2.27. Панкреатический полипептид

Полипептид выделен при очищении глюкагона и инсулина из ткани поджелудочной железы млекопитающих (Т. Lin, R. Chance, 1974). При расшифровке структуры их ока­залось, что оба они являются гомолагами идентичными в 16 позициях из 36, характер­ных для панкреатического полипептида. Гормон обладает видовой специфичностью. Различают птичий (avian) панкреатический полипептид (АРР) и млекопитающих в том числе человечий (ВРР).

Физиологическая роль гормона изучена недостаточно. Он тормозит кислотовыдели-тельную функцию желудка, стимулированную пентагастрином, моторику желудка и кишечника, расслабляет пилорус, его сфинктер, двенадцатиперстную кишку, илеоце-кальный сфинктер. Отмечается дозозависимый эффект гормона со стороны панкреати­ческой секреции, стимулированной секретином и холецистокинином. Расслабляет желчный пузырь. Снижает содержание глюкогена в печени, без существенных измене­ний содержания глюкозы в крови.

Снижает выделение поджелудочного сока, вызванное инфузией холецистокинина и секретина. Вместе с этим уменьшается содержание протеина и бикарбонатов в соке.

Однако остается нерешенным вопрос о том, полученные результаты опытов являют­ся результатом фармакологического или физиологического действия гормона. Иссле­дованиями ряда авторов подтверждено сходство эффектов введения гормона у живот­ных, с эффектами, наблюдаемыми у волонтеров, являющихся здоровыми людьми.

У больных с апудомами поджелудочной железы уровень циркулирующих в крови панкреатических полипептидов повышен, что представляет практический интерес в диагностике панкреатических апудом и оценки реакции их на лечение.

2.28. Вилликинин

Еще в 1933 году Е. Kokas и G. Ludany установили, что в регуляции движения ворси­нок тонкой кишки принимают участие гуморальные факторы. Они наблюдали усиление двигательной активности ворсинок в тощей кишке при ацидофикации двенадцатипер­стной кишки. Они пришли к выводу, что под влиянием кислого химуса происходит высвобождение химического вещества из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, которое гуморально инициировано двигательную активность ворсинок. Это вещество было названо вилликинином.

38

По своей химической природе это кислый пептид, не содержащий основных амино­кислот. В чистом виде гормон пока не получен. Методом электрофореза пептид разде­лен на две фракции, из которых одна вызывает стимулирующее, а вторая ингибирую-щее влияние на двигательную активность ворсинок. Последний получил название ан-тивилликинин.

Стимулирующий эффект вилликинина на мотбрику ворсинок проявляется при вве­дении его местно, внутривенно и внутриартериально. У человека вилликинин - подоб­ная субстанция получена из слизистой оболочки кишки, плазмы крови и мочи (уровил-ликинин). После приема пищи или после внутридуоденального введения соляной ки­слоты выделение с мочой вилликинина (уровилликинина) увеличивается.

2.29. Эндогенные опиоиды

Эндогенные опиоиды - вещества пептидной природы, которым первоначально отво­дили основную роль в регуляции функций нервной системы. Однако впоследствии при помощи иммунохимических и радиоиммунологических методов некоторые из них бы­ли обнаружены в желудочно- кишечном тракте. В частности, в G-клетках. синтезирую­щих гастрин, кортикотропин и соматостатин выделена мет-энкефалин - подобная суб­станция. Лей-энкефадин - иммунореактивное вещество обнаружено в ЕС-клетках. Вме­сте с тем в слизистой оболочке желудка обнаружены бета-эндорфин и большое число высокомолекулярных биосинтетических предшественников энкефалинов и эндорфи-нов. Методом радиоиммунологического анализа с хроматографией в кишечнике обна­ружен бета-эндорфян, а также высокомолекулярное соединение, схожее с проопиокор-тином. Последний, как это было установлено первоначально, представляет собой белок, с которым антитела к АКТГ взаимодействуют в гипофизе. Кроме опиоидов, образую­щихся непосредственно в эндокринных клетках и нейронах кишечника, сюда они могут поступать также из крови и из энкефалинергических нервов.

Значительное количество эндогенных опиоидов определяется в поджелудочной же­лезе. В ней обнаружены энкефалины, альфа- и бета - эндорфины. а также ряд продуктов расщепления проопиокортина.

В экспериментах на собаках показано угнетающее влияние мет- энкефалина на сек­рецию соляной кислоты, стимулированную пентагастрином. Базальное кислотоотделе-ние и секреция кислоты из денервированного желудочка данный опиоид не изменяет.

39

На миоэлектрическую активность кишечника мет-энкефалин оказывает угнетающее действие. Лей-энкефалин и мет-энкефалин ингибируют сократительный ответ толстой кишки крысы при стимуляции электрическим током моторных спинальных нервов, но вызывают сокращение кишки в базальных условиях.

При центральном введении эндогенных опиоидов базальная панкреатическая секре­ция тормозится, а при внутривенном - секреторная функция поджелудочной железы ингибируется при стимуляции ее как гормональными, так и пищевыми раздражителя­ми. Содержание ферментов в соке при этом снижается.

Пептиды, с опиоидной активностью, образующиеся при пептическом переваривании пищевых продуктов растительного и животного происхождения, получили название экзорфинов. При гидролизе казеина молока образуется казоморфин. Характерной осо­бенностью его является высокая резистентность к, действию всех протеолитических ферментов, что позволяет применять его перорально. При внутривенной инфузии казо-морфина, полученного при гидролизе молочных белков, отмечено ингибируюгдее его действие на секрецию соляной кислоты в желудке, инициированную пентагастрином у собак с басовской фистулой. Дебит соляной кислоты, выделяемой из денервированного желудочка по Гейденгайну, при введении казоморфина не изменяется.

Опиоидные пептиды - энкефалины, эндорфины - являются лигандами опиатных ре­цепторов, распространенных кроме нервной ткани, в желудке, кишечнике и поджелу­дочной железе. Различают следующие виды опиатных рецепторов: ц (ми), к (каппа). <т (сигма), (3 (бета), е(эпсилон). При этом ц-рецепторы опосредуют аналгезию, угнетение дыхания, миоз и развитие зависимости; к-рецепторы - аналгезию, успокоение; ст-рецепторы - манию, учащение дыхания, галлюцинацию, мидриаз; s-рецепторы - эйфо­рию, поведенческие реакции (П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский. 1987). Гетерогенность опиатных рецепторов в желудочно-кишечном тракте изучена слабо. Гамма-эндорфин тормозит инициированную пентагастрином кислотовыделительнуто функцию желудоч­ка. Действие энкефалинов и эндорфинов частично опосредуется нервной системой.

Опиатные рецепторы являются одними из рецепторов физиологически активных веществ, история открытия которых насчитывает около 20 лет. Они локализованы как в ЦНС, так и на периферии на пре- и постсинаптических мембранах. Эндогенными ли­гандами опиатных рецепторов являются мет-, лей-энкефалины и эндорфины.

Экзогенными легандами опиатных рецепторов являются как их агонисты (морфин, дигидроморфин, норморфин, гидроморфин, леворфанол, эторфин. метадон, петидин.

40

41

фенталин и др.), так и антагонисты (налоксон, пентазоцин, налтрёксон), представляю­щие собой алкалоиды опия или же их синтетические аналоги.

Реализация влияния гормона, после его комплексации с рецептором, на клетку осу­ществляется двумя путями: аденилатциклазным и кальциевым.

Аденшатциклазный путь. Гормон-репепторный комплекс взаимодействует с мем­бранным ферментом - аденилатциклазой, в результате чего образуется своеобразный трехкомпояентный комплекс-гормон-рецептор-аденилатциклаза. Энзим аденилатцик-лаза (АЦ) является, видимо, единым ферментом, взаимодействующим с различными гормонами, т.е. различные гормоны, взаимодействуя со специфическими для них ре­цепторами на мембране клетки, конвергентно посылают сигналы на первичный акцеп­торный компонент клетки - АЦ.

В трансмембранном сопряжении гормон-рецепторного комплекса с АЦ важная роль принадлежит специфическому белку N (G-компоненту), комплексирование которого детерминируется ионами магния и марганца. Через посредство N-белка гормон-рецепторный комплекс стимулирует активность АЦ.

Под влиянием АЦ в присутствии ионов магния АТФ превращается в цАМФ. При этом концентрация данного циклического мононуклеотида в клетке зависит от актив­ности фермента фосфодиэстеразы в цитозоле клетке, вызывающего распад и инактива­цию цАМФ. Образовавшийся в цитозоле цАМФ первично взаимодействует с регуля-торными субъединицами двух форм пАМФ - зависимых протеинкиназ (протеинфосфо-киназ), в результате чего происходит диссоциация молекул олигомерных ферментов на субъединицы, которые активируются и осуществляют фосфорилирование уже синтези­рованных ферментов (киназы, фосфорилазы. липазы, неактивной фосфолипазы) и бел­ков (гистонов, мембранных белков и др.). Фосфорилирование белков активирует глико-генолиз, липолиз. образование простагландинов. синтез белков в полисомах, изменяет проницаемость мембран для ионов кальция, воды и других вешеств. Инактивация цАМФ осуществляется фосфодиэстеразой.

Кальциевый путь. В этом механизме в качестве гормонального посредника высту­пают ионы кальция, которые при активации Са-каналов переходят в клетку. Пока не изучены в достаточной степени структура "медленных" Са-каналов плазматических мембран и их взаимодействие с гормон-рецепторным комплексом.

В реализации действия ионов кальция важную роль играет особый Са - связываю­щий белок - кальмодулин, являющийся универсальным посредником эффекта кальция.

аналогично как протеиназы в проявлении действия цАМФ. Кальмодулин в фосфорили-рованной форме локализован в цитозоле, а в дефосфорилированной ( в связанной с белками форме) в мембране. В клетке, не стимулированной гормоном, кальмодулин находится в неактивной форме. Под влиянием входящих в клетку ионов кальция про­исходит его активация путем связывания им ионов кальция и высвобождения магния. Активированный кальмодулин связывается с несколькими типами клеточных белков -акцепторов и реализует через их посредство Са - зависимые эффекты: модуляции кон­центрации цАМФ путем изменения концентрации фосфодиэстеразы. активация цито-зольной гуанилатциклазы.

Кальциевый путь реализации влияния гормонов пептидной природы обеспечивает осуществление таких эффектов ионов кальция в клетках, как сокращение и расслабле­ние мышц, гликогенолиз, митоз, проницаемость клеточных мембран.

Заключение

Одним из важнейших звеньев в сложной цепи механизма нейрогуморальной регу­ляции функций ЖКТ является его гормональная система, как часть APUD-системы, нарушение статуса которой приводит как к патологии ЖКТ, так и других органов и систем организма, поскольку кроме органов системы пищеварения мишенью гормонов ЖКТ являются различные другие органы (непищеварительные функции гастро-панкреато-интестинальных гормонов).

Как установлено в исследованиях A.M. Уголева (1978) при нарушении статуса ки­шечной гормональной системы отмечается ряд общих нарушений, среди которых из­менение энергетического обмена, метаболических процессов, активности ферментов крови, водно-солевого, жирового, углеводного обмена, потребления кислорода, форми­рования чувства голода и насыщения, специфически-динамического действия пищи, иммунной реактивность и ряда других.

Отмечена тесная взаимосвязь между гормонами ЖКТ и другими эндокринными же­лезами, среди которых кора надпочечников, инсулярный аппарат, гипоталамо-гипофизарная система, щитовидная железа. В частности, показана четкая зависимость секреторного эффекта пентагастрина (синтетического аналога гастрина) со стороны соко- и ферментовыделительной функции желудка от тиреотропина и тиреоидных гор­монов (А.И. Киеня, 1986).

42

43

Исследованиями, выполненными в последние годы, в тканях желудочно-кишечного тракта выявлены вещества, которые по иммунореактивности весьма схожи со многими гормонами гипофиза. В частности, в гастро-нтестинальной системе обнаружены корти-котропин, саматотропин, пролактин и (5-липотропин. Кроме того, в эндокринных клет­ках и нервных волокнах кишечника выявлены тиролиберин (ТРГ - тиреотротропин-релзинг-гормон), субстанция Р, нейротензин и люяиберин.

Примечательным является то, что многие пептиды, считавшиеся ранее кишечными гормонами, обнаружены в различных структурах центральной и периферической нерв­ной системы. В частности, в мозге обнаружен октапептид холецистокинина, в гипота­ламусе и задней доли гипофиза выявлен гастрин. В последнее время в мозгу найдены инсулин, глюкагон, мотилин, секретин, вазоактивный интестинальный полипептид и панкреатический полипептид.

Желудочно-кишечный тракт является не только объектом воздействия со стороны нейроэндокринной системы, но и сам является местом образования целого ряда физио­логически активных веществ, которые в тесном взаимодействии участвуют в нейрогу-моральной регуляции функций органов системы пищеварения и из взаимосвязей.

Первым этапом в механизме передачи информации пептидными гормонами клет­кам-мишеням является взаимодействие гормона с рецептором. Для гормонов белковой природы характерен мембранный тип рецептирования. Рецепторы полипептидных гормонов представляют собой вещества довольно сложного строения, содержащие бел­ки и другие полимеры.

Для большинства клеток-мишеней органов пищеварительной системы пока не из­вестны ни площадь рецепторов, ни их число.

В процессах взаимодействия гормона с рецептором важная роль принадлежит струк-турно-конформационным изменениям молекулы гормона и рецептора, что обеспечива­ет "узнавание" друг друга и их комплексацию. В молекуле гормона различают два ак­тивных участка, из которых один (отличающий) отвечает за специфичность узнавания рецептора и образование гормон-рецепторного комплекса, а второй (общий), информа­ционный (Чипенс и др., 1976). По образному выражению П.К. Климова (1983). гормон можно сравнить с ключом зажигания у автомобиля: он должен точно подойти по струк­туре к замку (рецептору), который включает цепь и возможность запуска всех после­дующих процессов.

Для рецепторов пептидных гормонов характерна высокая лигандная специфичность, их "информативность" о взаимодействии соседних рецепторов с гормоном. Не все имеющиеся на мембране клетки рецепторы одновременно взаимодействуют с пептид­ными гормонами. Часть из них находится в резерве. Важным свойством рецепторов является их ограниченная связывающая емкость, заключающаяся в том, что у них до­вольно низкая концентрация связывающих мест, а поэтому происходит легкая насы­щаемость их соответствующей группой гормонов.

Довольно широкий спектр действия ряда гормонов пищеварительной системы, со­ставляющих одно из звеньев APUD-системы, пока является препятствием для широко­го применения их в клиническую практику. Однако дальнейшее изучение их разнооб­разных физиологических и фармакологических эффектов, возможной нейротрансмис-сивной роли ряда из них, позволяет предполагать их важную регуляторную роль в ор­ганизме, истинное значение которой может быть понята после дальнейших исследова­ний с применением современных высокоразрешимых методов анализа.

Однако уже имеющиеся сведения о существенных расстройствах функций как со стороны пищеварительной системы, так и других систем и органов при нарушении продукции отдельных гормонов пищеварительной системы свидетельствуют о сущест­венной роли их в обеспечении нормальной жизнедеятельности организма.