1. Менделевские типа наследования – х-сцепленный – доминантный

Крайне небольшое число Х-сцепленных доминантных генов; было идентифицировано у человека. К ним относятся витамин D-устойчивый рахит и синдром телекантгипоспадия (или ВВВ) при множественных пороках развития. Основные характеристики представлены в родословной: поражаются как женщины, так и мужчины, но у последних заболевание протекает тяжелее; заболевание передается из поколения в поколение, все дочери больного отца будут больными, но сыновья его не заболевают.

2. Синдром Ретта

— психоневрологическое наследственное заболевание, встречается почти исключительно у девочек с частотой 1:10000 — 1:15000, являясь следующей по частоте после синдрома Дауна специфической причиной тяжёлой умственной отсталости у девочек.

Впервые болезнь была описана австрийским неврологом Андреасом Реттом (нем. Andreas Rett) в 1966 году. Беременность и развитие ребёнка до 1—1,5 лет протекает нормально, но потом у девочки начинают распадаться только что приобретённые речевые, двигательные и предметно-ролевые навыки. Характерным для данного состояния являются стереотипные, однообразные движения рук, их потирание, заламывание, при этом не носящие целенаправленного характера. Речь затрудняется, ответы становятся однообразными или эхолалическими, временами речь совсем пропадает (мутизм). Наблюдается низкий психологический тонус. Лицо ребёнка постепенно приобретает грустное, «неживое» выражение, взгляд становится расфокусированным или устремлённым в одну точку перед собой. Движения становятся заторможенными, но возможны приступы насильственного смеха вместе с приступами импульсивного поведения. Появляются судорожные припадки. Эти особенности напоминают поведение детей с ранним детским аутизмом.

История

Несмотря на распространенную версию, что впервые синдром был описан в 1966 году, обнаружен он был в 1954 году, а всемирное признание, как отдельное заболевание получил в 1983 году.

Так в 1954 году Андреас обследовал двух девочек и отметил у них кроме регресса психического развития, особые стереотипные движения в виде «сжимания рук» или напоминающие «мытье рук». В своих записях он отыскал несколько подобных случаев, что натолкнуло его на мысль об уникальности заболевания. Отсняв на видеопленку своих пациенток доктор Ретт отправился по всей Европе в поисках детей с похожими симптомами. В 1966 в Австрии он опубликовал свои исследования в паре немецких журналов, но они не получили всемирную огласку, даже после публикации на английском языке в 1977 году. Лишь в 1983 году после публикации шведского исследователя Dr. Bengt Hagberg и его коллег, заболевание было выделено в отдельную нозологическую единицу, и названо в честь его первооткрывателя «cиндромом Ретта».

Наследственная природа

Было установлено, что синдром имеет наследственную природу. Часто он наблюдается у монозиготных близнецов, у женщин связанных родственными связями по типу сёстры, мать-дочь, тётя-племянница, в популяционных изолятах. По последним данным, к заболеванию приводят мутации в Х-сцепленном гене МЕСР2. Этот ген кодирует метил-СрG-связывающий белок 2(МеСР2). Если ген нормален, его белок в определённый момент развития мозга выключает из работы несколько других генов, и тогда мозг ребёнка развивается нормально. Если же ген поражён мутацией, своевременное выключение не происходит. Мозг, пропустивший этот момент, начинает развиваться неправильно. Так возникает синдром Ретта. Ген МеСР2 находится на женской половой хромосоме Х. Поскольку у женщин этих хромосом две, одна из них на 75 процентов заблокирована, чтобы избежать излишней активности находящихся на ней генов. У мужчин же только одна Х-хромосома, другая половая хромосома у них — Y, поэтому работают все гены Х-хромосомы. Если ген МеСР2 на этой хромосоме мутировал, это чаще всего кончается смертью эмбриона: мутация делает его нежизнеспособным. Поэтому у мужчин синдром Ретта практически не встречается. Несколько известных случаев болезни у мужчин сопровождались синдромом Клайнфельтера с полисомией XXY, то есть одной лишней X хромосомой.

Это наследственное заболевание не подлежит реабилитации и инвариантно заканчивается летальным исходом, обычно в возрасте 15-25 лет. Ряд больных достигает возраста 20-30 и более лет. Отчасти помогает коррекционная терапия на основе аминокислотных композитов и приём препаратов типа L-карнитина и кофермента Q в сочетании с витаминами групп A и B^[5]. Учёные из Эдинбургского университета под руководством Эдриана Берда сумели активировать ген МЕСР2 у лабораторных мышей. В результате, симптомы синдрома Ретта у мышей исчезли. Это позволяет надеяться на получение метода лечения синдрома и у людей.

Билет 22.

1. Х-инактивация: равная и сдвиг Х-инактивации и его влияние на фенотип женщины, гетерозиготной по мутантному гену.

Несмотря на то, что вклад экспрессии генов каждой хромосомы X (отцовской и материнской) должен составлять примерно 50%, у значительного числа женщин наблюдается инактивация преимущественно одной из родительских хромосом X - неравная Х-инактивация, или сдвиг Х- инактивации. Выделяют следующие основные причины сдвига Х-инактивации: импринтинг ; особенности локуса Хсе ; мутации в гене XIST ; структурные аномалии хромосомы X (делеции, сбалансированные и несбалансированные транслокации и.т.д.), а также мутации в различных Х-сцепленных генах (кроме XIST) ( Belmont, 1996 ). Было обнаружено, что мутации в промоторе гена XIST у девяти женщин из двух неродственных семей, привели к полному сдвигу X-инактивации ( Plenge et al., 1997 ). Относительно особенностей локуса Хсе и его участия в процессе сдвига Х-инактивации необходимо отметить, что данный локус в настоящее время еще не выявлен у человека и, вероятно, процесс выбора активной и неактивной хромосомы X представляется более сложным, чем у мышей. Этот процесс в значительной степени зависит от экспрессии гена TSIX , который является репрессором гена XIST . В свою очередь, исследования мутаций в гене Tsix у мышей показали, что это приводит к полному сдвигу Х-инактивации ( Lee, Lu, 1999 ). Наличие сбалансированных траслокаций Х;аутосома также приводит к инактивации преимущественно аномальной хромосомы X ( Zabel et al., 1978 ). Впоследствии, структурные аномалии хромосомы X были признаны как одна из основных причин неравной Х-инактивации ( Belmont, 1996 ). Мутации в генах хромосомы X также могут приводить к неравной Х-инактивации, при условии, что данная мутация отражается на жизнеспособности клетки.

Суммируя вышесказанное, можно выделить три механизма инактивации хромосомы X, приводящих к случайной (равной) и неравной Х-инактивации ( рис 3 ) ( Puck, Willard. 1998 ). На рисунке изображены три механизма инактивации хромосомы X:

А - процесс, приводящий к случайной Х-инактивации: отцовская или материнская хромосома X независимо инактивируются в каждой клетке на ранних стадиях развития эмбриона. Инактивация сохраняется за счет метилирования цитозина на неактивной хромосоме X (обозначено буквой т). Таким образом, достигается практически эквивалентная (50:50) экспрессия генов отцовской и материнской хромосом X в организме.

Б - процесс инактивации хромосомы X представляется похожим на предыдущий, за исключением того, что одна из хромосом X (отцовская или материнская) имеет летальную мутацию, что препятствует дальнейшему развитию клеток, в которых хромосома X с мутацией активна. В результате этого, в организме присутствуют преимущественно клетки, в которых мутированная хромосома X неактивна, и, таким образом, в организме наблюдается неравная Х-инактивация.

В - мутация в гене XIST приводит к тому, что выбор хромосомы активной X неслучаен ( Puck, Willard, 1998 ).

Предполагается также, что неравная Х-инактивация может быть вызвана мозаичной формой синдрома Тернера ( 45,Х/46,ХХ ). Имеются данные о том, что у 4-х женщин из 11-ти (36%) с данной хромосомной аномалией наблюдается значительный сдвиг X-инактивации ( Uehara et al., 2001 ). Однако, особенности Х-инактивации у женщин с кариотипом 45,Х/46,ХХ эффективно определить молекулярно-генетическими методами крайне сложно, поскольку необходима поправка на наличие популяций клеток с одной хромосомой X. В данной работе это не было учтено, несмотря на то, что у некоторых женщин процент клона 45,Х превышал 20%, что, в свою очередь, превышает погрешность молекулярно-генетических методов определения сдвига Х-инактивации. Таким образом, четких доказательств наличия связи мозаицизма 45,Х/46,ХХ и неравной Х-инактивации в настоящее время не обнаружено.

Изучение особенностей Х-инактивации у человека без проявления наследственной патологии и не имеющих близких родственников с генетическими аномалиями показало достаточно противоречивые результаты. Трудности изучения этого процесса, прежде всего, связаны с необходимостью большой выборки для характеристики данного феномена среди фенотипически нормальных женщин. В некоторых работах было обнаружено значительное увеличение (более чем в два раза) числа индивидуумов со сдвигом Х-инактивации в зависимости от возраста ( Brusque et al., 1996 ; Sharp et al., 2000 ). Однако, в другой работе подобной статистически достоверной зависимости обнаружено не было ( Racchi et al., 1998 ). Было показано, что Х-инактивация является тканеспецифичным процессом, поскольку в тканях мышц, кожи, кишечника и крови наблюдалось различие степени сдвига до 20% ( Gale et al., 1994 ). Тем не менее, последующее исследование X-инактивации в различных тканях не выявило существенных вариаций сдвига инактивации хромосомы X ( Sharp et al., 2000 ).

Таким образом, имеется ряд достаточно противоречивых данных об особенности Х-инактивации в норме, и зависимости Х-инактивации от возраста и типа исследуемой ткани.

Можно сказать, что изучение влияния феномена Х-инактивации при наследственной патологии находится на уровне феноменологического описания, и конкретные данные о механизмах, ведущих к сдвигу Х- инактивации, или последствий, вызванных неравной инактивацией хромосомы X, отсутствуют. Помимо этого, не определены вариации частот женщин с неравной Х-инактивацией в общей популяции. Тем не менее, суммируя литературные данные, можно сделать вывод о том, что неравная Х- инактивация встречается в группе фенотипически нормальных женщин с частотой от 3 до 17%.