Формы выпуска, режимы дозирования и цены

• Формы выпуска: 75 мг (2,26 долл. за таблетку), 150 мг (4,51 долл. за таблетку), 400 мг и 600 мг (18,05 долл. за таблетку)

• Режимы дозирования: 600 мг (2 таб.) х2 р/сут + 100 мг RTV х2 р/сут (как в составе первой, так и в составе последующих схем АРТ) или 800 мг (2 таб. по 400 мг) х1 р/сут + 100 мг RTV х1 р/сут (только в составе первой схемы АРТ)

УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: принимать во время еды.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: нет необходимости в коррекции дозы.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: нет данных; применять с осторожностью.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре 15–30°C (59–86°F)

ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ. Медиана величин концентраций, вызывающих 50% подавление вирусной репликации (EC50) клинических и лабораторных штаммов (включая подтипы ВИЧ группы М (A–G), O и ВИЧ-2) лежит в диапазоне 0,7–5 нг/мл.

ПРЕИМУЩЕСТВА: мощное противовирусное действие против ВИЧ; превосходное противовирусное действие против штаммов ВИЧ, резистентных к другим ИП; лучшая переносимость и менее выраженное влияние на концентрации липидов в крови; сопоставим или даже превосходит по эффективности LPV/r при лечении пациентов, не получавших АРТ в прошлом; режим приема один раз в сутки в составе первой схемы АРТ.

НЕДОСТАТКИ: необходимость приема препарата во время еды, необходимость усиления ритонавиром, прием 2 раза в сутки при лечении пациентов, ранее получавших АРТ.

Клинические исследования

• Исследование ARTEMIS: Сравнение DRV/r и LPV/r в составе первой схемы АРТ (у ранее не получавших АРТ пациентов). Участники исследования с вирусной нагрузкой >5000 копий/мл и любым количеством лимфоцитов CD4 были рандомизированы в группы приема DRV/r (800/100 мг х1 р/сут) или LPV/r (400/100 мг х2 р/сут или 800/200 мг х1 р/сут). Все пациенты получали TDF/FTC в качестве базовой комбинации НИОТ.

Таблица. Исследование ARTEMIS: сравнение DRV/r и LPV/r в составе первой схемы АРТ. Результаты через 96 недель (Nelson M., 16-я конференция CROI, 2009 г.)

	DRV/r* 800/100 мг х1 р/сут n=343	LPV/r* 400/100 мг х2 р/сут или 800/200 мг х1 р/сут n=346
Исходные показатели
Вирусная нагрузка(медиана)	70 800 копий/мл	62 100 копий/мл
Количество лимфоцитов CD4 (медиана)	228 мкл-1	218 мкл-1
Вирусная нагрузка >100 000 копий/мл	36%	36%
Результаты (через 96 недель)
Вирусная нагрузка <50 копий/мл	79%	72%**
Ответ у пациентов с исходной вирусной нагрузкой >100 000 копий/мл	76%	63%**
Изменение количества лимфоцитов CD4	+137 мкл-1	+141 мкл-1
Побочные реакции
Диарея	4%	11%**
Повышение уровня общего холестерина до значений, соответствующих 2–4 степени тяжести	18%	28%**
Триглицериды (медиана) (мг/дл)	+18	+56%**

*Все пациенты получали TDF/FTC в качестве базовой комбинации НИОТ

** p <0,05

Исследование TITAN (ранняя вирусологическая неэффективность): DRV/r (600/100 мг х2 р/сут) + индивидуально подобранная оптимальная базовая комбинация (ИПОБК) против LPV/r (400/100 мг х2 р/сут) + ИПОБК у пациентов, у которых предыдущая схема терапии была неэффективна, и которые раньше не получали LPV/r. Результаты через 48 недель продемонстрировали превосходство DRV/r по сравнению с LPV/r по частоте вирусологического ответа, хотя это превосходство не подтвердилось, когда из анализа были исключены пациенты с исходной резистентностью вируса к

LPV. Через 96 недель вирусная нагрузка <50 копий/мл была зарегистри-

рована у 60% пациентов, получающих DRV/r, и у 55% пациентов, получающих LPV/r. Частота развития диареи была статистически значимо выше у пациентов, получающих LPV (15% против 8%, p=0,01), а изменения липидного состава крови были сопоставимы в обеих группах (Benhegyi D., 9-я конференция ICDTHI, 2008 г.)

Таблица. TITAN: рандомизированное исследование сравнения DRV/r и LPV/r-содержащих схем ВААРТ у пациентов с вирусологической неэффективностью предыдущей ИП-содержащей схемы ВААРТ (результаты через 48 недель)

	DRV/r n=286	LPV/r n=293
Исходные показатели
Вирусная нагрузка (log10, медиана)	4,3	4,3
Количество лимфоцитов CD4 (мкл-1)	235	230
Доля пациентов, которые получали ранее ≥ 2 ИП	32%	30%
Результаты через 48 недель
Вирусная нагрузка <50 копий/мл	71%	60%*
Вирусная нагрузка <400 копий/мл	77%	67%*
Кол-во пациентов с основными мутациями резистентности к ИП	6	20
Кол-во пациентов с мутациями к НИОТ	4	15
Количество лимфоцитов CD4 (медиана)	+97 мкл-1	+102 мкл-1
Прекращение терапии из-за побочных реакций	7%	7%

* p < 0,05

• Исследования DUET 1 и 2. В ходе этих двух исследований изучалась польза от добавления ETR в схемы «спасения», содержащие DRV/r. Критериями для включения в исследования были вирусологическая неэффективность АРТ при наличии у вируса >1 мутации к ННИОТ, >3 основных мутаций к ИП и вирусная нагрузка >5000 копий/мл. Все пациенты получали DRV/r + индивидуально подобранную оптимальную базовую комбинацию (ИПОБК). Результаты исследований, полученные через 24 недели, были опубликованы: DUET 1 и DUET 2. В таблице приведены сводные результаты двух исследований, которые были представлены на 15-й конференции CROI (Haubrich R.; Johnson M.)

Таблица. Исследования DUET 1 и 2: сравнение DRV/r/ETR + ИПОБК и DRV/r+ ИПОБК

	DRV/r/ИПОБК ETR n=599	DRV/r/ИПОБК Плацебо n=604
Исходные показатели (медиана)
Вирусная нагрузка ВИЧ log10 копий/мл	4,8	4,9
Количество лимфоцитов CD4 (мкл-1)	99	109
Результаты (48 недель)
Вирусная нагрузка <50 копий/мл	61%	40%*
Прирост кол-ва лимфоцитов CD4 (мкл-1)	98	73**
Кол-во активных препаратов в ИПОБК (Коэффициент резистентности*** для DRV <10)
1	46%	6%
2	63%	32%
3	78%	67%

* p 0,0001

** p = 0,0006

*** Отношение IC50 исследуемого штамма ВИЧ к IC50 дикого штамма ВИЧ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ DRV/r У ПАЦИЕНТОВ С ВИРУСОЛОГИЧЕСКОЙ НЕЭФФЕКТИВНОСТЬЮ ИП-СОДЕРЖАЩИХ СХЕМ ВААРТ: исследования POWER-1 and -2— клинические исследования фазы IIb, в ходе которых сравнивались схемы АРТ, включающие DRV/r + индивидуально подобранную оптимальную базовую комбинацию (≥2 НИОТ ± энфувиртид), и схемы, включающие ИП (препарат сравнения) + индиви-дуально подобранную оптимальную базовую комбинацию. Критериями включения в исследование были вирусная нагрузка ВИЧ более 1000 копий/мл, терапия ИП-содержащими схемами ВААРТ в анамнезе, наличие у выделенных штаммов ВИЧ хотя бы одной основной мутации резистентности к ИП (30N, 46I/L, 48V, 150L/V, 82A/F/S/T, 184V, 90M). В качестве препарата сравнения класса ИП пациенты получали LPV/r (36%), FPV (34%), SQV (35%) и ATV (17%); 47% получали ENF. Результаты исследований продемонстрировали превосходство DRV по сравнению с остальными схемами терапии, доступными на момент проведения этих исследований. Через 144 недели наблюдения за участниками исследований POWER 1 и 2 вирусная нагрузка <50 копий/мл была зарегистрирована у 37% пациентов, получающих DRV/r, и только у 9% пациентов контрольной группы (Katlama C., 9-я конференция ICDTHI, 2008 г.).

• ИССЛЕДОВАНИЕ TRIO: это исследование II фазы, представляющее собой несравнительное многоцентровое исследование, в котором участвовали пациенты с множественной резистентностью ВИЧ, которая определялась как: 1) >3 мутаций резистентности к НИОТ; 2) >3 мутаций резистентности к ИП, но менее трех основных мутаций резистентности к DRV (11I, 32I, 33F, 47V, 50V, 73S, 76V, 84V, 89V); 3) неэффективность схем с ННИОТ, но <3 мутаций резистентности к ETR; 4) вирусная нагрузка >1000 копий/мл. Схемы лечения включали RAL, ETR и DRV + ENF и комбинации НИОТ. Через 24 недели у 90% пациентов (из 103 пациентов) вирусная нагрузка снизилась до уровня <50 копий/мл (Yazdanpennal, 17-я конференция 17-я конференция IAC, 2008 г.).

Таблица. Результаты исследований Power-1 и Power-2 через 48 недель (Lancet 2007)

	DRV/r n = 131	ИП сравнения n = 124
Исходные показатели
Вирусная нагрузка ВИЧ, log10 копий/мл (медиана)	4,6	4,5
Кол-во CD4, мкл-1 (среднее значение)	153	163
>3 основных мутаций резистентности к ИП	54%	62%
Результаты через 48 недель
Вирусная нагрузка <50 копий/мл	67(45%)*	12 (10%)
Повышение кол-ва лимфоцитов CD4 (медиана)	+102 мкл-1	+19 мкл-1
Прекращение терапии из-за развития побочных эффектов	7%	5%
Зависимость эффекта терапии от уровня резистентности
1 активный препарат в составе ИПОБК	17/34 (50%)	1/40 (5%)
≥2 активных препаратов в составе ИПОБК	27/48 (56%)	10/60 (17%)

* p < 0,05

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Ни одна одиночная мутация резистентности к ИП не приводила к полной потере эффективности дарунавира. Уровень резистентности лучше всего определялся либо по количеству накопленных мутаций резистентности («Шкала дарунавира»), либо с помощью фенотипирования на резистентность. Уменьшение противовирусной активности in vitro и in vivo наблюдалось при наличии следующих 10 мутаций гена, кодирующего протеазу: 11I, 32I, 33F, 47V, 50V, 54L/M, 73S, 76V, 84V и 89V. Недавно полученные результаты анализа совокупных данных исследований POWER и DUET указывают на необходимость включения в этот перечень 11-й мутации — 74P (DeMeyer S., XVII семинар по проблеме резистентности ВИЧ к лекарственным препаратам, Ситжес, Испания, 10 июля 2008 г.).

Таблица. Зависимость между исходным количеством мутаций резистентности к дарунавиру и частотой вирусологического ответа

	Исследование POWER (24 недели)		Исследование DUET (24 недели)
Количество мутаций	Кол-во пациентов	Вирусная нагрузка <50 копий/мл	Кол-во пациентов	Вирусная нагрузка <50 копий/мл
0	76	62%	67	64%
1	115	57%	94	50%
2	134	46%	113	42%
3	65	25%	58	22%
4	58	16%	41	10%

Таблица. Зависимость между результатами исходного фенотипического исследования ВИЧ на резистентность к дарунавиру и частотой вирусологического ответа (клинические исследования Power)

Отношение IC50 исследуемого штамма ВИЧ к IC50 дикого штамма ВИЧ	Кол-во пациентов	Вирусная нагрузка <50 копий/мл через 24 недели
0-2	136	60%
2-7	85	47%
7-30	63	24%
>30	56	18%