Фармакокинетика

• Биодоступность: 37% без усиления ритонавиром, 82% с усилением ритонавиром. Ритонавир увеличивает системную экспозицию DRV в 14 раз. Прием с пищей увеличивает Cmax и AUC дарунавира на 30%. Дарунавир следует всегда назначать в комбинации с ритонавиром и настоятельно рекомендовать принимать во время еды.

• Прием один раз в сутки: по результатам исследования фармакокинетики в рамках исследования ARTEMIS, медиана величин наименьшей концентрации DRV через 24 часа после приема препарата (800/100 мг) составляет >1000 нг/мл, что значительно превышает концентрацию EC50 для ВИЧ (для ВИЧ дикого типа EC50 составляет 55 нг/мл).

• T1 2: 15 часов при одновременном приеме с ритонавиром.

• Выведение: интенсивно метаболизируется изоферментами 3A систем цитохрома Р450; 80% метаболитов обнаруживается в кале, 4% — в моче.

• Почечная недостаточность: фармакокинетика препарата при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин не изменяется; данные о фармакокинетике препарата при более выраженной почечной недостаточности отсутствуют, однако изменение фармакокинетических параметров маловероятно.

• Печеночная недостаточность: у пациентов с вирусным гепатитом В или С фармакокинетика препарата не изменяется; данных о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. При тяжелой печеночной недостаточности применять с осторожностью или не назначать.

Побочные эффекты

• Гепатотоксичность: лекарственный гепатит развивается у 0,5% пациентов, получающих DRV/r, в том числе тяжелый, заканчивающийся летальным исходом. Тяжелое течение гепатита чаще наблюдается у пациентов с сопутствующим заболеванием печени.

• Сыпь: у 7% получавших препарат пациентов; обычно сыпь макулопапулезная легкой степени тяжести, но также наблюдались случаи синдрома Стивенса–Джонсона и многоформной эритемы. Частота прекращения приема препарата из-за сыпи — 0,3%. Препарат представляет собой производное сульфонамида, однако риск возникновения сыпи у пациентов с аллергией к сульфопрепаратам не увеличивается.

• Метаболические нарушения: непереносимость глюкозы, перераспределение жировых отложений и липодистрофия. Гипергликемия (уровень глюкозы в крови >161 мг/дл) у 2–6% пациентов, повышение концентрации триглицеридов до уровня >400 мг/дл у 25% пациентов.

• Повышение активности трансаминаз: >2,5 ВГН у 10% пациентов

• Расстройство ЖКТ: диарея, рвота и (или) боль в животе у 2–3% пациентов.

• Головная боль: у 1–4% пациентов.

• Не назначать одновременно с флутиказоном, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифампином, препаратами зверобоя, симвастатином, ловастатином, лидокаином.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

• Препараты, применение которых одновременно с дарунавиром противопоказано: астемизол, цизаприд, производные алкалоидов спорыньи, мидазолам, пимозид, терфенадин, триазолам, алфузозин, бепридил, флекаинид, пропафенон, амиодарон, хинидин, симвастатин, ловастатин и рифампин.

• Не назначать одновременно с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином и препаратами зверобоя.

• Прочие лекарственные взаимодействия, требующие осторожности в назначении препаратов

Противогрибковые препараты (кетоконазол и итраконазол): повышение концентраций как препаратов группы азолов, так и дарунавира. Суточная доза препаратов группы азолов не должна превышать 200 мг. Ритонавир в суточной дозе 200 мг уменьшает AUC вориконазола на 40%; применять с осторожностью (отслеживая уровень минимальной концент-рации вориконазола) или не назначать одновременно. Рифабутин: назначать рифабутин в дозе 150 мг через день. Блокаторы кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, амлодипин, дилтиазем и никардипин): концентрации повышаются; отслеживать уровни препаратов в крови и побочные эффекты. Стероидные гормоны (дексаметазон, флутиказон):

дексаметазон может снижать уровни дарунавира; флутиказон в форме спрея повышает уровни дарунавира. Желательно применять альтернативные препараты, особенно если предполагается длительное лечение. Статины: AUC аторвастатина увеличивается в 4 раза; начинать с дозы 10 мг и медленно увеличивать до достижения эффекта. AUC правастатина увеличивается в среднем на 81%, однако у некоторых пациентов наблюдалось пятикратное увеличение AUC правастатина. Назначать правастатин в наименьшей дозе и отслеживать его концентрации в крови. Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус):повышение концентраций; тщательно отслеживать уровни иммунодепрессантов. Мета-

дон: DRV/r может снижать концентрации R-метадона на 16%; отслеживать проявления синдрома отмены. Оральные контрацептивы: уровни этинилэстрадиола снижаются на 44%; рекомендуется перейти на другой метод контрацепции или использовать дополнительный метод предохранения от беременности. Ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил, вар-

денафил, тадалафил): принимать не более 25 мг силденафила с интервалом не менее 48 часов, не более 2,5 мг варденафила с интервалом не менее 72 часов или не более 10 мг тадалафила с интервалом не менее 72 часов. СИОЗС (сертралин, пароксетин): AUC уменьшается на 49% и 39% соответственно; отслеживать лечебный эффект антидепрессантов. Кларитромицин: уровни кларитромицина повышаются на 59%. Уменьшить дозу вдвое при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин и на 75%, если клиренс креатинина <30 мл/мин. Варфарин: концентрации варфарина могут снижаться. Отслеживать показатель МНО. Тразодон: концентрации тразодона, а также частота и тяжесть его побочных эффектов (тошнота, головокружение, артериальная гипотензия) могут увеличиваться. Назначать в

более низких дозах; стандартные дозы применять с осторожностью. ddI следует принимать за 1 час до приема DRV или через 2 часа после приема DRV. Антиаритмические препараты: бепридил, лидокаин, хинидин, амиодарон. Уровни антиаритмических препаратов могут повышаться. Не назначать одновременно.