Развитие фотохимических исследований

Фармация была колыбелью науки о природных соединениях и лучшей шко­лой творчества многих умов

Жан Б А. Дюма

Снезапамятных времен ученые полагали, что растения содер­жат особые вещества, которые они назвали «действующими началами». Для применения в медицинской практике К. Гален из­влекал из растений действующие начала с помощью вина, уксуса, меда или их водных растворов. Особенно остро ставил вопрос о дей­ствующих веществах Парацельс и рекомендовал извлекать их только этиловым спиртом (современные настойки и экстракты). Стремясь получить действующие начала растений, ученые испробовали самые разные методы, в том числе и пиротехнические: растение целиком сжигалось и полученная путем выщелачивания из золы соль счита­лась свободным действующим веществом. Пиротехническим спосо­бом были выделены многочисленные «растительные соли», которым приписывалось действие в зависимости от исходного растения. В ХУЛ в. таким образом за 20 лет было обработано около 1400 растений. Более ста лет прошло, прежде чем эти формы исследования были оставлены. При получении «растительных солей», однако, была от­крыта сухая перегонка дерева и многие новые вещества, такие как, например, бензойная кислота (из смолы), янтарная кислота (из янта­ря), поташ (из золы растений) и т.д. Еще раньше были открыты живица и ее составные части — канифоль и скипидар, которые в свою очередь оказались многокомпонентными соединениями.

Впоследствии при изучении растений перешли к анализу 4 via humida* (посредством извлечений). Так, Валерий Корд в 1546 г. опи­сал более 20 видов эфирных масел, полученных из различных расте­ний. Около 1665 г. И. Глаубер из многих ядовитых растений с по­мощью водных растворов «спиритус нитри» (азотной кислоты) полу­чил «улучшенные растительные начала» в форме порошков. Теперь эти вещества называют алкалоидами. В 1748 г. А. Марграф впервые

увидел в микроскоп и выделил из свеклы кристаллы сахара, а К. Шееле в период с 1769 по 1785 г. в индивидуальном виде получил ряд органических кислот (виннокамен­ную, лимонную, щавелевую, яблоч­ную, галловую). В 1802 г. Ж. Л. Пруст выделил глюкозу из виног­радного сока, а в 1809 г. Воклен изолировал из табака никотин.

С глубокой древности особый ин- терес для исследователей пред- ставлял опий, который являлся со- ставной частью знаменитых териа- ков от Митридата Евпатора VI до Авиценны и вплоть до конца XVIII в. В XVIII в. сторонники шотланд- ского врача Джона Броуна (1735- 1788) давали для лечения тифа по Сбор камеди

10-12 капель опия каждые четверть часа, а при «косвенной слабости»

— 150 капель (0,7 г чистого опия). Некоторые врачи утверждали, что в течение года они прописывали не­сколько фунтов чистого опия. По­нятно поэтому, что непо­средственное приложение аналити­ческих методов к изучению этого растительного препарата могло бы привести впоследствии к открытию многих индивидуальных эффектив­ных соединений.

Химическое изучение опия на- чалось уже в XVII столетии, ког- да посредством прибавления по- таша к водным настоям опия ста- ли получать сильнодействующие осадки. Один такой осадок был назван «Magisterum OpiU. Сто лет спустя Антуан Боме (1728-1804), парижский аптекарь, профессор фармации, член Парижской ака- Получение эфирных масел методом Демии наук, в 1797 г. из опия вы- перегонки делил кристаллы, которые он на-

звал «солевой эссенцией опия». Несколь- ко лет спустя Шарль Дерон (Derosne) (1780-1846), работая с опиумом (1803), впервые описал наркотин, а Томас Ан- дерсон (1819-1874), английский химик, детально изучил кодеин. Дальнейшее ис- следование опия продолжал Фредерик Вильгельм Сертюрнер (1783-1841), французский фармацевт, получивший образование в аптеке г. Падеборна в 1799-1806 гг. В 1805-1806 гг. он от- крыл^ «рппсгритп somniferum* — суб- станцию, содержащуюся в опийТ "Пер- вое сообщение на эту тему Сертюрнер Ф.В. Сертюрнер опубликовал в журнале Тромсдорфа «Journal der Pharmazie* под названием «О морфине, новом основании, способном образовывать соли, и меконовой кислоте как составных частях опия». Сертюрнеру удалось доказать щелочной характер морфина, и что именно он яв- ляется действующим началом опия. Следующее сообщение на тему химического состава опия появилось в 1811 г.: «Об опии и его крис- таллической субстанции». Только в 1831 г. Institut de France при- знал приоритет Сертюрнера и присудил ему премию в сумме двух тысяч франков за открытие морфина.

Научные интересы знаменитого фармацевта были настолько ши­роки, что в дальнейшем он, кроме изучения алкалоидов хинной коры и животного угля, усовершенствовал артиллерийский снаряд и даже сконструировал улучшенный тип карабина. Сертюрнер имел собствен­ную аптеку сначала в Эйнбеке, а затем в Гаммелне. В 1817 г. ученый стал почетным членом Минералогического общества в Иене, которое возглавлял Иоганн Вольфганг Гете. Вскоре после этого Иенский уни­верситет присвоил ему титул доктора философии.

Вторым важнейшим алкалоидом, открытым в это время, являлся хинин. В Европе хинная кора для лечения малярии впервые была применена в 1639 г. Большие количества ее привез с собой придворный врач графини Цинхон из Лимы. Иезуитский орден, который произво­дил через своих членов крупные торговые операции, усердно занялся распространением нового эффективного средства — отсюда произо­шло его название — «иезуитский порошок».

Посланная в Перу по поручению Парижской академии наук экс­педиция для географических измерений (1726-1744) поставила дело изучения хинного дерева на научную основу. Описание его, снабженное иллюстрациями, было опубликовано в «Летописях Академии наук». Хинная кора при лечении малярии оказывала поразительный эффект.

Ее действие могло сравниться разве только с действием ртути при заболеваниях сифилисом.

Изучая хшшудо_ш2ру фармацевт, ученик Лавуазье Арманд Сеген (1767—1835) выделил суммарный препарат. Основываясь на реакций хинина с танином, Сеген ошибочно предположил, что имеет перед собой разновидность клея (желатина). В 1790 г. немецкий химик Ф. Гофман выделил из хинной коры хинную кислоту, но она не обладала антималярийной активностью. В 1792 г. Фуркруа получил из коры хинного дерева смолистое вещество, которое, по-видимому, представ­ляло собой не что иное, как неочищенную сумму веществ. Но Фур­круа не довел до конца свои исследования и не охарактеризовал полу­ченный им продукт. В 1811 г. лиссабонский врач X. Гомец по разра­ботанной им методике выделил из хинной коры кристаллическое ве­щество и назвал его цинхонином. Однако знаменитые французские фармацевты Пелетье и Кавенту в 1820 г. доказали, что выделенное Гомецом вещество представляет собой смесь двух соединений, кото­рые они впервые получили в чистом виде. Одному из полученных веществ они присвоили наименование «хинин», а за другим оставили предложенное Гомецом название «цинхонин». Хинин и оказался глав­ным действующим веществом коры хинного дерева. За это открытие в 1827 г. Парижская академия наук присудила Пелетье и Кавенту премию в размере 10 тысяч франков, а благодарные потомки в 1900 г. поставили первооткрывателям хинина великолепный памятник в Па­риже. В это время К. Мейснер уже ввел в обиход термин «алкалоид»

(1818) и вещества коры хинного дерева отнесли к классу алкалоидов. Спустя некоторое время Пелетье и Ж. Бертмот основали завод по получению хинина в промышленных масштабах. Уже в 1826 г. неда­леко от Парижа два предприятия перерабатывали около 160 тонн цин-хоны и вырабатывали около 1800 кг сырого хинина.

Что нам известно о первооткрывателях хинина? Пьер Жозеф Пе­летье (1788-1842) являлся фармацевтом, членом Парижской акаде­мии наук. Сначала он работал в аптеке у отца Бертрана Пелетье (1761-1797), профессора химии, члена Академии наук. Атмосфера и тради­ции дома и семьи рано оказали влияние на молодого Пелетье, кото­рый решил пойти по стопам отца. Он окончил Высшую фармацевти­ческую школу в Париже (1810), где его учителем был Л. Воклен, унаследовал аптеку отца и одновременно управлял заводом в г. К ли­ши. В ранних работах (до 1817) Пелетье изучал состав камедей и красящих природных веществ. Совместно с врачом и физиологом Ф. Мажанди (1783-1855) выделил главные действующие вещества кор­ня ипекакуаны — алкалоиды эметин и цефалин (181Ту. (b 1695 г. известным врачом и философомТ.В-. Лейбницем (1646-1716) об ипе­какуане была написана большая диссертация «De novo antidysenterico Americano*.) Осуществляя анализ продуктов сжигания алкалоидов, Пелетье в 1823 г. установил, что в них присутствует азот. В 1832 г. он выделил алкалоид нарцеин. В побочных продуктах, образующихся при производстве осветительного газа из сосновой смолы, он обнару­жил жидкость, позднее названную толуолом. После знакомства с Ка-венту (1817) они подружились и стали неразлучны. Оба интересова­лись фитохимией и выделили много индивидуальных ценных веществ растительного происхождения.

Джозеф Бенам ин Кавенту (1795-1877) — потомственный фармацевт, его отец был военным фармацевтом в Париже. В 1815 г. Джозеф окон­чил Высшую фармацевтическую школу, не прерывая работы в аптеке. С 1816 г. находился на стажировке в лаборатории госпиталя св. Антония, в 1826-1859 гг. преподавал в Высшей фармацевтической школе в Пари­же (с 1834 г. в звании профессора) и одновременно руководил аптекой. Долгое время сотрудничал с П.Ж. Пелетье. Они изучили зеленый пиг­мент листьев и назвали его хлорофиллом (1817), выделили кротоновую кислоту из кротонового масла u~SemeH"Vrotonis (1818), амбре ин из амб­ры (1820), исследовали кармин (1820) — красящее вещество кошенили (некоторые виды насекомых подотряда кокцидовых). Главные достиже­ния Кавенту и Пелетье связаны с выделением алкалоидов из растений: они выделили стрихнин (1818), бруцин, вератрин (1819) и кофеин (1821) (независимо от П.Ж. Робике)." —

В дальнейшем Кавенту стал профессором токсикологии, а Пелетье — профессором химии природных соединений в Высшей фармацев-

8. История фармации

тической школе. Из последующих работ Кавенту известно получение тебаина, псевдоморфина и наркотина из опия.

После того как исследователи разработали основные методы выде­ления алкалоидов (извлечение подкисленной водой, осаждение щело­чами, извлечение органическими растворителями), открытие все но­вых природных соединений ширилось и продолжало идти все более быстрыми шагами.

Соотечественником Сертюрнера, Пелетье и Кавенту являлся еще один замечательный ученый, французский химик-органик, военный фармацевт, член Парижской Академии наук Пьер Жан Робике (1780-1840). В молодости он работал в химических лабораториях Ботани­ческого сада у А.Ф. Фуркруа и в Политехнической школе у Л.Н. Вок-лена. В 1799 г. Робике был призван в армию и участвовал в Ита­льянской кампании Наполеона. В 1807 г. он начал работу в частной лаборатории Воклена, затем приобрел собственную аптеку. С 1811 г. преподавал химию в Политехнической и Высшей фармацевтической школах в Париже. Робике работал в области химии природных соеди­нений: открыл аспарагин (1806 г. совместно с Вокленом), затем кофе­ин в 1821 г. Совершенно независимо и примерно в одно и то же время с Пелетье и Кавенту выделил наркотин (1817) и кодеин (1832) из опи­ума. Первым выделил красящие пигменты из марены (ализарин и пурпурин в 1826 и 1827 гг. совместно с Ж. Коленом), а также глико-зид амигдалин из семян горького миндаля (1830). Амигдалин был первым в истории химии природных соединений гликозидом, откры­тым в индивидуальном виде. С 1824 г. и до конца жизни Робике яв­лялся казначеем Высшей фармацевтической школы.

Теофиль Жюль Пелуз (1807-1867), французский химик, ученик Гей-Люссака, исследовал и описал таннин; аптекарь Б. Куртуа выде­лил йод из водорослей, Г. Ваккенродер в 1831 г. из моркови получил каротин, Р. Пириа в 1838 г. разработал способ получения салициловой кислоты из коры ивы. Особенно разносторонней была исследовательс­кая деятельность Анри Браконяо (1780-1855), французского химика и фармацевта, члена-корреспондента Парижской академии наук с 1823 г. Учился он в Страсбургском и Парижском университетах. Работал ап­текарем в Страсбурге, затем являлся директором Ботанического сада в Париже. Главное научное увлечение Браконно — изучение и получе­ние индивидуальных природных соединений. С 1808 г. он изучал гум­мит (сгущенный млечный сок, получаемый при подсечке коры деревь­ев некоторых видов семейства зверобойных). При сухой перегонке ябло­чной кислоты получил «пирояблочную кислоту» — смесь малеиновой и фумаровой кислот. Изучал процесс гидролиза целлюлозы, выделил виноградный сахар (глюкозу) гидролизом целлюлозы. Впервые ему удалось получить аминокислоты лейцин и глицин. В 1817 г. совместно с М.Э. Шеврелем (1786-1889) установил, что большинство раститель­ных жиров состоит из твердой (стеарин) и маслообразной жидкой (оле­ин) частей. М.Э. Шеврель выделил из растений ряд растительных пиг­ментов: кверцетин, лютеолин и морин. Карл Христиан Гебель (1794-1851), химик и фармаколог Дерптского университета, в 1837 г. открыл алкалоид гармалин.

Из немецкой школы фитохимиков известен химик-органик и док­тор философии Вильгельм Клеменс Лоссен (1838-1906). Он принад­лежал к более позднему поколению первых ученых-исследователей природных соединений. В 1871-1904 гг. Лоссен являлся профессо­ром Кенигсбергского университета, и основные его работы связаны с изучением алкалоидов, таких как атропин и кокаин и их производ­ные. В 1855 г. Лоссен получил действующее начало листьев коки (Erythroxylon Coca) Куско, произрастающего в диком виде в Южной Америке, и назвал его кокаином. В 1862 г. ученый предложил эмпи­рическую формулу полученного им алкалоида.

Преемником Лоссена в области фитохимических исследований в Германии являлся Генрих Отто Виланд (1877-1957), немецкий хи­мик, профессор института кайзера Вильгельма в Берлине и Фрейбург-ского университета. Основные его работы относилось к химии стерои­дов, хлорофилла и гемоглобина. Виланд изучил и выделил из северо­американского вида Lobelia inflata лобелии, лобеланин, норлобела-нин, лобинин и другие алкалоиды.

Химические исследования гликозидо содержащего растительного сы­рья были начаты в XIX в. французом Дестушем (Desteuches). Первым таким растением стала наперстянка пурпуровая. В середине XVIII в. наперстянка была исключена из фармакопейного списка лекарствен­ных растений из-за частых отравлений вследствие неправильного при­менения. В 1775 г. английский врач Уильям Уайзеринг вновь прове­рил и внедрил в медицинскую практику наперстянку пурпурную. Попытка изолировать активные вещества из наперстянки окончилась неудачно. Объявленная в 1835 г. Французским фармацевтическим обществом премия за выделение в чистом виде действующих веществ из наперстянки была присуждена французам Гомолю (Homolle) и Кевену (Quevenne). Полученное ими из листьев наперстянки аморф­ное физиологически активное вещество они назвали дигиталином. В 1869 г. француз Нативель (Nativelle) впервые выделил дигиталин в чистом виде.

Потребовались многие десятилетия для разработки методов изуче­ния и доказательства строения сердечных гликозидов. Профессор фар­мации Эмиль Буркелот (1851-1921) занимался исследованием глико­зидов и опубликовал ряд работ в этой области. Под его руководством было проведено систематическое исследование некоторых видов рас­тений и было обнаружено около 200 гликозидов, из них 56 соедине­ний получено в кристаллическом виде. Среди них такие соединения, как самбунигрин (из бузины черной), арбутин (из листьев груши), эритаурин из тысячелистника и другие.

Немаловажное значение для фармации имели работы Буркелота с энзимами (ферментами). Буркелот выделил ряд энзимов из грибов, микроорганизмов и из тканей высших растений. Ученый установил, что сорванная часть растения сразу не погибает, потому что продол­жается действие энзимов, содержащихся в этих растениях. В связи с этим медленная сушка растительного сырья, как правило, сопровож­дается существенными изменениями химического состава действую­щих веществ. Для того чтобы предупредить это явление, Буркелот разработал способы стабилизации свежих растений действием на эн­зимы абсолютного спирта. Он также изучал способы оптимизации процессов сушки свежесобранного сырья и доведения его до необхо­димой степени влажности.

Работами в области исследования гликозидов известен также но­белевский лауреат Адольф Отто Рейнгольд Виндаус (1876-1959), член Берлинской академии наук. Он изучал сердечные гликозиды и сапони­ны, установил структурную связь гитоксигенина с другими агликона-ми. Виндаус расшифровал структуру тигогенина и гитогенина. Он также работал в области изучения витаминов группы D, желчных кислот и холестерина.

Карл Ульрих Франц Манних (1877-1947), профессор и директор Фармацевтического института в Берлине, выделил в кристалличес­ком виде сердечные гликозиды из наперстянки и строфанта.

Изучение обширного класса растительных пигментов относится к началу XIX в., когда Шеврель (1814) выделил из коры Quercus tinctoria кристаллическое вещество, названное кверцетином. В 1842 г. В.Ф. Вайс сообщил о выделении рутина из Ruta graveolens. Впервые в 1864 г. был получен хризин из тополя. Уильям Генри Перкин-младший (1869-1929), профессор Эдинбургского (с 1887), Манчестерского (с 1892) и Оксфордс­кого (с 1912) университетов, президент Лондонского химического обще­ства (1913-1915), занимался изучением желтых красящих веществ груп­пы кверцетина и пришел к выводу, что в природе они существуют в виде органических солей, чем положил начало систематическому хими­ческому изучению флавоноидов. Интерес к флавоноидным соединениям возрос особенно в 40-е гг. XX столетия. В 1936 г. Альберт Сент-Дьёрдьи (1893-1986), американский биохимик, обнаружил, что сумма флавоно­идов, полученных из корки лимона, обладает Р-витаминной активнос­тью. В настоящее время считается общепризнанным фактом, что флаво-ноиды обладают широким диапазоном фармакологического действия. Из огромного числа работ, посвященных исследованию флавоноидов,

видно, что эти вещества могут с успехом применяться в качестве сердеч­ных, желчегонных и эстрогенных средств.

Приоритет открытия витаминов (1880) принадлежит российскому ученому H.HjJIymiHy (1853-1937), однако название «витамин» было предложено позднее польским биохимиком К. Функом (1884-1967), который является автором первой в мире монографии, посвященной витаминам (1924).

Таким образом, в течение XIX столетия было положено начало систематическому исследованию основных групп природных соедине­ний: алкалоидов, гликозидов, флавоноидов, витаминов и других ве­ществ. К концу 1972 г. в мировой литературе было зарегистрировано уже 4805 алкалоидов, известно 45 ботанических родов, содержащих сердечные гликозиды, в медицинской практике применялись много­численные препараты витаминов, терпеноидов, фенольных соедине­ний, липидов, углеводов, получаемых из растительного сырья. Дости­жения фитохимии позволили швейцарскому фармацевту, профессору Александру Чирху (1856-1939) заложить основы науки об использо­вании растений в фармации, которая носит название фармакогнозии (термин «фармакогнозия», как считают, был введен К. Зайдлером в 1815 г.). В 1881 г. Чирх окончил Берлинский университет и работал сначала ассистентом, а затем приват-доцентом Института физиологии растений Высшей сельскохозяйственной школы в Берлине. В 1890 г. после экспедиции в Индию и на Цейлон Чирх получил должность профессора фармации при медицинском факультете Бернского уни­верситета (Швейцария), где создал всемирноизвестный фармацев­тический институт, который он возглавлял до 1932 г. Этот институт, где Чирх преподавал ботанику, фармакогнозию и фармацевтическую химию, был местом паломничества ученых многих стран.

А.Чирх являлся автором 12 монографий и учебников по фарма­когнозии и 450 научных работ по этой дисциплине. Он также был почетным членом 30 иностранных научных обществ.' Созданная им прикладная наука в настоящее время представляет собой одну из пяти больших фармацевтических дисциплин. В курсе фармакогно­зии изучаются вопросы, связанные с заготовкой, сушкой, переработ­кой, хранением лекарственного сырья и его рациональным использо­ванием. Значительное внимание в фармакогнозии уделяется вопро­сам стандартизации лекарственного сырья.

ВОЗНИКНОВЕНИЕ ФАРМАКОПЕИ

Lexjubet еа, quae facienda sunt, prohibetoque contraria

T.M. Cicero