Технология уксуса — антисептичес­кой жидкости XVII в.

К ашки были излюбленной лекар­ственной формой Галена и представ­ляли собой смеси порошков и различ­ных извлечений из растений с ме­дом, вином или сиропами. Предназ­начались они для внутреннего упот­ребления. Кашки являлись офици-нальной лекарственной формой мно­гих зарубежных и российских фар­макопеи вплоть до XIX в. Авиценна был автором кашек, состоящих из снотворного мака, яхонта, сердолика, золота и других минералов. А.П. Не-любин в своей «Фармакографии» (1830) приводит пропись кашки с мас­ляным экстрактом папоротника (Electuarium oleosum Filicis maris). В настоящее время эта лекарственная форма из употребления вышла.

Лепешки являли собой разновидность кашек и известны со времен арабской медицины. При приготовлении лепешек порошкообразные ин­гредиенты растирали или растворяли, смешивали с камедями и сушили. Лепешки изготавливались также из сырого теста, содержащего лекарст­венные вещества с последующим высушиванием. Известны прописи ле­пешек из мяты, аниса, полыни, сантонина и т.д. Длительное время ле­пешки включались в зарубежные и российские фармакопеи, например: Pastilli perforates (грудные лепешки), Pastilli Emetini (лепешки эмети­на), Pastilli Olei Crotonis tiglii (лепешки из кротонового масла).

Консервы представляли собой смеси свежих растительных органов с сахарным сиропом в виде тестообразной массы, которую на конечной стадии изготовления высушивали. Последние прописи консервов встре­чаются в Российской фарма­копее 1798 г. и Прусской 1799 г. издания.

Конфеты готовились из свежих и сгущенных расти­тельных соков смешением их с сахаром. Венский дис-пенсаторий (1454) включал 51 пропись конфет.

Развитие лекарственных форм шло очень медленно. Даже тогда, когда некоторые формы официально не вклю­чались в фармакопеи, они еще долго оставались на аптечных полках, по-видимому, до тех пор, пока окончательно не прекращался спрос и частный аптекарь уже мог не опасаться потери даже ничтожного дохода. Определенным шагом вперед в развитии лекарственных форм следует считать появление лин-ктусов, которые были известны также под названием лохов или эк-легм. Эти лекарственные формы представляли собой смеси упаренных водных извлечений с медом или густыми сахарными микстурами.

Большой популярностью в некоторых странах пользовались морсе-ли, которые обычно состояли из лекарственных веществ, смешанных с сиропом и пряностями. Так, до недавнего времени сохранялись Morseli pectorales, Morseli stomachici и др.

Пилюли как лекарственная форма существуют в течение многих тысячелетий. О пилюлях упоминалось еще в папирусе Эберса, пилю­ли готовил в своей аптеке Гален. В диспенсатории В. Корда имелось 17 прописей этой лекарственной формы, в Венском диспенсатории — 27, а в Эдинбургской фармакопее (1758) — 50 наименований. Несмот­ря на тысячелетнюю историю, пилюли мало изучены, и до настояще­го времени их технология основана на эмпиризме. Даже техника их изготовления не претерпела существенных изменений — в древние времена, в средневековье и до начала ХУП1 в. их скатывали руками. Первая пилюльная машинка появилась в 1810 г. Шагом вперед в раз­витии пилюль явилось покрытие их оболочкой, которая служит не только для повышения стойкости и корригирующим средством, но в ряде случаев способствует проведению лекарственной формы в неиз­менном состоянии через желудок для оказания терапевтического воз­действия лишь в кишечнике.

Сложность приготовления пилюль заставила ученых и практиков искать другие формы для твердых лекарственных форм, при помощи которых можно было бы устранять влияние неприятного вкуса и за­паха при сохранении портативности лекарственных форм. Такими новыми формами для порошкообразных веществ являлись капсулы и облатки.

Желатиновые капсулы в 1839 г. предложил Мозес, и их производ­ство было сравнительно неплохо поставлено во Франции уже к 1841 г. В Германии желатиновые капсулы были разработаны в 1841 г. фар­мацевтом Симоненом. Готовил он их с помощью восковых формочек, но уже в 1853 г. фармацевт Штейнбрехер стал применять для этой цели металлические «шпильки». Желатиновые капсулы получили свое развитие в виде гелодуратовых (глютоидных) капсул, которые не рас­творяются в желудке.

Облатки для порошков были изобретены в 1886 г. С. Лимузеном вместо ранее применявшегося проглатывания порошков вместе с бу­магой или закатывания невкусных порошков в мякиш хлеба. Лиму­зен предложил склеиваемые облатки, а также машинки для их за­полнения в условиях аптек. В 1890 г. Фассером в Вене были изобре­тены облатки в форме коробочек с крышками, не требующими сма­чивания, и поэтому более гигиеничные. Одновременно с желатино­выми капсулами в аптеках Франции со второй половины XIX в. ши­рокое распространение приобрели драже. Однако сложность, трудо­емкость процесса дражирования, необходимость обязательного увлаж­нения лекарственных веществ значительно снижали ценность этой лекарственной формы. Номенклатура данной лекарственной формы в настоящее время постоянно расширяется.

Из всех твердых лекарственных форм наиболее прогрессивной яв­ляется форма таблеток, предшественниками которых являлись ле­пешки и пастилки. Пресс для изготовления таблеток был предложен Брокодоном в 1842 г. и внедрен в практику Розенталем И. в 1872 г. Целый ряд технических трудностей долго мешал массовому произ­водству таблеток, пока не была обеспечена быстрая распадаемость ле­карственной формы в воде, на что указывал Арнольд Ф.К. в 1890 г. В дальнейшем появились разнообразные прессующие механизмы, что резко изменило номенклатуру лекарственных препаратов в форме таб­леток в сторону ее расширения, и произошло это уже в XX в. В ГФ VH издания имелось 22 статьи на таблетки, в ГФ УП1 — 81, а в ГФ X уже 116 наименований. В настоящее время таблетки в аптеках уже не изготавливают, и производство их сосредоточено на предприятиях фармацевтической промышленности. В России первая крупная таб­леточная мастерская была открыта в 1895 г. на заводе Военно-врачеб­ных заготовлений в Петербурге. Наряду с усовершенствованием тех­нологии таблеток, с изобретением многопуансонных машин появи­лась новая таблеточная форма — тритурационные таблетки, для кото­рых вопрос распадаемости не имеет значения, так как такие таблет­ки легко растворяются.

Мази были известны уже древним египтянам — сохранились фрес­ки в храмах, показывающие весь технологический процесс приготовле­ния этой лекарственной формы, начиная от измельчения веществ, входящих в состав мазей, и заканчивая их расфасовкой в специаль­ные формы. Египетские фармацевты предпочитали готовить дермато­логические мази. Мази применяли в Древней Греции, Месопотамии, Риме и других государствах, т.е. мази издавна являлись одной из самых распространенных лекарственных форм. В состав мазей входи­ли самые разнообразные вещества как по своему происхождению, так и по физико-химическим свойствам. Мази готовились из измельчен­ных растительных органов, веществ минерального происхождения, смол и других компонентов. В качестве основ в странах Востока, Древ­ней Греции и в Древнем Риме применяли различные масла, воск, животные жиры. Впоследствии из нефти научились выделять и при­менять в качестве основ для мазей парафин и стеарин. В 1882 г. М.Э.О. Лабрайх впервые в качестве мазевой основы использовал лано­лин — появились эмульсионные основы. В XX в. стали применять синтетические эмульгаторы, нашли применение различные минераль­ные основы: нафталан, гидрогенизированные жиры. В последнее вре­мя стали широко употреблять различные синтетические полимеры. Производство мазей перешло из аптек на галеновые фабрики и в специальные цехи химико-фармацевтических заводов, где весь про­цесс их изготовления механизирован.

Характеристику аптечной техники при приготовлении мазей в XVH в. наглядно представил Бойль в своей известной работе ^Medicinal experiments* (1693): «Возьми Album graecum_y разотри до неощутимо­го порошка, смешивая его с достаточным количеством гусиного жира, и, растирая хорошо в свинцовой ступке, преврати его в черную мазь, которую следует применять умеренно теплой на больное место».

Из приведенного фрагмента достаточно хорошо видно, что приме­нялись свинцовые ступки, которые легко отдавали часть металла вслед­ствие истирания его пестиком. Лекарственное вещество приобретало темную окраску за счет свинца, возможно, видоизменяло свои лекарс­твенные свойства, а главное — способствовало накоплению этого ме­талла в организме с известными последствиями.

Пластыри изготавливали еще врачи Древнего Египта. За 135 лет до н.э. царь Пергама — государства в северо-западной части Малой Азии — Атталос Филометр применял свинцовый пластырь для лече­ния ран. В Венском диспенсатории представлено 15 наименований пластырей, в фармакопее В. Корда — 28, в Российской фармакопее (1738) — 10 наименований, а в Российской фармакопее 1866 г. — 23 наименования. С конца XIX в. в употреблении появились пласты­ри на каучуковой основе, родиной которых явилась Америка.

Суппозитории, шарики и палочки (мыльца) также известны с глу­бокой древности. Они предназначались для введения в полости тела, например, в прямую кишку, во влагалище, в уретру. Эта лекарствен­ная форма описана в папирусе Эберса, в староиндийских манускрип­тах, в трудах Гиппократа, Диоскорида и Галена. В начале мыльца готовили с применением животных жирных основ, растительных и животных порошков, меда, ладана, соков растений. Затем стала при­меняться мыльно-глицериновая основа, и только в конце XIX в. (1880) стало использоваться масло какао, которое было предложено в каче­стве лекарственного средства Манкартом в 1735 г. До изобретения специальных приспособлений мыльца готовились главным образом путем выливания жировой массы в бумажные или станиолевые фор­мочки, воткнутые в песок. В древние времена эти лекарственные фор­мы изготавливались путем выкатывания между ладонями. В 1884 г. Куммер предложил аппарат для получения их методом прессования, который стал употребляться в галеново-фармацевтическом производ­стве. В XX в. название лекарственной формы трансформировалось в суппозитории, шарики и палочки. В настоящее время они готовятся в основном в заводских условиях методом выливания, и популярность этой лекарственной формы продолжает расти.

Одновременно с твердыми лекарственными формами широкое распространение получили различные жидкие лекарственные фор­мы. В старину врачи и фармацевты обосновывали применение раство­ров лекарственных веществ следующим тезисом: tContra поп agunt nisi fluida* («Тела не действуют друг на друга, если они не в жидком виде»). В фармацевтической практике наиболее часто применялись водные растворы лекарственных веществ, затем спиртовые и масля­ные. С именем Леонардо Фиоравенти связан бальзам, применявший­ся им против всех болезней (1571), раствор ацетата аммония автором которого был Р. Миндерер (1570-1621), широко использовали в меди­цине под названием Spiritus Mindereri; известен был также фаулеров раствор (Liquor Kalii arsenicosi) и др. К старинным жидким лекар­ственным формам относятся юлепы, уксусомеды, соки, рообы, аро­матные воды, эмульсии и др.

Юлепы — лекарственная форма арабского происхождения. Они представляли собой растворы лекарственных веществ, подслащенных сахаром. Юлепы входили в Венский диспенсаторий и Вюртемберг-скую фармакопею.

Рообы — смеси мякоти некоторых сочных плодов. В арабской медицине рообами называли сгущенные соки или водные извлечения из плодов лекарственных растений.

Уксусомеды были также широко распространены и занимали зна­чительное место в старинных фармакопеях. Эти лекарственные фор­мы представляли собой смесь меда с уксусом или уксусной кислотой, которые сами по себе издавна употреблялись в качестве лекарствен­ных средств. В настоящее время юлепы, рообы и уксусомеды не при­меняются.

Исключительное распространение начиная со времен расцвета араб­ской медицины получили сиропы. В те времена их готовили с медом. Сахарные сиропы особенно часто применяли в XVII и XVIII вв., на­пример, в Вюртембергской фармакопее 1771 г. числится 90 сиропов, в Нюрнбергской — 59, в Российской фармакопее 1789 г. —11 наиме­нований. Впоследствии применение сиропов постепенно сокращалось, и в Фармакопее VHI издания представлено только 9 наименований сиропов. В фармации сиропы употребляли главным образом для улуч­шения вкуса жидких лекарственных форм.

Давно было замечено, что из свежих растений можно получать соки, которые содержат весь комплекс биологически активных веществ в наиболее естественном их состоянии. Получали соки методом выжима­ния или вываривания. В настоящее время эти препараты относят к двум группам: соки свежих растений и извлечения. К первой группе принадлежат сок подорожника, сок алоэ, сок каланхоэ и др. В группу извлечений входят кардиовален, холелитин, ангиноль и т.д. Старин­ный метод вываривания в настоящее время не применяется.

Растворы лекарственных веществ готовились на простой воде,. за­тем ее стали кипятить и отстаивать, а в X в. арабами уже использова­лась перегнанная дистиллированная вода (Абу Мансур Миваффак, 975), В настоящее время группа растворов является наиболее распростра­ненной, и для их приготовления применяется очищенная вода (aqua purificata). Кроме водных растворов в XX в. получили признание рас­творы на неводных растворителях. Эволюция растворов чрезвычайно интересна, их развитие к настоящему времени привело к изменению весового принципа изготовления на массо-объемный способ с исполь­зованием бюреточной системы.

Особое место в истории развития лекарственных форм принадле­жит парентеральным формам, началом которых следует считать внут­ривенное введение в 1656 г. раствора опия в вине собаке, которое осуще­ствил английский профессор хирургии в Лондоне Кристофер Врен. Инъекция была произведена с помощью узкой трубки и металлического наконечни­ка. Впоследствии для этой цели стали применять свиной пузырь, а в каче­стве наконечника — гусиное перо. Первая инъекция человеку была осу­ществлена в 1658 г. В данном случае ♦добровольцем» являлся преступник, приговоренный к повешению. Ему был введен раствор одной из солей сурь­мы, и судьба его в дальнейшем оста­лась неизвестной, так как из тюрьмы он бежал.

Единичные эксперименты прово­дились и в последующие 200 лет, но особенно успешно внутривенный спо-

Внутривенная инъекция лекар- ^{со6 лечения} £^{ыл при}ГЛ? *^НГЛИЙ" ства. Из книги <Clysmatka nova*, ^ским врачом Паттом в 1831 г. для ле- 2667г. чения холеры.

Первые опыты переливания крови от животного к человеку

в 1668 г. Из книги Purmann's Lorbeer-Krantz oder Wundarztney, 1685 г.

Идея введения лекарственных ве­ществ через кожный покров принадле­жит А. Фуркруа (1785), который с помо­щью скарификатора делал насечки на коже и в полученные ранки втирал ле­карственные вещества. С 1832 г. стали делать инъекции болеутоляющих веществ с увеличивающейся частотой, так как к этому времени француз Лафарг изобрел желобообразную иглу, а чешский врач Ш.Г. Праватц (1791-1853) — градуиро­ванный стеклянный шприц. После этого русский врач Владикавказского военного госпиталя Лазарев и английский врач А. Вуд стали широко применять подкож­ное введение лекарственных средств.

Развитие дозированных инъекцион­ных форм продолжало идти все более широким шагом, особенно после откры­тия противосифилитического препарата сальварсан, этой первой вол­шебной «пули». Историки медицины утверждают, что если бы саль­варсан был достаточно активным при пероральном введении, то со­мнительно, чтобы прогресс инъекционных лекарственных форм ока­зался таким быстрым. Теперь предстояло решить проблему чистоты инъекционных растворов. Необходимость чистоты этой группы ле­карств была признана давно, однако даже в период Второй мировой войны плазма крови и пенициллин в полевых условиях зачастую вво­дились с применением воды из обычных водоемов, главное было спа­сти жизнь солдату.

По свидетельству М.И. Гровс (1986), некоторые раненые умирали, как потом сообщалось, «от ран, полученных на поле боя», но большин­ство выживали, отделываясь несколькими нарывами на теле. Многие годы применялись инъекции, которые не всегда были стерильными, содержали пирогенные вещества.

Еще древние греки знали, что болезни сопровождаются лихорадоч­ными состояниями и что повышение температуры тела помогает изле­чить болезнь. Врач Парменид (500 г. до н.э.) заявлял, что если бы он мог вызывать жар у больного искусственно, он мог бы лечить все болез­ни. Но только совсем недавно жар был признан естественной реакцией организма на болезнь. Искусственное повышение температуры приме­нялось при лечении сифилиса до появления химиотерапии. Фон Тау-рег в 1927 г. получил Нобелевскую премию в области медицины за лечение паралича с использованием повышенной искусственно темпе­ратуры. Что касается пирогенных веществ, то уже в XVII в. было обна­ружено, что введение животным загнивших материалов в виде инъек­ций вызывает повышение температуры. Датчанин Панум (1860) пока­зал, что продукты обмена микроорганизмов в исключительно неболь­ших количествах также могут вызывать повышение температуры. При­мерно в это же время Биллрот предложил термин «пирогены», затем появилось множество работ, касающихся выделения веществ, вызыва­ющих лихорадку. Успех сопутствовал Е. Центанни в 1920 г., который получил белый порошок из культуры грамположительных микроорга­низмов. А. Бовиан (1932) и О. Вестфаль (1952) выделили белковые вещества, которые в стандартизованном виде вызывали лихорадку в дозе 1 нанограмм на 1 кг веса животных. Химический состав пирогенного вещества, выделенного из Proteus Vulgaris, включает в себя углерод (25,83 %), водород (6,06 %), азот (6 %), фосфор (6,29 %) и золу (8,33 %). В результате этих работ, а также исследований Пастера получили свое развитие методы стерилизации. Затем все более стала развиваться теория и практика кровезамещающих растворов. До Первой мировой войны в качестве кровезамещающих средств применя­лись солевые, эквилибрированные растворы: изотонический раствор хлорида натрия, растворы Рингера, Рингера-Локка и др.

В 1915 г. был предложен способ стабилизации крови при помощи цитрата натрия, гемотрансфузия приобретает огромное значение в медицине. Тем не менее такие факторы, как высокая стоимость кро­ви, недостаточная стойкость ее при хранении, заставили применять коллоидно-солевые заменители крови.

Широкое развитие парентеральные лекарственные формы получи­ли в России в связи с изобретением ампул, которые предложил петербургский фармацевт, доктор химии, профессор А.В. Пель. Пе-лем были разработаны вопросы дозирования и хранения инъекцион­ных растворов. Для дозирования стерильных растворов им впервые был предложен запаянный стеклянный сосуд — ампула. Таким обра­зом, уже в 1885 г. в аптеке А.В. Пеля практически был осуществлен вполне рациональный технологический процесс стерильных инъек­ционных растворов- Почти одновременно с Пелем ампулы как сосуды для инъекционных лекарств были предложены в 1886 г. парижским аптекарем Лимузеном.

В начале XX в. началось развитие крупного ампульного производ­ства. В ГФ VIII насчитывалось 40 статей на ампулы, в ГФ IX — 81, в ГФ X — 76 наименований.

Ароматные воды — препараты, содержащие в водном или водно-спиртовом растворе эфирные масла. Приготовление ароматных вод с водяным паром было известно в Древнем Египте, однако особую попу­лярность они получили в эпоху арабской фармации, причем арабам, а позднее европейским алхимикам удавалось некоторые эфирные масла отделять от воды. На Руси в XVH в. перегонкой с водой душистых растений занимались в поварнях, на аптекарских огородах и в апте­ках. Ароматные воды являлись официнальными лекарственными препа­ратами многих фармакопеи, диспенсаториев и мануалов. В Российской фармакопее 1798 г. описано 16 ароматных вод, а в издании 1866 г. — 36 наименований. Постепенно номенклатура их уменьшалась, ГФ VIH включала уже 3 наименования (укропная, мятная и розовая вода), а ГФ IX издания — только одну (вода горькоминдальная).

Медицинские масла — масляные растворы или масляные экст­ракты действующих веществ лекарственных растений. Эта группа препаратов довольно широко встречалась в номенклатуре галеновых препаратов прошлых столетий. Их получали из белены, красавки, дурмана, болиголова (алкалоиды), полыни, ромашки аптечной, дон­ника (эфирные масла) и некоторых других растений. В настоящее время в медицине используются масляные экстракты белены, дурма­на, зверобоя, масло облепихи и шиповника. На протяжении тысяче­летий медицинские масла находят применение в качестве парфюмер­но-косметических средств.

Термин «эмульсия» впервые встречается в Оксфордском энцикло­педическом словаре 1612 года издания и относится к фармацевти­ческой эмульсии из сладкого миндаля. В материалах Английского Королевского общества за 1674 г. описаны способы приготовления масляных эмульсий для лечебных целей. В фармакопее Квинси (1718) описаны 24 наименований эмульсии, в том числе из сладкого минда­ля и масляные, причем последние предлагалось готовить при помощи гуммиарабика и яичного желтка. В Российской фармакопее (1798) описаны 2 эмульсии, а в Военной фармакопее 1840 г. — 6 наименова­ний. Исследования Вуда и Лумса (1927) показали возможность полу­чения медицинских эмульсий с помощью ультразвука. Зародившись в аптеке, производство эмульсий постепенно перешло на предприятия фармацевтического производства и в другие отрасли народного хозяй­ства. Д.Г. Беннет (1943) в своей монографии приводит 601 эмульга­тор и 963 препарата, представляющие собой эмульсии.

Водные извлечения из лекарственных растений являются одной из самых старых лекарственных форм. В Венском диспенсатории имелась особая статья, посвященная водным извлечениям, которые были тогда известны под названием *additio*.

Термин «decoctum» встречается впервые в Нюрнбергской фармако­пее (1665), а термин tinfumm* — в Эдинбургской (1758). Согласно ука­заниям этих руководств, инфузы готовили настаиванием при комнатной температуре в течение 4 часов, а отвары получали упариванием водных извлечений, полученных горячим путем. Нормирование количественного

соотношения сырья к извлечениям впервые встречается в фармакопеях конца XIX в., в которых указывается, что из одной части сырья должно получиться 10 частей извлечения. В Российской фармакопее 1798 г. опи­саны один настой и три отвара, а в Военной фармакопее 1818 г. уже 32 настоя и 30 отваров. С 1785 г. известен настой наперстянки, подробно описанный доктором В. Витерингом из Бирмингема.

В некоторых старинных фармакопеях упоминаются также кон­центрированные настои и отвары. Однако эти концентрированные извлечения в дальнейшем были исключены из официальных руко­водств. До последнего десятилетия XIX в. авторы работ в области исследования процесса экстракции лекарственного сырья исходили из стремления сохранить в полученных препаратах составные веще­ства лекарственного сырья в неизменном виде и, по возможности, все полностью. Отсюда, например, в фармакопеях и пособиях возникло понятие «балластные вещества» — т.е. вещества, ненужные с точки зрения терапевтического применения данного материала.

Нестойкость водных извлечений и недостаточная растворимость в воде целого ряда важных составных частей лекарственного сырья за­ставили исследователей применять новые экстрагенты. Известно, что в XIV в. Раймунд Луллий (а по другим данным Разес в 950 г.) открыли этиловый спирт. Это вещество в качестве экстр агента впервые исполь­зовали Парацельс, его ученики и последователи. Применение спирта обусловило впоследствии большое разнообразие в номенклатуре спир­товых извлечений — появились настойки и экстракты.

Настойки (тинктуры) готовились не только путем экстракции рас­тительного сырья, но и настаиванием минеральных веществ (серы, винного камня, железа и т.д.). Из числа таких растворов до сих пор название настойки сохранилось за раствором йода.

В диспенсатории В. Корда описано 10 настоек, из которых настой­ка померанцевой корки применялась вплоть до середины XX в. В Эдин­бургской фармакопее уже описаны настойки опия, ипекакуаны, реве­ня и др. Настойку опия с шафраном предложил Т. Санденхэм (Сиден-гам) (1624-1689). Применялась также железно-яблочная тинктура, фар­макопейный препарат, приготовлявшийся из железного купороса, вин­ного камня, яблочного сока и разбавленного спирта или вина. Настой­ки валерианы, хины, чилибухи и йода стали официнальными в начале XIX в. В Российской фармакопее 1798 г. описано 11 настоек, Фармако­пее 1886 г. — 71. Впервые определение настоек как группы препара­тов и описание типового способа их изготовления встречается в 1712 г. Основным методом получения настоек была дигестия — настаивание при температуре 35-45°С, и только в самом конце XVH в. становится официнальным метод мацерации — настаивание 5-кратным количе­ством извлекателя в течение 7 дней при температуре 15-20°С. Отжи­мание настоек производилось вручную; в 1785 г. инженер Иосиф Бра­ма (1749-1814) сконструировал гидравлический пресс, быстро завое­вавший себе место в возникшей тогда химической промышленности, а затем и в фармации, в галеновом производстве.

Экстракты, или препараты, получаемые извлечением в сочетании с выпариванием, также были предложены Парацельсом. Методы при­готовления экстрактов были самые разнообразные. В XVIII в., на­пример, наркотические экстракты подолгу варили на голом огне, чтобы уменьшить их ядовитые свойства. В связи с этим получались препараты с различным содержанием действующих веществ, что иногда приводило к отравлениям. В качестве экстрагентов для полу­чения экстрактов использовали спирт, воду, спиртоводные растворы или эфир. В диспенсатории В. Корда описано 18 спиртовых и 6 вод­ных экстрактов, в Российской фармакопее 1798 г. — 20 экстрактов, а в 1866 г. — 54. Спиртовые извлечения получали тогда следующим образом: сырье в течение 3-4 дней настаивали со спиртом в теплом месте, затем спиртовые извлечения сливали, и растительный мате­риал вновь обрабатывали спиртом до полного извлечения (до обесцве­чивания). Из объединенных спиртовых извлечений экстрагент отго­няли до получения густого экстракта. По Эдинбургской фармакопее, для получения спиртовых экстрактов сырье обрабатывали сначала спиртом, а затем водой.

Водные экстракты готовились из растительного сырья путем отва­ривания. По Вюртембергской фармакопее, сырье, залитое 6-кратным количеством воды, подвергали мацерации в теплом месте, затем на­гревали, процеживали и упаривали. По Прусской — сырье заливали 8-кратным количеством воды, нагревали 15 минут, затем извлечение процеживали. Остаток сырья обрабатывали 4-кратным количеством воды, отстаивали, фильтровали и выпаривали.

В 1813 г. французский фармацевт О. Вирей ввел в производство ва­куум-аппараты и выпаривание под пониженным давлением — этот спо­соб стали применять в фармации после того, как в 1812 г. в сахароваре­нии использовали вакуум-перегонку. Для изготовления экстрактов без применения высокой температуры и без длительного воздействия возду­ха применяли также пресс А. Реаля с давлением. Перколяторы, изобре­тенные для варки кофе и применявшиеся в кафетериях Парижа в напо­леоновское время, стали использоваться для фитохимических целей фар­мацевтом Робике с 1810 г. В 1833 г. французский аптекарь Ф.П. Бул-лей впервые внедрил в процесс экстракции растительного сырья кони­ческие перколяторы. В XX столетии в фармации стали использовать метод реперколяции, предложенный Э.Р. Сквиб еще в середине XIX в. Нашли свое признание в фармации и другие методы извлечения, на­пример циркуляционный, принятый в ГФ VEH издания.

Для получения жидких экстрактов (флюид-экстрактов) в качестве экстрагентов использовались вода, спирт и глицерин; спирт при этом применялся различной крепости: 5, 18, 21, 27, 30, 60 и 90 %. Осветле­ние извлечений производилось на сконструированных в 1813 г. Дюмо-ном угольных фильтрах (изобретение петербургского фармацевта, профес­сора Ловила (1757-1804). Жидкие экстракты, которые получали из оп­ределенных количеств исходного сырья, впервые были введены в Фар­макопею США в 1840 г., а в Британскую фармакопею — в 1864 г.

Эликсиры (название произошло от китайского «Шг» — целебное средство и арабской приставки «al* — ^alixir*) представляли собой спиртовые извлечения или отгоны извлечений из растительных мате­риалов с добавкой различных лекарственных веществ. Чаще всего в состав эликсиров входил сахар, некоторые же содержали серу, кисло­ты и щелочи. В диспенсатории В. Корда описано 9 эликсиров, в Рос­сийской фармакопее 1798 г. — 2 наименования.

Наряду с эликсирами широко применяли эссенции, под которыми понимали извлечения, содержащие основные действующие вещества. Отсюда и название «существенное извлечение», что, несомненно, яв­ляется результатом влияния учения Парацельса (по аналогии с «квинт­эссенциями»), В диспенсатории В. Корда описано 3 эссенции, а в Вюртембергской фармакопее — 70.

В 1895 г. швейцарский фармацевт Г. Голяц предложил диализаты — галеновые препараты, освобожденные методом диализа от солей и других сопутствующих веществ, не оказывающих, по мнению Голя-ца, лечебного действия; аналогичные препараты выпускал в 1900 г. не­мецкий аптекарь И. Бюргер под названием изатов.

Следующий шаг в этом направлении представляла «новая галени-ка», «новогаленовые препараты». Это были препараты из различных частей растений, приготовленные на основе методов последних дости­жений химии и фармации (извлечение различными растворителями, применение адсорбции, перфорации жидкостей другими жидкостя­ми, промежуточной сушки, центрифугирования, ведение процессов при точно регулируемых рН и температуре, применение хроматогра­фии и полупроницаемых перегородок при очистке извлечений и т.д.), результатом которых являлось получение максимально очищенных суммарных препаратов, содержащих алкалоиды, сердечные гликози-ды, флавоноиды и другие вещества. Среди новогаленовых препаратов известны адонизид, дигален-нео, лантозид, конваллен и т.д.

В 1926 г. Голяц предложил заменить жидкие галеновые препара­ты стандартными сухими препаратами, растворимыми как в воде, так и в спирте («унитарные экстракты»), и готовить эти экстракты с та­ким расчетом, чтобы однократная их доза равнялась ОД г. Это позво­ляло бы установить единое для всех препаратов разведение для насто­ек 1:10 и для настоев и отваров 1:100, с единой дозировкой всех настоек в 1 г (или 1 см⁸, или около 20 капель) на прием и для всех настоев и отваров в 10 г (около 1 десертной ложки) на один прием («десятичная система галеновых препаратов»).

История развития лекарственных форм свидетельствует о том, что появление новых форм обычно не отрицает существования старых, а дополняет их. Старые лекарственные формы на протяжении столетий претерпевали эволюционные изменения и с развитием науки совершен­ствовались. В XIX и начале XX столетия большую работу по анализу прописей лекарственных форм и совершенствованию методов их изго­товления провели немецкий фармацевт Г. Хагер (1816-1897), фран­цузский фармацевт Ф. Дорво (1815-1879) и американский фармацевт Дж. Ремингтон (ум. в 1918). В начале XX в. технология лекарств ста­вится на твердую почву научного эксперимента: создаются кафедры по этой дисциплине, пишутся руководства и учебники, строятся галено-во-фармацевтические фабрики и заводы, выпускающие лекарственные формы в больших количествах.

Одной из лекарственных форм, получивших быстрое признание и внедрение в заводских условиях, явились аэрозоли. Первые аэрозоль­ные баллончики появились в 30-х гт. в Европе, когда Ротхейм (Норве­гия) начал упаковывать в них под давлением краски в смеси с пропа­ном и бутаном. В 1937 г. Иддингс применил для заполнения баллонов фреон-12. В США аэрозольная упаковка была создана в 1941 г. В про­мышленных условиях производство аэрозольных упаковок началось сразу после Второй мировой войны и успешно развивается в настоящее время во всех странах.

Первая медицинская аэрозольная упаковка, выпущенная в 1955 г. в США, была предназначена для ингаляционного применения. В Со­ветском Союзе промышленное производство аэрозолей было организовано в 1969 г. на Опытном заводе ХНИХФИ (г. Харьков), где был выпущен аэрозольный ингаляционный препарат «Ингалипт» для лечения острых и хронических заболеваний полости рта и носоглотки. В начале 70-х гт. в Риге был построен завод «Аэрозоль». В настоящее время данная лекар­ственная форма приобретает все большее значение и распространение как для внутренних, так и для наружных целей. В качестве активных веществ в ингаляционных аэрозолях используются кортикостероиды, ан­тибиотики, препараты сердечных гликозидов, нитрофураны, сульфанил­амиды, эфирные масла, антисептики и др. Аэрозоли применяются в качестве дерматологических средств, в форме пластических пленок. Спе­циальными областями применения аэрозольных лекарственных форм являются гинекология, акушерство и проктология.

В 60-70 гг. XX в. широкое применение получили новые лекар­ственные формы: лекарственные пленки (в том числе и глазные), су­хие суспензии и эмульсии, спансулы, микрогранулы и др. Для ука­занного периода характерно резкое возрастание роли фундаментальных исследований и внедрение в фармацевтическое производство новей­ших достижений смежных наук и самой передовой технологии, что превратило фармацевтическую индустрию в одну из наиболее передо­вых отраслей промышленности в развитых странах. Само понимание лекарственной формы в современной теории и практике претерпело коренные изменения. Существовавшее до последнего времени пред­ставление о лекарственной форме носило чисто технологический ха­рактер. Согласно биофармацевтическим исследованиям, лекарствен­ная форма оказывает значительное влияние на действие включенного в нее лекарственного вещества. Это влияние настолько существенно, что биофармация подчеркивает необходимость его определения в каж­дом конкретном случае. «Лекарственная форма всей совокупностью свойств воздействует на определенный процесс в организме и, таким образом, может считаться структурной единицей фармакотерапии» (А.И. Тенцова, И.С Ажгихин).

Особую группу в истории лекарственных форм занимают органо­препараты или опопрепараты (Medicamenta organotherapeutica). Уже в глубокой древности для лечебных целей применяли различные орга­ны, ткани и выделения животных. Например, древние индусы, несмотря на свое отвращение к мясу и веру в переселение душ, с целебной целью использовали тестикулы козла, крокодила, крыс и т.д. Древние китай­цы применяли против кишечных заболеваний высушенный кал соба­ки, против вздутия живота — кал цыпленка, против паралича — кожу молодой жабы, плаценту применяли как вспомогательное средство при родах, кожу черного осла — против кровохарканья и поноса, кровь утки и курицы — как противоядие, кровь оленя — как средство, изле­чивающее чахоточных, кровь осла — для лечения от сумасшествия, кровь лошади — как средство, вызывающее регулы, и т.д. Древние греки также применяли различные органы животных.

В Древнем Риме больные спускались на арену цирка, чтобы пить теплую кровь раненых гладиаторов. Кроме того, римлянам в качестве лекарственных средств служили кал, моча и мясо самых разнообраз­ных животных и пресмыкающихся. Плиний старший считал, что лекарственные средства животного происхождения действуют более интенсивно, чем растительного, ибо они ближе к живому организму.

В средние века также применялось много органов и различных препаратов животного происхождения. Мысли людей того времени были обращены больше к «потустороннему миру», поэтому привлека­ло все фантастическое и чудесное. Это побуждало применять самые необычные средства, и чем эти средства были таинственнее и «вол-шебнее», тем больше им было доверия. Например, весьма широко были распространены продукты животного происхождения, изго­товленные при свете луны, под заклинания ведьм и т.д. Некоторая «ценность» их заключалась в действии на психику больного челове­ка. Лечебный авторитет этих «медикаментов» с течением времени падал, и органотерапия во всех ее видах постепенно была предана забвению.

Лишь в XIX столетии, после замечательных открытий в области физиологии, выяснения роли желез внутренней секреции и появле­ния экспериментальной медицины, началась новая эпоха в примене­нии лекарственных веществ животного происхождения.

Еще Гиппократ указывал на зависимость здоровья «от правиль­ности смешения соков в организме человека». По его мнению, этот сок должен состоять из крови, слизи и черной и желтой желчи.

Затем в течение многих веков в медицине господствовало учение о том, что причинами болезней являются изменения в составе крови. Отсюда применение кровоочистительных капель, кровопускание и т.д. Однако вопрос о взаимном влиянии органов через кровь оставался в тени, даже несмотря на то, что было открыто кровообращение.

Только Теофил Броде (1722-1776), наблюдая результат выпаде­ния функций половых желез у мужских и женских кастратов, при­шел к заключению, что каждый орган является местом приготовле­ния специфической субстанции, поступающей в кровь и оказываю­щей определенное действие на весь организм. Таким образом, он один из первых выразил предположение о гуморальной корреляции орга­низма.

Далее Арнольд Адольф Бертольд (1803-1860) в 1849 г. экспери­ментально доказал, что между различными органами существуют гумо­ральные взаимоотношения. Он привил кастрированному петуху яич­ки и тем самым сохранил у него петушиный облик, проиллюстриро­вав, таким образом, что химические вещества пересаженных яичек оказывали влияние на весь организм. Несмотря на свою убедитель­ность, опыты Бертольда не получили сразу широкого признания и были забыты. Только спустя много лет им было отдано должное, и применение лекарственных веществ животного происхождения полу­чило научное обоснование.

В дальнейшем, в 1855 г., Клод Бернар (1813-1878) указал на зна­чение печени в регулировании сахара в крови и установил принципы внутренней секреции.

В том же году Томас Аддисон (1793-1860) и в 1856 году Эдмон Феликс Альфред Вульпиан (1826-1887) опубликовали свои работы о функции надпочечников. Впоследствии ряд авторов изучали отдель­ные органы внутренней секреции. Они считали, что вырабатывать эти химические вещества могут только ткани железистого строения.

В 1869 г. Шарль Броун-Секар (1817-1894) сообщил, что все желе­зы—с выводными протоками или без них — отдают в кровь полез­ные или необходимые для организма субстанции, обнаруживающие свое действие на отдельных органах и тканях, причем выпадение почему-либо этой деятельности в той или иной железе сопровождае­тся рядом болезненных явлений. В 1889 г. Броун-Секар нашел, что каждая отдельная клетка организма выделяет особые продукты, ко­торые поступают в кровь. Его работами, а также впоследствии рабо­тами ряда других ученых было доказано, что все процессы в органи­зме находятся под регулирующим воздействием особых активных хи­мических веществ, которые были названы гормонами (слово «гор­мон» в переводе на русский язык означает «возбудитель»). При этом каждая железа продуцирует только ей свойственные гормоны, кото­рые обладают собственным специфическим фармакологическим дей­ствием, иногда очень сильным. Если нормальная деятельность того или другого органа внутренней секреции будет нарушена, то в орга­низм или поступит меньше гормонов, или они совершенно не будут поступать. В результате этого появляются соответствующие расстрой­ства организма (болезненное состояние). Чтобы восстановить нормаль­ное состояние, необходимо ввести в больной организм недостающие ему вещества, полученные из постороннего организма, например, из желез животных, крови и т. д. Эти вещества, регулирующие в орга­низме важнейшие жизненные функции, являются действующими ве­ществами, получаемыми после надлежащей обработки сырья живот­ного происхождения. Другими словами, такие медикаменты, выпус­каемые на заводах в виде готовых изделий, принято называть препа­ратами. А в отличие от других препаратов, получаемых из производ­ства, указанные препараты в широком смысле слова называют орга­нопрепаратами или опопрепаратами (сок по-гречески opos).

Таким образом, Броун-Секар в 1889 г. снова воскресил производ­ство органопрепаратов, бесславно забытое несколько веков тому на­зад. Этот момент считается началом новой органотерапии и про­изводства органопрепаратов.

На основании своих теорий Броун-Секар стал готовить вытяжки сначала из семенников кроликов, а впоследствии из семенников мо­лодых быков. Эти вытяжки он впрыскивал себе, в результате чего (ему в то время было 72 года) отметил значительное улучшение своего состояния: он стал более работоспособным и бодрым.

После того как Броун-Секар обнародовал результаты испытаний приготовленного им препарата, у него нашлось много подражателей, и в результате появилась новая отрасль производства. На рынок ста­ли поступать в массовом количестве самые разнообразные препараты, приготовленные из всевозможных органов различных домашних жи­

нотных. Иногда препараты из од­ного и того же органа на рынок поступали под различными назва­ниями. Некоторые органо­препараты оказались весьма полез­ными; действие их предваритель­но можно было проверить на жи­вотных или химическим путем.

Одним из первых препаратов, получивших известность в Европе, был спермин. О его составе А.В. Пель (1850-1908), петербургский профес­сор и аптекарь писал, что «это орга­ническое основание, которое содер­жится в довольно значительных ко­личествах в яичках, предстательной, щитовидной, зобной, поджелудоч­ной железах, в селезенке, яичниках, в крови. Введение растворимого спермина в организм вызывает повышение процессов окисления и уст­раняет коренное начало весьма разнообразных заболеваний».

В терапевтических целях Пелем в 1890 г. была предложена хлори­стоводородная соль Sperminum-Poehl для подкожных впрыскиваний. В сообщении, сделанном в 1892 г. в Парижской академии наук, Пель высказал следующую мысль: «Если жизнь есть постоявшая борьба против смерти, то спермин является для клеточных образований од­ним из самых важных средств противодействия».

В лаборатории Пеля а Петербурге был получен латолексин (мо­лочный спермин) и оповарвя (суммарный препарат из яичников овцы в форме порошка, который применялся при климактерических недомоганиях у женщин). Креме того, Пель предложил препараты броунсекарнин и орхидин. Броунсекарнин являлся простой вытяж­кой из теетикул и выпускался в ампулнрованной лекарственной фор­ме. В прейскуранте фирмы Пеля 1907 г. упомянуто Ш органопрепара­тов и среди них такие, как цилиарин (из ресниц), дермантин (из кожи), пульмонин (из легких) и т.д. После того как были разработаны мето­ды биологического анализа, оказалось возможным выпускать некото­рые препараты стандартизированными.

В конце XIX столетия в России стали изготавливать органопре­параты в лабораториях при аптеках. В начале XX в. в Москве и дру­гих городах России было открыто несколько самостоятельных лабо­раторий полу заводского типа, изготовлявших их. Впоследствии все такие лаборатории были закрыты. Вместо них появились крупные

заводы, где изготовление препаратов было поставлено на научную основу.

В послевоенное время номенклатура органопрепаратов включала в себя препараты надпочечных желез (адреналин и кортин). Из под­желудочной железы получали инсулин и панкреатин. Группу препа­ратов щитовидной железы представляли тиреоидин, тиреокрин, йо-дотирин, тиреоглобулин, тироксин, антитиреоидин. Из гипофиза по­лучали питуитрин, адиурекрин, питуикрин Р, питуикрин А, питу-икрин Т и пролан. Из других органов и тканей получали фоллику­лин, пепсин и различные лизаты.

В настоящее время органопрепараты составляют одну из самых больших групп препаратов животного происхождения: ферментные препараты, ингибиторы ферментов, средства, ингибирующие сверты­вание крови, витаминные и гормональные препараты, иммуномоду-ляторы и т.д.