Формы выпуска и цены:

• Пастилки 10 мг по 1,48 долл.

• Крем для местного применения (1%) 15 г — 5,29 долл.; 30 г — 8,29 долл.

• Раствор/лосьон для местного применения (1%) 10 мл —7,40 долл.; 30 мл — 15,52 долл.

• Вагинальный крем (1%) туба 45 г — 12,00 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: производное имидазола (близок к миконазолу).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ.

• Кандидозный стоматит: пастилки 10 мг х5 раз в сутки; необходимо растворить во рту. Пастилки клотримазола чуть менее эффективны при лечении кандидозного стоматита, чем флуконазол, но часто им отдается предпочтение, чтобы избежать возникновения резистентности к азолам. Основное неудобство состоит в том, что препарат нужно принимать 5 раз в сутки, хотя более низкие дозы часто не менее эффективны. В Руководстве IDSA/NIH/CDC 2008 г. рекомендованная продолжительность курса лечения — 7–14 дней.

• Дерматофития и кандидоз кожи: аппликации 1% крема, лосьона или раствора на пораженную область 2 раза в сутки в течение 2–8 недель; если нет улучшения, необходимо пересмотреть диагноз.

• Кандидозный вагинит: вагинальный крем: один аппликатор (около 5 г) вводить во влагалище на ночь 1 раз в сутки в течение 7–14 дней. В Руководстве IDSA/NIH/CDC 2008 г. рекомендованная продолжительность курса лечения — 3–7 дней; женщинам с тяжелым рецидивирующим кандидозным вагинитом рекомендуется применять крем ежедневно для профилактики рецидивов.

АКТИВНОСТЬ: активен в отношении Candida spp. и дерматофитов.

Фармакокинетика

• Биодоступность: леденцы (пастилки) растворяются во рту в течение 15–30 минут; если рассасывать их каждые 3 часа, то достигается стабильная концентрация препарата в слюне, превышающая МПК для большинства штаммов Candida. При применении любых местных лекарственных форм (пероральных, вагинальных, накожных) небольшое количество препарата всасывается, поступая в системный кровоток.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: местные кожные реакции (редко) — эритема, образование пузырей, зуд, боль, шелушение, уртикарная сыпь; местная реакция во влагалище (редко) — сыпь, зуд, диспареуния, дизурия, жжение, эритема; при рассасывании леденцов — повышение активности АСТ (до 15% больных — необходимо регулярно определять показатели функции

печени); тошнота и рвота (5%).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Можно назначать для лечения кандидозного стоматита и вагинита.

ДАПСОН (Dapsone)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: непатентованное

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 25 мг — 0,20 долл., 100 мг — 0,21 долл.

• Сравнение стоимости различных схем профилактики пневмоцистной пневмонии:

1. Дапсон (100 мг/ в сутки) — 6,00 долл. в месяц

2. ТМП-СМК (160/800 мг в сутки) — 5,40 долл. в месяц

3. Аэрозоль пентамидина — 98,75 долл. в месяц (плюс стоимость введения)

4. Атоваквон (1500 мг в сутки) — 1256 долл. в месяц

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: синтетический сульфон, механизм действия такой же, как и у сульфаниламидов — ингибирование синтеза фолиевой кислоты путем угнетения дигидроптероатсинтетазы.

Таблица. Показания к применению и режимы дозирования дапсона

Показания	Дозы, режим приема
Профилактика пневмоцистной пневмонии	100 мг внутрь х1 раз в сутки
Лечение пневмоцистной пневмонии (легкой и умеренной степени тяжести)	100 мг внутрь х1 раз в сутки (+ триметоприм 5 мг/кг внутрь х3 раза в сутки) в течение 3 недель
Профилактика пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза	50 мг внутрь х1 раз в сутки (в комбинации с пириметамином 50 мг 1 раз в неделю и фолиевой кислотой 25 мг 1 раз в неделю) или 200 мг 1 раз в неделю (в комбинации с пириметамином 75 мг и лейковорином 25 мг 1 раз в неделю)

ЭФФЕКТИВНОСТЬ. При анализе 40 публикаций о результатах исследований было установлено, что дапсон (100 мг/сут) незначительно уступает по эффективности ТМП-СМК в отношении профилактики пневмоцистной пневмонии, но столь же эффективен, как аэрозоль пентамидина, и его применение выгодно с экономической точки зрения. Для

лечения легких и среднетяжелых форм пневмоцистной пневмонии комбинация дапсона и триметоприма столь же эффективна, как и ТМП-СМК.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

• Биодоступность: препарат почти полностью всасывается, если только у пациента нет

ахлоргидрии желудочного сока (препарат нерастворим в нейтральной среде).

• Т1/2: 10–56 часов, в среднем — 28 часов.

• Выведение: накопление препарата в печени и кишечно-печеночная циркуляция поддерживают достаточный уровень препарата в тканях в течение трех недель после прекращения лечения.

• Коррекция дозы при почечной недостаточности: не требуется.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

• Наиболее частые у больных СПИДом: сыпь, зуд, гепатит, гемолитическая анемия и (или) нейтропения у 20–40% больных, получающих дапсон с целью профилактики пневмоцистной пневмонии в дозе 100 мг в сутки.

• Наиболее серьезные побочные эффекты: дозозависимая гемолитическая анемия (как у пациентов с дефицитом Г-6-ФД, так и при его отсутствии), и метгемоглобинемия; редко— агранулоцитоз (0,2–0,4%) и апластическая анемия. Перед назначением дапсона реко-мендуется обследовать пациентов на наличие дефицита Г-6-ФД, особенно если пациент принадлежит к группе высокого риска, в частности, мужчин-афроамериканцев и мужчин-уроженцев стран Среди земноморья. Африканский вариант недостаточности Г-6-ФД не является противопоказанием к применению дапсона, но требует тщательного контроля состояния пациента во время терапии; при средиземноморском варианте дефицита Г-6-ФД дапсон противопоказан. Гемолиз и образование телец Гейнца наблюдаются у пациентов с дефицитом Г-6-ФД, дефицитом метгемоглобинредуктазы, а также при наличии гемоглобина М. Бессимптомная метгемоглобинемия, не связанная с дефицитом Г-6-ФД, развивается у многих (вплоть до 2/3) пациентов, получающих дапсон в дозе 100 мг/сут в комбинации с триметопримом (NEJM 1990; 373:776). Острая метгемоглобинемия встречается редко, обычно проявляется одышкой, повышенной утомляемостью, цианозом, при этом состоянии наблюдаются обманчиво высокие результаты пульсоксиметрии и коричневый (шоколадный) цвет крови (JAIDS 1996; 12:477). Степень метгемоглобинемии зависит от дозы дапсона и продолжительности лечения; триметоприм повышает уровень дапсона, способствуя развитию метгемоглобинемии. Доля метгемоглобина обычно не превышает 25%, что удов летворительно переносится большинством пациентов, за исключением лиц с заболеваниями легких. Пациенты с дефицитом глутатиона или Г-6-ФД относятся к группе риска. При стандартном лабораторном обследовании выявляются повышенный уровень непрямого билирубина, гаптоглобин <25 мг/дл, повышение активности ЛДГ, а в мазке периферической крови — сфероцитоз и фрагменты эритроцитов. Лабораторные симптомы дефицита Г-6-ФД описаны на стр. 60. Лечение включает повышение содержания кисло-рода во вдыхаемом воздухе, переливание крови или ее продуктов при анемии и отмену препарата. Как правило, при уровне метгемоглобина <30% этого бывает достаточно. Для снижения концентрации дапсона назначают активированный уголь (20 мг х4 раза в сутки). В тяжелых случаях при отсутствии дефицита Г-6-ФД применяется метиленовый синий (1–2 мг/кг, вводить в/в медленно). В менее критических ситуациях метиленовый синий можно принимать внутрь (3–5 мг/кг каждые 4–6 часов); метиленовый синий нельзя назначать при дефиците Г-6-ФД, поскольку восстановление метиленового синего происходит с участием Г-6-ФД; гемодиализ также ускоряет выведение дапсона.

• Расстройства ЖКТ: наблюдаются часто. Можно уменьшить их интенсивность, принимая препарат во время еды.

• Редкие побочные эффекты: головная боль, головокружение, периферическая нейропатия. Редкий побочный эффект — «сульфоновый синдром», развивается через 1–4 недели приема препарата и проявляется лихорадкой, недомоганием, эксфолиативным дерматитом, некрозом печени, лимфаденопатией и анемией с метгемоглобинемией.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Всасывание дапсона снижается при одновременном применении H2-блокаторов, антацидов, омепразола и других ингибиторов протонной помпы. Рифампин снижает уровни дапсона в 7–10 раз; необходимо использовать другой препарат. При одновременном приеме с триметопримом повышаются уровни обоих пре-

паратов, при этом повышается риск развития метгемоглобинемии (необходим контроль уровня метгемоглобина). Кумадин усугубляет гипопротромбинемию; пириметамин усиливает токсическое действие на костный мозг (регулярно выполнять клинический анализ крови); пробенецид увеличивает уровень дапсона; примахин — гемолиз в связи с дефицитом Г-6-ФД.

ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: дефицит Г-6-ФД — контроль уровней гематокрита и метгемоглобина при развитии анемии.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Исследования на животных не проводились; ограниченные данные применения у беременных женщин с болезнью Хансена свидетельствуют об отсутствии токсичности. Можно назначать беременным для профилактики пневмоцистной пневмонии. Сообщалось о развитии гемолитической анемии у детей вследствие попадания препарата в грудное молоко.

ДАРУНАВИР (Darunavir, DRV)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Презиста (Tibotec)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы