну гідротартрат).

Побічна дія

Інтоксикація атропіном дуже характерна та має такі ознаки: суха шкіра, підвищення температури, широкі зіниці, далекозорість, сухість у роті, тахікардія, ускладнене сечовиділення, атонія кишечника, галюцинації, рухове збудження, що може перейти до судом та коми.

При застосуванні адифеніну можливе виникнення відчуття сп'яніння, запаморочення, порушення акомодації.

Протипоказання

М-холіноблокатори протипоказані при глаукомі.

Платифілін протипоказаний при органічних захворюваннях печінки та нирок; іпратропій бромід - при вагітності.

Адифенін не можна застосовувати водіям транспорту та особам, що виконують роботу, яка потребує швидких психічних та фізичних реакцій.

Фармакобезп ека

М-холіноблокатори несумісні з психостимуляторами, інгібіторами МАО, блювотними засобами, кофеїном, препаратами наперстянки, клофеліном.

Атропіну сульфат несумісний зі снодійними, морфіном, магнію сульфатом, ацетилсаліциловою кислотою, дибазолом, ацетилхоліном.

Розчин атропіну для ін'єкцій 0,1 %, в очних краплях - 1 %.

Перед їдою приймають атропіну сульфат, платифіліну гідротартрат, метацину йодіщ, пірензепін, бутилскополаміну бромід, після їди — адифенін.

Порівняльна характеристика препаратів

Атропіну сульфат є еталонним препаратом у групі М-холіноблокаторів. Він міститься в таких рослинах, як беладона, скополія, дурман, блекота.

Найчутливішими до нього є секреторні органи і гладкі м'язи шлунка, кишок, жовчних шляхів, сечового міхура, особливо при спазмах.

Атропін володіє центральною та периферичною холінолітичною дією. При місцевому застосуванні на око атропін розширює зіниці (мідріаз) на 5-7 днів внаслідок усунення холінергічних впливів на круговий м'яз райдужки очей. Зір встановлюється на дальню точку бачення (параліч акомодації).

Гоматропіну гідробромід менш активний, ніж атропін. Використовують тільки в офтальмологічній практиці для розширення зіниці на 15-20 год.

Скополаміну гідрохлорид - алкалоїд, що міститься разом з атропіном у беладоні, скополії, дурмані, блекоті. Як і атропін, володіє центральною та периферичною холінолітичною дією. Дія його менш тривала, ніж у атропіну. На

відміну від атропіну викликає седативний та снодійний ефект. Викликає помітне психомоторне збудження і потенціює депривуючий вплив наркотичних анальгетиків, снодійних і засобів для наркозу. Застосовують для лікування паркінсонізму. Входить до складу таблеток «Аерон», які використовують для профілактики та лікування морської та повітряної хвороби.

Платифшіну гідротартрат - алкалоїд, що міститься у жовтозіллі широколистому. За дією подібний до атропіну, але менш активний. На ЦНС справляє седативну дію. Пригнічує судиноруховий центр. Його дія на око менш тривала (5-6 год), ніж дія гоматропіну та атропіну. Входить до складу «Тепафіліну», «Палюфіну». Головним чином застосовують при спастичних станах органів і судин.

Адифенін окрім спазмолітичної активності справляє місцевоанестезуючу дію. При застосуванні препарату спостерігається запаморочення, посилення ефектів снодійних засобів, наркотичних анальгетиків і засобів для наркозу.

Бутшіскополам'шу бромід — синтетичне похідне скополаміну. Володіє вираженою спазмолітичною дією на непосмуговані м'язи внутрішніх органів.

Апрофен активніший, ніж адифенін, за периферичною холінолітичною дією. У порівнянні з платифіліном і спазмолітиком сильніше розширює коронарні судини. Підсилює скорочувальну функцію матки та підвищує її тонус.

Таблетки «Бесалол» містять фенілсаліцилат та екстракт беладони, мають спазмолітичну, холінолітичну та антисептичну активність.

Метацину йодид - периферичний холінолітик, не проходить через ГЕБ. Діє сильніше за атропін і спазмолітик.

Пірензепін є представником нової підгрупи антихолінергічних засобів -специфічний блокатор Мі - холінорецепторів. На відміну від атропіну цей препарат вибірково пригнічує секрецію залоз шлунка, соляної кислоти та пепсиногену. Не справляє істотного блокуючого впливу на М-холінорецептори слинних залоз, серця та гладких м'язів ока.

Іпратропій бромід здебільшого блокує М-холінорецептори бронхів та слизової оболонки носа. Застосовується у вигляді аерозолю при хронічних обструктивних бронхітах і бронхоастматичних станах, хронічних пневмоніях.

Назальний спрей «Атровент» застосовують при ринітах різної етіології.

Тропікамід викликає мідріаз на 2-4 години, використовують в офтальмології для діагностичного дослідження очного дна та визначення рефракції.

Гостре отруєння атропіном. При гострому отруєнні атропіном, та рослинами родини пасльонових (беладонна, дурман, блекота).

Ознаки. Порушення ЦНС: потьмарена свідомість, маячення, рухове і мовне збудження, неадекватна реакція, зорові і нюхові галюцинації. Слизові оболонки: сухі. Порушується ковтання, голос стає глухим і хрипким , виникають нудота, блювання, пронос. Зіниці: різко розширені, порушення близького бачення, світлобоязнь, диплопія. ССС: частий аритмічний пульс, задишка, гіперемія шкіри (вона суха, зі скарлатиноподібним висипом). Потім настає повна втрата свідомості, коматозний стан, періодичне дихання Чейна — Стокса, колапс, асфіксія і смерть від паралічу дихального центру.

Допомога: спрямована на послаблення симптомів, небезпечних для життя. Для відновлення передачі імпульсів у холінергічних рецепторах п/ш або в/в повторно

вводять прозерин (1 мл 0,05 % розчину) або галантаміну гідробромід (1 мл 1% розчину), або фізостигмін - АХЕЗ. Для зменшення збудження ЦНС - аміназин (2 мл 2,5 % розчину в/м), хлоралгідрат у клізмі (50 мл 2 % розчину), тіопентал-натрій або гексенал (крапельно в/в).

Паралельно з цим вживають заходів для того, щоб запобігти подальшому всмоктуванню отрути з травного каналу. Шлунок промивають суспензією активованого вугілля (20—30 г на 1 л води), розчином калію перманганату (1 :1000), розчином таніну (0,5—1 %). Через зонд (попередньо його треба змастити вазеліном або маслом) вводять сольове проносне з активованим вугіллям.

При гіпертермії — анальгін (1—2 мл 50 % розчину в/м), амідопірин (10—20 мл 40 % розчину), літичні коктейлі, обкладання мокрими простирадлами, мішечками з льодом.

Якщо пригнічене дихання і розвинулась судинна недостатність, вводять п/ш кордіамін, ефедрин, застосовують інгаляції кисню, а при асфіксії роблять штучну вентиляцію легенів.

2. Н-холінолітики: міорелаксанти, гангліоблокатори, їх фармакологічна характеристика.

Н-ХОЛІНОБЛОКАТОРИ

Н - холіноблокатори - речовини, що в терапевтичних дозах перешкоджають взаємодії ацетилхоліну з н-холінорецепторами синапсів, припиняють передавання імпульсів через них.

Н-холінорецептори знаходяться у гангліях вегетативної нервової системи, скелетних м'язах, хромофінній тканині надниркових заноз, каротидних клубочках. Тому Н-холінрблокатори неоднорідні: частина з них блокує Н-холінорецептори у гангліях, тому вони називаються гангліоблокаторіши, друга група препаратів блокує ці рецептори у скелетних м'язах і мають назву м'язових релаксантів. Гангліоблокатори застосовуються для пгзиітрін£ні^я_ проведення імпульсів крізь вегетативні ганглії, міорелаксанти або курареподібні засоби використовують для розслаблення скелетних м'язів.

Гангліоблокатори лише у дуже високих концентраціях мають блокуючу дію на Н-холінорецептори скелетних м'язів, а міорелаксанти тільки у дуже високих концентраціях виявляють гангліоблокуючу дію.

ГАНГЛІОБЛОКАТОРИ

Гангліоблокатори - речовини, що переривають передавання нервових імпульсів у гангліях парасимпатичної і симпатичної частин ВНС, спричинюючи штучну, тимчасову денервацію органів..

Класифікація та препарати

Четвертинні амонієві сполуки	Не містять четвертинного атому азоту
Гексаметонію бензосульфат Азаметонію бромід Димеколіну йодид Трепірію йодид	Пемпідину тозилат Пахікарпіну гідройодид

Більшість гангліоблокаторів і міорелаксантів містять у молекулі два четвертинних атома азоту, шо забезпечує їх взаємодію з Н-холінорецепторами.

1. Четвертинні амонієві сполуки (гексаметонію бензосульфонат, димеколіну йодид, азаметонію бромід) погано всмоктуються з ШКТ, активні при парентеральному введенні і за своєю дією сильніші за інші групи гангліоблокаторів.

2. Не містять четвертинні атоми азоту пахікарпіну гідройодид, пемпідину тозилат. Вони добре всмоктуються з ШКТ, активні при псроральному застосуванні.

Механізм дії

Гангліоблокатори блокують Н-холінорецептори вегетативних гангліїв і викликають «фармакологічну денервацію» органів. Гангліоблокатори за хімічною структурою схожі на ацетилхолін. За рахунок катіонного угруповання вони зв'язуються з аніонним центром Н-холінорецепторних гангліїв, і в клітинах останніх не виникає постсинаптичного потенціалу у відповідь на ефекторні імпульси. Внаслідок конкурентного антагонізму з ацетилхоліном за Н-холінорецептори гангліїв препарати блокують ці рецептори та переривають проведення нервового імпульсу через ганглії, хоча ацетилхолін продовжує виділятися на прегангліонарних ділянках парасимпатичних та симпатичних нервів. Блокуюча дія гангліоблокаторів розповсюджується і на Н-холінорецептори каротидних клубочків, надниркових залоз, ЦНС, але в значно меншій мірі, ніж на ганглії.

Однак М-холінорецептори органів не заблоковані, на них гангліоблокатори не діють. Тому М-холінолітики, антихолінестеразні засоби діють на організм на фоні введення гангліоблокаторів.

Фирмакодинаміка

Блокада гангліїв судинозвужувальних симпатичних нервів:

• розширення судин

• зниження АТ.

Падінню АТ сприяє і те, що препарати блокують Н-холінорецептори мозкового шару надниркових залоз, у результаті цього зменшується вміст адреналіну в крові.

Розширюючи периферичні судини. Гангліоблокатори поліпшують кро­вопостачання та мікроциркуляцію в судинах кінцівок. Кров депонується на периферії, її зворот до камер серця знижується, розвантажується мале коло кровообігу, зменшується гідростатичний тиск у судинах легенів і мозку, а також поліпшуються умови роботи серця за рахунок зниження переднавантаження на міокард, особливо при гострій серцевій недостатності.

Гангліоблокатори полегшують викид крові з серця в артеріатьне русло, зменшують постнавантаження на міокард.

Блокада парасимпатичних гангліїв:

• фармакологічні ефекти, аналогічні ефектам М-холінолітиків.

Блокуючи ганглії блукаючого нерва, препарати зменшують секрецію шлункового соку, послаблюють моторику та тонус органів ШКТ, виявляють бронхорозширювальну і спазмолітичну дії, нормалізують порушену трофіку тканин.

На М-холінорецептори гангліоблокатори не виявляють блокуючої дії. Навпаки, після їх дії збудливість М-холінорецепторів органів підвищується. Вірогідно, таким підвищенням чутливості М-холінорецепторів матки до ендогенного ацетилхоліну пояснюється посилення ії скоротливої активності та підвищення тонусу при дії пахікарп'шу. Крім цього, на фоні використання гангліоблокаторів, на думку деяких авторів, підвищення тонусу міометрія обумовлене впливом гормональної системи.

Показания до застосування та взаємозамінність

Створення препаратів, вибірково блокуючих передачу імпульсу через ганглії вегетативної нервової системи, є важливим досягненням сучасної фармакології. При деяких патологічних станах організму вегетативна інервація може несприятливо впливати на діяльність внутрішніх органів. У таких випадках гангліоблокуючі препарати мають позитивне терапевтичне значення, що приводить ті чи інші органи в стан відносного спокою. Гангліоблокуючі препарати, що припиняють передачу збудження в гангліях, діють за принципом роз'єднання нервових центрів та ефекторних органів.

Основними показаннями для застосування гангліоблокаторів є:

Гіпертонічна хвороба, гіпертонічний криз (всі гангліоблокатори).

Набряк мозку, легень (азаметонію бромід).

Ендартеріїт (всі гангліоблокатори, крім трепірію йодиду).

Керована артеріальна гіпотонія (гексаметонію бензосульфонат, азаметонію бромід, трепірію йодид).

Виразкова хвороба шлунка (гексаметонію бензосульфонат, димеколіну йодид, пемпідину тозилат).

Бронхіальна астма (гексаметонію бензосульфонат, азаметонію бромід).

Коліки (азаметонію бромід).

Стимуляція пологової діяльності (пахікарпіну гідройодид).

Холецистит (димеколіну йодид).

Еклампсія (азаметонію бромід, трепірію йодид).

Побічна дія

Істотним недоліком гангліоблокаторів є поширення їх дії на передачу імпульса по всіх вегетативних гангліях і, внаслідок цього, порушення нормальної нервової регуляції органів та тканин.

Останнє викликає такі побічні явища:

тахікардію, параліч акомодації та розширення зіниць, підвищення внутрішньоочного тиску, сухість у роті, запаморочення, атонію кишечника, сечового міхура з анурією, розвиток ортостатичного колапсу.

Розвиток ортостатичного колапсу пояснюється тим, що депонування крові у венах кінцівок і органів супроводжується зниженням артеріального тиску в судинах

мозку. Під час зміни положення тіла під дією сили тяжіння кров перерозподіляється і надходить до нижчерозташованих ділянок тіла, відбувається знекровлення мозку, хворий втрачає свідомість. Для профілактики цих ускладнень рекомендують після введення препарату полежати 1,5-2 години.

При тривалому прийманні гангліоблокаторів до них розвивається звикання.

Гексаметонію бензосульфонат має здатність до кумуляції.

Протипоказання

Інфаркт міокарда в гострій стадії, виражена гіпотензія, шок, ураженнях нирок і печінки, тромбози, дегенеративні зміни ЦНС, глаукома, вагітність, атеросклероз.

Фармакобезпека

1. Н-холіноблокатори несумісні з інгібіторами МАО, антихолінестеразними засобами.

2. Н-холіноблокатори не слід поєднувати в одному шприці з розчинами барбітуратів.

3. Бензогексоній несумісний з мезатоном, кофеїном, бендазолом.

4. До бензогексонію розвивається звикання.

5. Усі гангліоблокатори можуть викликати ортостатичний колапс.

6. Перед їдою приймають гексаметонію бензосульфонат, димеколіну йодид, пахікарпіну гідройодид.

Порівняльна характеристика препаратів

Препарати	Всмоктування зі ШКТ	Шляхи введення	Тривалість дії
Короткої дії
Трепірію йодид (Гігроній)	-	В/в	15-25 хв.
Середньої тривалості дії
Азаметонію бромід (Пентамін)	-	В/в В/м	1 - 2 год.
Гексаметонію		В/в
бензосульфат	-/+	В/м	2-4 год.
(Бензогексоній)		Усередину
Тривалої дії
Пемпідину тозилат (Пірилен)	+++	Усередину	8- 12 год.

Гексаметонію бензосульфонат наділений сильною гангліоблокуючою активністю, викликає значне розширення дрібних артерій, капілярів, уповільнення кровотоку. При внутрішньовенному введенні АТ знижується через 2-5 хвилин, ефект зберігається більше З годин. Знижується систолічний викид крові та ударний об'єм серця за рахунок зниження венозного повернення крові до серця, знижується периферичний судинний опір. Швидко знижується маса циркулюючої крові, тому в перші 2 години після введення препарату виникає ортостатична гіпотонія.

Азаметонію бромід за фармакологічними властивостями близький до гексаметонію бензосульфонату, але менш активний і має меншу тривалість дії.

Застосовується при всіх показаннях, характерних для гангліоблокаторів, а також при

ЦИСТОС КОі І Ії І V 40Jювіків.

Димеколіну йодид більш активний, ніж гексаметонію бензосульфонат, при захворюваннях, які супроводжуються спазмами гладких м'язів органів та периферичних судин. Стимулює м'язи матки як окситоцин.

Трепірію йодид викликає короткочасну гангліоблокуючу дію, тому що легко руйнується. Застосовується в анаетезіології для керованої гіпотонії, при гіпертонічних кризах тільки внутрішньовенно.

Пемпідину тозшшт за активністю аналогічний гексаметонію бензо-сульфонату та димеколіну йодиду, але менш токсичний і виявляє більш тривалу дію (6-10 годин). Проходить крізь гематоенцефалічний бар'єр. М'яка дія препарату дозволяє використовувати його для лікування хворих похилого віку з церебральним і коронарним атеросклерозом.

Пахікарпіну гідроіюдид менш активний, ніж інші препарати, але легко всмоктується з ШКТ, не викликає підвищення артеріального тиску, тому може призначатися особам, які страждають гіпертонічною хворобою.

МІОРЕЛАКСАНТИ

Miорелаксанти(курареподібні речовини) речовини, що вибірково пригнічують н холінорецептори скелетних м'язів, переривають передавання нервових імпульсів з центрів до периферії, внаслідок чого тонус м'язів знижується, настає їх повне розслаблення (релаксація).

Класифікаиі та препарати

За механізмом дії
Деполяризуюч		Недеполяризуючі
Суксаметонію йодид		Векуронію бромід Диплацин Тубокурарину хлорид Меліктин Піпекуронію бромід
За тривалістю дії
Короткої дії (5 - 10 хвилин)	Середньої дії (20 - ЗО хвилин)		Тривалої дії (більше ЗО хвилин)
Суксаметонію йодид	Векуконію бромід		Тубокурарину хлорид

Механізм дії