Синапсы

Каждый тип синапса использует только определенный медиатор: холинерги­ческие синапсы – ацетилхолин, адренергические – катехоламины и т.д.

А. Холинэргические синапсы

Ацетилхолин – возбуждающий нейромедиатор моторной концевой пластин­ки. Ацетилхолиновые рецепторы (никотиновый, мускариновый) – это лиганд-активируемые ионные каналы, открываются для прохождения ионов Na⁺ и К⁺. Тормозной модулятор ацетилхолина – дофамин. Рецептор ацетил­холина может связываться с никотином/мускарином и активироваться.

1. Никотиновые рецепторы (быстрые) локализованы главным образом в месте контакта аксонов со скелетными мышцами.

2. Мускариновые рецепторы (медленные) локализованы в головном мозге, секреторных клетках, гладких и сердечных мышцах.

Механизм передачи сигнала (см рисунок ниже).

(1) Потенциал действия (возбуждение, передаваемое от аксона) достигает пресинаптической мембраны.

(2) Это вызывает открывание потенциал-управляемых Сa²⁺-каналов.

(3) Ионы Са²⁺ проникают из внеклеточного пространства в клетку, их уровень в синапсе резко увеличивается, что инициирует процесс экзоцитоза.

(4) Синаптические везикулы порциями выделяют АХ в синаптическую щель. Молекулы АХ диффундируют через синаптическую щель, связываются с постсинаптическими рецепторами (мускариновые или никотиновые) и активируют их.

(5) Поток ионов Na⁺ изменяет потенциал покоя постсинаптической мембраны нервной или мышечной клетки настолько, что открываются соседние потенциал-управляемые Na⁺ каналы и возникает потенциал действия.

Никотиновый холинэргический постсинаптический рецептор. Наиболее изучен рецептор ацетилхолина, активируемый никотином. Это трансмембранный белок из пяти субъединиц (α₂βδγ, 250-270 кДа), все они образуют лиганд-активируемый (хемовозбудимый) ионный канал, проницаемый для ионов Na⁺ и К⁺. Участки связывания АХ локализованы на внеклеточной части α-субъединиц. При связывании лиганда в центре молекулы формируется трансмембранный канал, вход имеет форму воронки диаметром около 2 нм. Канал открывается для прохождения ионов Na⁺ и К⁺ на короткое время. Открывание и закрывание канала происходит в резуль­тате аллостерических изменений в заряженных участках полипептидных цепей рецептора.

Рецептор может связывать различные лекарственные вещества: никотин действует как агонист ацетилхолина.

Ацетилхолин (уксуснокислый эфир холина) образуется в цитоплазме аксонов вблизи пресинаптического окончания из ацетил-КоА и холина: фермент холинацетилтрансфераза[1] переносит ацетильную группу от ацетил-КоА на холин:

ацетил-КоА + холин → ацетилхолин + HS-KoA.

Нейромедиатор хранится в синаптических везикулах (везикула содержит ≈1000-10000 молекул ацетилхолина). После выделения из везикул АХ попадает в синаптическую щель, его избыток расщепляет ацетилхолин-эстераза [2]. Этот фермент имеет высокое число оборотов, что гарантирует быстрое удаление сигнального вещества после диссоциации ацетилхолина из комплекса с рецептором. Ацетилхолинэстераза связана с наружной стороной постсинаптической мембраны. В среднем на каждый ацетилхолиновый рецептор приходится одна молекула фермента. Продукты гидролиза, холин и уксусная кислота, активно захватываются пресинаптической частью синапса и используются для повторного синтеза ацетилхолина [3].

Связывание ацетилхолина с никотиновыми рецепторами приводит к изменению их конформации, которое передается аденилатциклазе, пост­синаптической мембраны. Запуск аденилатциклазного механизма приводит к фосфорилированию белков натриевых и калиевых каналов и увеличению проницаемости мембраны для натрия и калия. В постсинаптической мембране возникает потенциал действия. Мускариновые рецепторы в основном действуют по гуанилатциклазному механизму.

Регуляция. Соединения, блокирующие остаток серина в активном центре ацетилхолинэстеразы [2], например токсин Е605, пролонгируют действие ацетилхолина и действуют как нейротоксины. Лекарственные препараты (неостигмин, эзерин) тоже ингибируют ацетилхолинэстеразу, усиливая действие ацетилхолина. Еще более мощными ингибиторами фермента являются органические фторфосфаты. Они образуют прочную связь с ацетилхолинэстеразой и вызывают смерть от остановки дыхания. Это нервно-паралитические яды — табун, зарин.

Напротив, D-тубокурарин (яд кураре, которым индейцы пропитывали наконечники стрел) является конкурентным ингибитором ацетилхолина при связывании с рецептором. Ряд лекарственных препаратов (атропин, сукцинилхолин) действует как яд кураре — ингибируют рецепторные белки и тем самым блокируют нервно-мышечное проведение.

При миастении в крови находят антитела против собственных рецепторов ацетилхолина, что проявляется мышечной слабостью.

Б. Адренэргические синапсы

Медиаторы адренергической передачи — катехоламины (дофамин, норадре­налин и адреналин, который функционирует и как гормон). Механизм их синтеза в нервной системе такой же, как в мозговом веществе надпочечников.

Катехоламины — группа биогенных аминов, содержащих в качестве общего фрагмента 3,4-дигидроксифенилаланин («катехол»). Биосинтез начинается с тирозина.

• Гидроксилирование тирозина [1] приводит к образованию дофа (3,4-дигидроксифенилаланина).

• При последующем декарбоксировании [2] образуется дофамин.

• При дальнейшем гидроксилировании [3] образуется норадреналин (норэпинефрин). Донор водорода в этой реакции аскорбат.

• Метилирование норадреналина [4] приводит к образованию адреналина (эпинефрина).

КА тесно связаны с отрицательными эмоциями.

Норадреналин встречается в основном в симпатической НС, стволе мозга, гипоталамусе (основная функция – нейромодулятор возбуждения).

Вызывает в клетке накопление ионов Са²⁺ (через α-адренорепторы) и цАМФ (через β-адренорецепторы). Стимулирует память, целесообразное поведение, эмоции и мышление. Выделяется в кровь при гневе, ярости, психологической мобилизации. Он снижает депрессию (подавленность, тоску, мрачную настроенность). Вещества, которые уменьшают накопление НА в нервных клетках (резерпин) резко снижают активность мозга → вводят буйным больным, используют при отлове зверей.

Адреналин освобождается из хромаффинных гранул мозгового вещества НП при страхе, депрессии.

Люди с преимущественным высвобождением НА успешно работают летчиками, хирургами, разведчиками, высотниками. В случае преобладания адреналиновой реакции у людей при малейшей трудности все валится из рук и выводит из равновесия. Им лучше работать в спокойной обстановке – канцелярия, философ, терапевт.

Дофамин обнаруживается, в полосатом теле и базальных ганглиях (основная функция – нейромодулятор ингибирования). Способствует повышенному настроению, эмоциональному удовлетворению, нестандартным творческим способностям … Нобелевская премия 2000г по физиологии и медицине присуждена за исследования по дофамину.

ИНАКТИВАЦИЯ медиаторов: в адренергических синапсах нет систем, разрушающих медиаторы в синаптической щели. Вместо этого 1) на пресинаптической мембране есть рецепторы для медиатора, взаимодействие с которыми прекращает освобождение в щель новых порций медиатора. Кроме того, 2) в синаптической щели есть специальная транспортная система для выкачивания медиатора из синапса.

Реабсорбированный норадреналин либо 1) повторно используется, либо 2) инактивируется ферментами МАО, метилированием.

С нарушением дофаминергической передачи связана болезнь Паркинсона (гибель нейронов, синтезирующих дофамин). У больных отмечаются ригидность мышц, скованная походка, маскообразное лицо и т.д. Концентрация дофамина в хвостатом ядре и скорлупе снижена. При шизофрении дофаминергическая передача избыточна. Все лекарства, которые эффективны при шизофрении, вызывают блокаду дофаминовых рецепторов. Отсюда побочное действие этих препаратов — возникновение симптомов, характерных для болезни Паркинсона.

Обмен моноаминов нарушен при депрессиях, которые могут привести к самоубийству. Блокаторы обратного захвата моноаминов нейронами и ингибиторы МАО, метаболизирующей КА и серотонин, снижают инактивиро­вание моноаминов, и их уровни в синапсах возрастают, что снижает депрессию.

В. Синапсы с АК медиаторами

Главные медиаторы головного мозга – АК. Главное для мозга – не содержание и действие одного медиатора, а баланс возбуждающих и тормозящих регуляторов.

ТОРМОЗНЫЕ:

ГАМК является главным тормозным медиатором в нервной системе. Она увеличивает проницаемость постсинаптических мембран для ионов калия и тем самым отдаляет мембранный потенциал от порогового уровня, при котором возникает потенциал действия. Инактивация ГАМК осуществляется путем трансаминирования. Постсинаптический ГАМК-рецептор может связываться с фенобарбиталом, вальпроатом и бензодиазепинами.

Глицин — основной тормозной медиатор в спинном мозгу и большинстве структур ствола мозга. Торможение осуществляется в результате повышения проводимости постсинаптической мембраны для Сl^–, что приводит к ее гиперполяризации. Основной антагонист рецепторов глицина – стрихнин, отравление которым прекращает действие глицина, и эффекты возбуждающих АК-медиаторов становятся преобладающими, что приводит к судорогам.

Индолилалкиламины образуются из триптофана.

1) Серотонин образуется из 5-гидрокситриптофана в пресинаптических серотонинергических нейронах преимущественно в клетках ретикулярной формации и в энтерохромаффинных клетках кишечника. Серотонин связывается с постсинаптическим гидрокситриптофановым рецептором. Медиатор тормозного? типа, регулирует вегетативные функции. Снижает агрессивность, страх, депрессию, стимулирует пищевое поведение, сон, впадение в спячку, снижает болевые рефлексы, способствует обучению, лидерству, снижает половую активность при гиперфункции.

2) Меланотонин образуется в эпифизе тоже из триптофана. Освобождается ночью и способствует сну, тормозит выделение гонадотропинов, снижает половую активность.

возбуждающиЕ:

Глутамат возбуждающий медиатор, как и АХ. Действует через быстрые ионотропные каналы (тонус, бодрствование, все виды активности, обучение, память, чувствительные и болевые импульсы). Слишком большим освобождением этого медиатора в синапс обусловлена эпилепсия, поэтому для достижения баланса большинство противоэпилептических лекарств, так или иначе стимулируют ГАМК-эргическую систему. Возбудитель столбняка образует токсин, выключающий ГАМК, поэтому возбуждающие АК не встречают противодействия и вызывают перевозбуждение до судорог и смерти. При ишемии в синапс освобождается так много глутамата, что он вызывает в постсинаптическом нейроне чрезмерное накопление Са²⁺ – до нейротоксических концентраций, и возникает инсульт (инвалидизация – речь, интеллект, моторика мышц…).

аспартат

СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЕ медиаторы.

1) В качестве нейротрансмиттера может выступать аденозин (основная функция – нейромодулятор ингибирования). Кофеин чая и кофе блокирует рецепторы аденозина и вызывает прилив бодрости. Нейротрансмиттерами могут быть и другие производные пурина – АМФ, АДФ, АТФ.

2) Из прогестерона в мозге образуются активирующие нейростероиды, которые действуют через активацию ГАМК-рецепторов нейронов. Вызывают перед месячными предменструальный синдром с раздражительностью и т.д.

3) значительная доля безмиелиновых волокон содержит нейропептиды, которые накапливаются в мелких гранулах: субстанция Р, опиоидные пептиды, соматостатин, ВИП - вазоактивный интестинальный пептид, нейропептиды Y и K, холецистокинин и др.

СТОМ Пептидергические аксоны выявлены в нервных стволиках корон­ковой и корневой пульпы, в сплетении Рашкова, в периферическом слое пульпы среди одонтобластов. Многие пептидергические волокна связаны здесь с кровеносными сосудами различных размеров. Пептидергические волокна в пульпе участвуют в регуляции кровотока, обеспечивают болевую чувствительность, регулируют выделение различных нейромедиаторов, влияют на развитие воспаления.

субстанция Р – болевая чувствительность. Есть мнение, что безмиелиновые волокна несут только сигналы, которые воспринимаются как тупая, точно не локализованная боль.

эндогенные опиоиды (эндорфины, энкефалины, динорфины) – участвуют в интеграции и ограничении сенсорной информации, имеющей отношение к боли.

4) NO и СО (редко) АФК.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — физиологический барьер, препятствующий смешиванию крови и спинномозговой жидкости (СМЖ). ГЭБ проницаем для воды, но не для электролитов. Для уравновешивания концентраций Na⁺ и К⁺ в СМЖ после изменения их концентраций в крови требуется не один час. Перенос веществ через ГЭБ зависит от их молекулярной массы, связывания с белками и липофильности. Для альбуминов соотношение плазма крови:СМЖ=200:1. Связанные с белками ионы, билирубин, лекарства и другие вещества не проникают через ГЭБ. Например, в крови 90% препарата фенитоина связано с белками, а 10% — несвязанный фенитоин, который проникает через ГЭБ и оказывает терапевтический эффект. Проницаемость ГЭБ нарушается при воспалении, травме, опухоли, ишемии, действии токсинов.

Спинномозговая жидкость. Функции: механическая защита мозга, удаление продуктов метаболизма из мозга, транспорт биологически активных веществ. Общий объем СМЖ 150 мл, плотность — 1,006-1,008, рН = 7,31, содержание белков 200-400 мг/л, глюкозы 2,5-4,44 ммоль/л, натрия 138-150 ммоль/л, калия 2,7-3,9 ммоль/л. Равновесие между глюкозой крови и глюкозой СМЖ устанавливается за 4 ч. При спинномозговой пункции требуется одновременная оценка уровня глюкозы в крови и СМЖ. Белки проникают в СМЖ из плазмы крови путем пиноцитоза через эндотелий капилляров.