2.2. Секретин

В исследованиях И.Долинского (1894) было установлено значительное увеличение панкреатической секреции при введении соляной кислоты в двенадцатиперстную киш­ку. Это послужило предположением (W.Bajliss, E.StariingJ 902) о стимулирующем влиянии кислоты на освобождение субстанции, которая гуморальным путем иниции­рует панкреатическую секрецию. Предполагаемая субстанция получила название секре­тин, который в чистом виде был получен в 1964 году (V.Mutt.J.Jorpes). а в 1966 году был синтезирован (F.Bodanzky et all).

Продуцентами гормона являются S-клетки двенадцатиперстной и тощей кишок. В 1978 году появилось сообщение Чея с соавторами (W.Chey et al.). что S-клетки содер­жащие секретин, обнаружены в антральной части желудка человека.

Стимулятором выделения секретина S-клетками является понижение внутриполост-ного рН в кишке в результате поступления в нее кислого содержимого желудка. Секре­ция гормона в количестве, необходимом для стимуляции панкреатической секреции, отмечается при рН в двенадцатиперстной кишке ниже 4,5-3,0. При рН ниже 3,0 зависи­мость между выделением секретина и снижением рН теряется. При этом количество выделяемого секретина зависит от длины участка кишечника, орошаемого соляной ки­слотой.

Секретин является стимулятором внешнесекреторной функции поджелудочной же­лезы. Увеличивает объем выделенного панкреатического сока, содержание в нем би­карбонатов, тормозит моторику желудка и электрическую активность тонкой кишки. снижает секрецию НС1 железами желудка, стимулированную гастрином. сокращает пилорический канал, тормозит выработку тастрина в желудке. ув личивает содержание инсулина в крови при одновременном снижении уровня глюкогона, усиливает действие

18

19

ходецистокшшна на желчный пузырь, тормозит абсорбцию воды и натрия, усиливает кровоток в поджелудочной железе и в мезентериальных кровеносных сосудах, снижает реабсорбцию бикарбонатов в почках, стимулирует липолиз и гликолиз в жировой тка­ни.

Полупериод существования секретина в крови собак около 2,5 мин. Инактивация его происходит в печени и почках.

Выделение секретина нарушается при язве двенадцатиперстной кишки. При целиа-кии у детей (заболевании, характеризующимся расстройством пищеварения, вызван­ным нарушением всасывания в тонком кишечнике жиров и углеводов вследствии непе­реносимости белка (глиадина) клейковины зерновых). Продукция секретина резко сни­жается и в клетках-продуцентах гормона отмечено накопление гранул пептида, что свидетельствует о нарушении механизмов высвобождения гормона.

Высвобождение секретина регулируется уровнем рН в двенадцатиперстной кишке по принципу обратной связи, а именно, поступление в просвет кишки щелочного под­желудочного сока с высоким содержанием НСОз вызывает повышение рН в ней. по достижении пороговой величины которого, выделение секретина снижается и. наобо­рот, снижение рН в кишке стимулирует высвобождение секретина (P. Kayford et al., 1976).

Секретин в большей степени влияет на объем выделяемого поджелудочного сока, чем на ферментовыделение. Повышенное содержание ферментов в первых порциях сока после введения секретина рассматривается как эффект "вымывания" ферментов, накопленных в ацинусах и протоках нестимулированной железы. Однако не исключа­ется при этом и непосредственное влияние гормона на ферментообразование, а также потенцирующее действие панкреозимина на его стимулирующий эффект (S. Konturek et al., 1971).

Действие секретина на секреторные апинарные клетки и клетки протоков поджелу­дочной железы реализуются путем его взаимодействия с рецепторами указанных кле­ток и включения системы аденилатциклаза-цАМФ.

Секретин является сильным стимулятором секреции пепсина железами желудка. При этом гастрин потенцирует его действие. У человека гормон подавляет как базаль-ную, так и стимулированную пищей и пентагастрином секрецию соляной кислоты, но не влияет на кислотовыделение, стимулированное гистамином и ацетилхолином.

Однако учитывая тот факт, что после приема пищи пороговое значение рН в процес­се нормального пищеварения достигается только в луковице двенадцатиперстной киш­ки и в крови не обнаруживается существенных изменений концентрации иммунореак-тивного секретина, некоторые авторы полагают, что повышение панкреатической сек­реции в этих условиях является результатом синергического влияния и других гормо­нов (холецистокинин, ВИП, ГИП), которые усиливают действие секретина (S. Konturek et al., 1974). Применение высокочувствительных радиоиммунологических методов по­зволило выявить увеличение содержания секретина в крови у здоровых лиц после приема мясной пищи. Несколько противоречивыми являются сведения о влиянии перо-рально принятых глюкозы и алкоголя на содержание гормона в крови.

Существенный интерес представляют сведения о роли нервной системы в высвобо­ждении секретина. Ваготомия снижает стимулирующий эффект орошения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки НС1 на панкреатическую секрецию, но не оказы­вает существенного влияния на действие эндогенного секретина (S. Konturek et al.. 1974). В экспериментальных исследованиях на крысах показано, что их анестезия сни­жала стимулирующий эффект секретина со стороны панкреатической секреции.

Инициирующее влияние секретина на базальную секрецию поджелудочного сока и содержание в нем бикарбонатов снижается под влиянием наркоза, вызываемого пенто-барбитуратом. Уровень иммунореактивжл о секретина н крови при этом практически не изменялся. Это свидетельствует о тесном взаимодействии секретина с нервной сис­темой в реализации его действия на панкреатическую секрецию, однако эти вопросы требуют дальнейшего изучения.

Возможными механизмами взаимодействия секретина и гастрина в реализации их влияния на кислотообразующую функцию желудка является ингибирование выделения гастрина G-клетками, а также аллостерическое взаимодействие гастрина и секретина на уровне рецепторов париетальных клеток.

Под влиянием секретина у человека моторика желудка и его эвакуаторная деятель­ность тормозятся, усиливается сокращение пилорического сфинктера.

Кроме поджелудочной железы и желудка под влиянием секретина от.мечаются опре­деленные изменения со стороны других органов. В частности, секретин тормозит дви­гательную деятельность двенадцатиперстной кишки, расслабляет сфинктер Одди. уси­ливает отток желчи с низким содержанием желчных кислот, потенцирует действие

20

21

панкреозимина на сокращение гладкой мускулатуры желчного пузыря, ингибирует абсорбцию воды и натрия в тонкой кишке.

Вместе с тем секретин обладает свойством изменять метаболические процессы в организме. Он стимулирует липолиз жировой ткани, Показано, что при голодании у человека содержание секретина в крови повышается, превышая исходный уровень в 4 раза, и чегко коррелирует с содержанием в крови триглицеридов, глицерина и неэсте-рифицированных жирных кислот. После прекращения голодания содержание секрети­на в крови возвращалось к исходному уровню. ' / .

Секретин оказывает влияние на гемодинамические эффекты. Он повышает сердеч­ный выброс крови, снижает артериальное кровяное давление в первые минуты после инъекции гормона, после чего наступает гипертоническая фаза с возрастанием перифе­рического сопротивления.

Имеется, ряд сведений о трофическом действии секретина. При длительном его вве­дении выявляется отчетливый трофический эффект со стороны поджелудочной железы (увеличение ее массы, увеличение включения ее клетками лейцина), стимулируюшее влияние на клеточную пролиферацию в тощей кишке.

Во время беременности концентрация секретина увеличивается и достигает .макси­мума на 36 неделе. Изменение секреции секретина имеет значение для метаболизма кальция при беременности и изменения почечной гемодинамики (Е. Fagen. U. Ohadwick, 1984).

Учитывая довольно широкий спектр действия секретин нашел свое применение в клинической практике в функциональной диагностике поджелудочной железы. При этом для оценки не только соковыделительной, но и ферментовыделительной ее дея­тельности применяется секретин-панкреозиминовая или секретин-церулеиновая пробы.

Принимая во внимание такие физиологические свойства секретина, как ощелачива­ние содержимого луковицы двенадцатиперстной кишки, ингибирование секреции со­ляной кислоты в желудке и другие, ряд авторов предложили использовать секретин для лечения язвы двенадцатиперстной кишки. Об успешном терапевтическом применении секретина пролонгированного действия в этих целях сообщает ряд авторов (Т.Н. Хри-стич, 1975; Т. Scholten et al., 1975). При этом снимался болевой синдром, отмечалось полное рубцевание язвы. Однако наблюдения проведены на сравнительно небольшом количестве больных и для окончательного заключения о целесообразности терапевти­ческого применения секретина у больных язвой двенадцатиперстной кишки требуются

дальнейшие исследования. Более того, имеются сведения об отсутствии терапевтиче-

ского

эффекта секретина на заживление язвы двенадцатиперстной кишки

2.3. Холецистокинин-панкреозимин

В экспериментальных исследованиях Айви и Олдберг (A.Ivi.E. Oldberg) в 1928 го­ду было отмечено сокращение желчного пузыря у собак под влиянием грубо очищен­ных препаратов двенадцатиперстной кишки. При очистке препарата было получено вещество, усиливающее сокращение желчного пузыря у животных и человека. Данное вещество получило название холецистокинин.

Спустя 15 лет был получен препарат, стимулирующий выделение ферментов подже­лудочной железой, получивший название панкреозимин (A.Harper, H.Raper, 1943). Дальнейшие работы по очистке и анализу физиологической активности препаратов показали, что исследуемые препараты с различным названием имеют в своей основе одну и ту же химическую структуру, а потому препарат получил название холецисто-кинин-пакреозимин, хотя фирмы, занимающиеся выпуском данного биологически ак­тивного вещества, именуют его "панкреозимином".

Гормон представляет собой полипептид, состоящий из 33 аминокислотных остатков, у которого 5 С-терминальных остатков аналогичны таковым у гастрина. Несколько позже были выделены 2 молекулярные формы гормона, которые различаются между собой по количеству имнокислотных остатков (33 и 39).

Продуцентами данного гормона является 1-клетки, расположенные в проксимальной части тонкой кишки, для которых характерно проксимо-дистальный градиент распре­деления.

Гормон стимулирует ферментовыделительную функцию поджелудочной железы, вызывает сокращение желчного пузыря, расслабляет сфинктер Одди. повышает био­электрическую активность мышц желудка и кишки, вызывает сокращение пилориче-ского сфинктера, усиливает кровоток в верхней брыжеечной артерии, вызывает чувство сытости, стимулирует кислую желудочную секрецию, оказывает влияние на биоэлек­трическую активность мозга, повышает уровень инсулина в крови, оказывает трофиче­ское влияние на поджелудочную железу.

22

В целом холецистокинин-панкреозимин является пептидом обладающим довольно широким спектром действия, оказывающим влияние на процессы абсорбции, тонус гладких мышц ЖКТ, сосудистый тонус, метаболизм, трофику и др.

Он усиливает выработку кальцитонина, панкреатического полипептида, что позво­ляет рассматривать холецистокинин-панкреозимин как релизинг-гормон.

Стимуляторами высвобождения гормона являются составные части пищи, особенно жир, аминокислоты, яичный желток, протеин, углеводы. Натощак гормон в плазме кро­ви человека не выявляется, а после приема жирной пиши его содержание достигает 200 нг/мл. Но вместе с тем, имеются сведения о содержании гормона в крови натощак око­ло 1 нг/мл. а после приема молока до 8-16 нг/мл (R. Harvey et al.. 1973).

Клетки, продуцирующие холецистокинин-панкреозимин, локализованы преимуще­ственно в слизистой оболочке двенадцатиперстной и верхней части тощей кишок. Не­сколько в меньшем количестве они обнаруживаются в дистальных отделах тонкого кишечника.

Экспериментально показано, что под влиянием экзогенного гормона происходит торможение эвакуаторной функции желудка, усиление моторики тонкого и толстого кишечника, снижается абсорбция воды, натрия, калия и хлоридов в кишке, иницииру­ется сокращение желчного пузыря при расслаблении сфинктера Одни, активируется секреция поджелудочной железы, особенно ее ферментовыделительная функция, акти­вируется синтез ДНК и РНК в поджелудочной железе (трофический эффект).

Инициирующее влияние холецистокинина вместе с гастрином и глюкагоном на вы­работку кальцитонина свидетельствует об участии указанных пептидов в регуляции кальциевого гомеостаза.

Представляют интерес сведения об участии данного гормона в тесной взаимосвязи с ЦНС в формировании чувства насыщения и аппетита.

В клинической практике холецистокинин-панкреозимин используется в диагностике сократительной деятельности желчного пузыря и ферментообразующей функции под­желудочной железы. Отмечен его противоязвенный эффект.

Следует отметить наличие в плазме крови вещества, обладающего свойствами анто-гониста холецистокинина, получившего название антихолецистокинин. Заслуживает внимания предположение о значении равновесия между холецистокинином и его анта­гонистом в возникновении желчных камней и дискинезий.

23

2.4. Энтерокринин ■ '

Выделен из слизистой оболочки тонкой кишки ((E.Nasset, 1974). Строение его оста­ется неизвестным. Установлено стимулирующее влияние энтерокринина на содержанке и активность пептидазы, амилазы и липазы в полости тонкой кишки (E.Nasset, 1974). Фактические данные в пользу существования данного гормона еще недостаточно обос­нованны. Полагают, что выявляемый эффект повышения активности ферментов может быть вызван действием других гормонов, среди которых глюкагон, панкреозимин, ВИЛ, ГИП или же действием группы гормонов.