2.1.Гастрин

В 1905 году Эдкинсом (J.Edkins) была высказана гипотеза о выработке в слизистой оболочке желудка биологически активного вещества, которое гуморально стимулирует секрецию желудочных желез. В 1938-42 годы Комаров отделил гистамин от белковой части экстракта слизистой оболочки антрачьного отдела желудка, в которой содержа­лось вещество, способное активировать желудочную секрепию, т.е. вещество, которое еще ранее Эдкинс назвал гастрином. В чистом виде гастрин был -выделен R.Gredory. и H.Tracy в 1964 году и в этом же году он был синтезирован (K.Anderson et al.. 1964).

В зависимости от количества входящих в молекулу гастрина аминокислотных остат­ков выделяют следующие формы гормона:

1. Малый гастрин (little gastrin, G-17), включающий 17 остатков аминокислот.

2. Большой гастрин (big gastrin, G-34), состоящий из 34 аминокислотных остатков.

3. Минигастрин (mmigastrin, G-14), состоящий из 14 аминокислотных остатков.

4. Очень большой гастрин (big-big gastrin).

5. Компонент I Рефельда - гастрин с промежуточным размером между G-34 и big-big гастрином.

6. NH2 - терминальный тридекапептвдный фрагмент G-17.

В циркулирующей крови значительно больше гастрина G-34. чем G-17. Циркули­рующий G-17 в 6-8 раз активнее, чем G-34.

Продуцентами гастрина являются G-клетки. Гастринпродуцируюшие клетки обна­руживаются в наибольшем количестве в слизистой оболочке антрального отдела же­лудка. У человека в двенадцатиперстной кишке G-клеток больше, чем в желудке (у со­бак это соотношение наоборот).

Основными физиологическими стимуляторами высвобождения гастрина G-клетками являются белковая пища, пептоны, аминокислоты, кальций, эпинефрин. адренергиче-

13

екая стимуляция альфа- и бета-рецепторов, инеулиновая гипогликемия, механические раздражения антрального отдела, повышение рН в желудке, повышение тонуса п. vagus, бомбезин и др.

Наряду с этим имеются ингибиторы продукции гастрина, среди которых понижение рН в желудке, соматостатин, секретин, желудочный иягибиторный полипептид, вазоак-тивный полипептид, глюкагон.

В физиологических дозах гастрин стимулирует кислото- и ферментовыделительную функцию желудка, активирует моторику двенадцатиперстной кишки, вызывает сокра­щение желчного пузыря, усиливает кровоснабжение слизистой оболочки желудка, уси­ливает панкреатическую секрецию, выделение воды и электролитов печенью, брунне-ровьши железами, поджелудочной железой, стимулирует освобождение гистамина. оказывает трофическое влияние на слизистую оболочку желудка, повышая содержание в ней ДНК и РНК.

Наибольшим стимулирующим влиянием на секреторную функцию желудка обладает гастрин G-17 по сравнению с гастрином G-34. Что касается минигастрина (0-14). то его концентрация в крови незначительна.

В экспериментальных исследованиях показано изменение поведенческих реакций при введении гастрина в желудочки мозга. Исследованиями А.И.Киени (1986) показа­но, что секреторный эффект гастрина со стороны желудка зависит от тиреотропной функции гипофиза и функционального состояния щитовидной железы. Под влиянием ТТГ тормозится инициированная пептагастрином соко- и кислотовыделительная дея­тельность желудка, ферментовыделительная функция усиливается и в желудочном со­ке изменяется соотношениее между рН-зависимыми протеазами с преобладанием коли­чества пепсина II. Под влиянием тиреоидных гормонов стимулирующий эффект пента-гастрина на соко- и ферментовыделительную функцию желудка ослабляется. Фермен­товыделительная функция желудка при этом повышается и в соке изменяется соотно­шение между рН-зависимыми протеазами. Вместе с этим возрастает содержание белка, пепсиновой фракции и крупномолекулярных пептидов (А.И.Киеня. 1984). Стимули­рующий секреторный эффект пентагастрина на фоне введения ТТГ ослабляется тио-пенталом натрия, центральным адренолитиком аминазином,_: бета-адреноблокатором обзиданом, ганглиоблокатором пентамином, но усиливается атропином. М- и Н-холиномиметики усиливают данный эффект. Это свидетельствует об участии цен­тральной нервной системы, адрено- и холинорецептивных структур в механизмах

взаимодействия ТТГ и гастрина, обеспечивающих регуляцию желудочной секреции (А.И. Киеня., 1984).

Влияние тиреоидных гормонов на стимулированную пентагастрином соко- кислото-и ферментовыделительную функцию желудка ослабляется аминазином, ганглиоблока­тором бензогексонием, альфа-адреноблокатором дигидроэрготоксином. Альфа-адреностимулятор мезатон, бета-адреностимулятор алупент и М-холинолитик атропин усиливают влияние тиреоидных гормонов на пентагастриновую секрецию желудка (А.И.Киеня, 1987).

Полученные данные свидетельствуют о зависимости влияния гастрина на секретор­ную функцию желудка от тиреоидных гормонов и роли в этом процессе как централь­ных, так и периферических структур нервной системы (А.И. Киеня. 1983).

Действие гастрина на функции ЖКТ реализуется эндокринным, паракринным и ней- рокринным путями. При этом эффект его на париетальные клетки реализуется через посредство аденилатциклазы - цАМФ. *

Период полураспада гастрина у человека около 10 мин. Гастрин подвергается мета­болизму в почках, печени, тонком кишечнике.

В настоящее время показаны существенная роль гастрина в развитии различных видов патологии. Отмечена гипергастринемия у больных с ахлоргидрией. при атрофи-ческом гастрите особенно выраженная при наличии в крови антител к париетальным клеткам желудка.

Выявляемая гипергастринемия у больных с ахлоргидрией некоторыми авторами рассматривается как показатель атрофического гастрита. Полагают, что у больных с атрофическим гастритом имеет место обратная связь между содержанием гастрина в сыворотке крови и содержанием G-клеток.

Установлено повышенное содержание гастрина у больных раком тела желудка, при феохромоцитоме и гиперпаратиреозе. Увеличение гастрина в крови отмечено при диф­фузном токсическом зобе (Е.Н. Кочина, 1983). Гипергастринемия выявлена и при дру­гих видах патологии щитовидной железы, в генезе которой определенную роль играет снижение кислотообразующей функции желудка и наличие атрофических процессов в слизистой оболочке.

Отмечаются существенные изменения продукции гастрина при различных видах патологии, сопровождающихся вовлечением в процесс органов системы пищеварения. Изменения высвобождения гастрина выявляются при диффузных болезнях соедини-

15

тельной ткани. В частности, гипергастринемией характеризуется ревматоидный артрит. генез которой неясен. Полагают, что в механизмах гипергастринемии в этих условиях существенную роль играют простагландины как медиаторы воспалительного процесса. Повышенное содержание гастрина в сыворотке крови отмечено у больных с синдромом Шегрена (хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся системным по­ражением эндокринных желез с вовлечением в процесс желез пищеварительной систе­мы).

При системной склеродермии (заболевании, характеризующимся поражением кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов, в том числе ЖКТ) отмечена гипо-гастрияемия. При этом генез гипогастринемии неясен. Но полагают, что она является результатом снижения активности G-клеток или же увеличения выработки антител к гастрину.

Известен ряд работ, посвященных изучению роли гастрина в регуляции тонуса ниж­него иишеводного сфинктера. Показано, что тонус его обусловлен физиологическим действием гастрина. В исследованиях на добровольцах показано, что введение пентага-стрина усиливает тонус нижнего пищеводного сфинктера. Данный эффект снижается введением глкжашна и секретина, являющихся ингибиторами гастрина. Однако в ис­следованиях других авторов не установлена корреляция между концентрацией гастрина в крови и давлением в нижнем пищеводном сфинктере (R. Meiialium et al.. 1979) у больных с различными заболеваниями ЖКТ (желудочно-пищеводный рефлекс, язвен­ная болезнь, больные, перенесшие резекцию желудка и ваготомию и др.).

Остается не совсем уточненной роль гастрина в гиперсекреторной функции желуд­ка при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка. Исследованиями од­них авторов показана гипергастринемия у больных язвенной болезнью желудка (I. Steen et al., 1980), другими же исследователями не выявлено отклонений содержания гастрина в сыворотке крови. И только при язве тела желудка концентрация гормона повышается (D. Byrnes et al., 1970). При осложненных формах язвенной болезни (де-компенсированный стеноз привратника) концентрация гастрина в крови повышена.

Установлено, что больные язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки характе­ризуются повышенной чувствительностью к пентагастрину. что. по-видимому, связано с нарушением торможения соляной кислотой желудочного сока выработки гастрина. У таких людей содержание гастрина в сыворотке крови повышено. Имеются сведения о

том, что у больных язвенной болезнью функциональная активность G-клеток и их ко­личество увеличены (С. Royston et al., 1974).

Большой интерес представляют данные ряда авторов об изменениях концентрации гастрина в крови до и после ваготомии (стволовой, селективной, желудочной, высокой селективной, высокой париетально-клеточной и др.), применяемой в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Отмечено увеличение базальной концентрации гастрина в сыворотке крови, что, как полагают авторы, обусловлено повышением рН в желудке (BJaffe et al., 1974), хотя конкретный механизм указанных взаимоотношений не совсем выяснен.

Известно, что почки являются одним из органов, обеспечивающих метаболизм и элиминацию гастрина. Гипергастринемия отмечена при хронической почечной недос­таточности, а также у лиц, перенесших нефрэктомию.

Кроме почек в процессах метаболизма, элиминации и регуляции основных биологи­ческих форм гастрина (G-17, G-34, G-14), важную роль играет печень. За однократное прохождение тетрапептида гастрина через печень количество его снижается на 90 % (I. Walsh, 1981). Имеются сведения о гипергастринемии при циррозе печени.

Показано, что при раке толстой кишки наблюдаются существенные изменения в со­стоянии гастроэнтериновой системы, что проявляется, в частности, феноменом гипер­гастринемии. Гастрин, обладающий стимулирующим действием на пролиферацию ки­шечного эпителия и системным иммунодепрессивным влиянием на организм, может рассматриваться как один из факторов, модифицирующих течение раковых заболева­ний. Не менее половины опухолей толстой кишки сохраняют чувствительность к гаст­рину, причем в этом случае прогноз заболевания более благоприятный. Гипергастрине­мия при раке толстой кишки рассматривается как один из факторов, отягощающих как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения (В.Л. Халтурин с соавт.. 1997).

Однако имеются сведения о том, что среди больных язвенной болезнью двенадцати­перстной кишки в зависимости от уровня гастрина в крови и числа пилорических G-клеток выделяются 2 типа: с гипергастринемией и / или гиперплазией пилорических G-клеток и с нормогастринемией и нормальным числом этих клеток. Для пациентов первого типа характерна гиперсекреция соляной кислоты и пепсина, а для пациентов второго типа, наоборот, нормосекреция соляной кислоты и незначительное повышение протеолитической активности желудочного сока (И.В. Зверков с соавт.. 1994).

16

Стойкая гипергастринемия отмечается при синдроме Золлингера- Эллисона (заболе­вание, основными проявлениями которого являются сочетание острого гастродуоде-нального изъявления, опухоли островков Лангерганса. либо в двенадцатиперстной кишке или же желудке). При этом выделены две формы гастрина: G-17 и G-34. Опре­деление концентрации гастрина в сыворотке крови при применении провоцирующих тестов с мясным белком, внутривенном введении секретина, кальция или глюкагона используется в дифференциальной диагностике гастриномы (Е. Straus, 1978). Нормали­зация содержания гастрина в сыворотке крови является показателем эффективного оперативного лечения данного заболевания.

Следовательно, роль гастрина в норме и нри патологии органов системы пищеваре­ния, а также других органов весьма существенна, хотя многие вопросы остаются неизу­ченными. Определение концентрации гастрина в крови, его молекулярных форм в ряде случаев способствует уточнению механизма развития определенных форм патологии и наметить пути их патогенетического лечения.

Синтетический аналог гастрина пентагастрин в настоящее время используется в экс­периментальных и клинических диагностических исследованиях в качестве стимулято­ра секреторной функции желудка (А.И. Киеня, 1984; П.А.Канищев. 1989).

При нарушении выработки гормонов пищеварительной системы возникают довольно серьезные расстройства со стороны многих органов и систем организма. Наиболее вы­раженные патологические процессы отмечаются при опухолях с вовлечением гормон-продуцирующих клеток. Такие опухоли получили название опудом.

К одной из наиболее изученных относится гастринома. источником которой являют­ся гастринпродуцирующие клетки. При гастриноме отмечается гипергастринемия с геперацидностью в желудке, описанные впервые R. Zollinger и Е. Ellison в 1955 году и получившие название синдрома Золлингера-Эллисона, характеризующегося увеличи-нением массы париетальных клеток желудочных желез, повышенной кислото- и фер-ментовыделительной функцией желудка, развитием язвенных процессов в желудке и двенадцатиперстной кишке. Опухоль возникает из клеток поджелудочной железы или слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и является источником высокой про­дукции гастрина, содержание которого в крови достигает 500-1000 пг/мл (против 30-300 пг/мл у здоровых лиц). Из различных форм гастрина в крови преобладает G-34. а в опухоли биологически активной формой является G17. Интересным является то. что аналогичная ситуация по соотношению G-34 и G-17 в крови и тканях отмечается у

17

больных атрофическим гастритом. G-34 преобладает в крови. G-17 в антральной части желудка.

Гипергастринемия при гастриноме сопровождается гиперплазией слизистой обо­лочки желудка, диарреей, пептическими язвами, локализованными в луковице двена­дцатиперстной кишки. Вместе с этим нарушается функциональное состояние тонкой кишки (тормозится всасывание воды и электролитов, инактивация липазы, осаждение желчных кислот соляной кислотой и др).