XIV 1. Повторное применение лекарственных веществ

Среди явлений, наблюдаемых при повторных введениях лекарственных средств, различают кумуляцию, сенсибилизацию, привыкание (толерантность) и лекарственную зависимость.

Кумуляция - накопление в организме фармакологически активного вещества или вызываемых им эффектов.Если при каждом новом введении лек.в-а его концентрация в крови и/или тканях ув.по сравнению с предыдущим введением, такое явление называется материальной кумуляцией. Накапливаться при повторных введениях могут лек.вещества, которые медленно инак-тивируются и медленно выводятся из организма, а также лек.в-а, которые прочно связываются с белками плазмы крови или в тканевых депо, например, некоторые снотворные средства из группы барбитуратов, сердечные гликозиды наперстянки. Это может стать причиной токсических эффектов, в связи с чем дозировать такие препараты следует с учетом их способности к кумуляции.

Если при повторных введениях лекарственного вещества наблюдается увеличение эффекта без повышения концентрации вещества в крови и/или тканях, такое явление называется функциональной кумуляцией. Такой вид кумуляции имеет место при повторных приемах алкоголя.

Привыкание (толерантность) — уменьшение фармакологического эффекта при повторных введениях лекарственного вещества в одной и той же дозе. Привыкание может быть обусловлено изменением фарма-кокинетики лекарственного вещества (уменьшением всасывания, увеличением скорости метаболизма и выведения), а также снижением чувствительности рецепторов и/или уменьшением их плотности на постсинаптической мембране.

Частным случаем привыкания является тахифилаксия — быстрое развитие привыкания при повторных вве¬дениях препарата через короткие промежутки времени (10-15 мин). Мтридатизм — постепенное развитие нечувствительности к действию лекарственных средств и ядов, возникающее при длительном их применении вначале в очень малых, а затем в возрастающих дозах

Лекарственная зависимость(ЛЗ) - настоятельная потребность (непреодолимое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приеме определенного лекарственного вещества или группы веществ.

Вначале прием связан с целью достижения состояния эйфории, для устранения тягостных переживаний и ощущений, для достижения ощущения благополучия и комфорта, для получения новых ощущений при развитии галлюцинаций. Однако через определенное время потребность в повторном приеме становится непреодолимой, что усугубляется синдромом отмены - возникновением при прекращении приема данного вещества тяжелого состояния, связанного не только с изменениями в психической сфере, но и с соматическими нарушениями (наруш. функции органов и систем организма). Такое состояние обозначают термином «абстиненция».

Различают психическую и физическую ЛЗ.

Психическая ЛЗ характеризуется резким ухудшением настроения .озникает при применении кокаина и других психостимуляторов (амфетамин), никотина, индийской конопли (анаша, гашиш, план, марихуана).

Физическая ЛЗ характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абстиненции.

Физическая лекарственная зависимость развивается к опиоидам (героину, морфину), барбитуратам, бензодиазепинам, алкоголю (этиловому спирту). ЛЗ часто сочетается с привыканием, при этом для получения эйфории требуются все большие дозы вещества. Наиболее тяжело лекарственная зависимость протекает в случае сочетания психической зависимости, физической зависимости и привыкания.

Использование веществ с целью получения одурманивающего действия называется токсикоманией.

Наркомания является частным случаем токсикомании, когда в качестве одурманивающего средства используется вещество, отнесенное к перечню веществ, вызывающих лекарственную зависимость (наркотических веществ) и подлежащих контролю.

2.НПВС - большая группа соединений, обладающих противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим свойствами. Эти свойства НПВС связаны с их способностью нарушать образование простагландинов Е2 и 12, которые являясь медиаторами воспа¬ления, вызывают следующие эффекты:

- расширяют артериолы, а также усиливают действие других медиаторов воспаления гистамина и брадикинина на проницаемость сосудов, это приводит к экстравазации плазмы, инфильтрации и отеку тканей;повышают чувствительность болевых рецепторов (ноцицепторов) к брадикинину, гистамину и некоторым другим веществам, которые являются медиаторами боли;простагландин Е2 оказывает стимулирующее действие на центр теплорегуляции в гипоталамусе и повышает температуру тела.

В качестве противовоспалительных и болеутоляющих средств при артритах, миозитах, невритах используют разные НПВС, в том числе ацетилсалициловук кислоту Кроме того, как болеутоляющие средства НПВС (ацетилсалициловую кислоту) применяют при головных болях, эффективны НПВС также при болях, связанных с менструациями.

Метамизол-натрий (Анальгин) применяется при болях, связанных с воспалительными процессами: миалгиях, невралгиях, артралгиях, при головной боли, болях, вызванных менструациями, вводят внутрь и парентерально. Входит в состав комбинированного препарата Кеторолак (Кетанов) обладает выраженной анальгетической активностью, но оказывает меньшее по сравнению с другими НПВС противовоспалительное действие. Кеторолак хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, при введении внутрь биодоступность составляет 80—100%. Побочные эффекты, харак¬терные для других НПВС: изъязвление слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (в связи с угнетением синтеза простагландинов Е2 и 12, обла-дающих гастропротекторным действием, нарушение функции почек (в связи с угнетением синтеза простагландинов Е2 и 12 нарушение фильтрации в почечных клубочках) и др.

Неопиоидные анальгетики центр.д-я.

Ацетаминофен (Парацетамол, Панадол, Тайленол, Эффералган) — ненаркотический анальгетик, Обладает болеутоляющим и жаропонижающим действием. Противовоспалительная акт-ть отсутствует. Анальгетическое действие связано с ингибированием циклооксигеназы в ЦНС.

Использ. препарат при гол. боли, для снижения t/? при лихорадке, миалгии, невралгии, суставных болях. По эффективности ацетаминофен сопоставим с ацетилсалициловой кислотой. В терапевтических дозах редко вызывает поб/эффекты. При передозировке - гепатотоксическое действие, вызывая некроз клеток печени/ С целью предупреждения развития токсических эффектов ацетаминофена в течение первых 12 ч после отравления вводят ацетилцистеин или метионин.

Амитриптилин и имипрамин (Имизин) - трициклические антидепрессанты. За счет угнетения обратного нейронального захвата норадреналина и сёротонина активируют нисходящую антиноцицептивную систему, угнетающую передачу болевых импульсов на уровне спинного мозга. Эффективны главным образом при хронических болях. Используются при невралгии различной этиологии, фантомных болях.

3.Снижают системное артериальное давление. Приме¬няют ИХ главным образом при артериальной гипертензии

I. Средства, уменьшающие стимулирующее влияние адренергической иииервапни на сердечно-сосудистую систему (нейротропные средства)

Средства, понижающие тонус вазомоторных центров(Клофелин Гуанфацин Метилдофа М)

Средства, блокирующие вегетативные ганглии (ганглиоблокаторы) Пентамин Гигроний

Средства, угнетающие адренергические нейроны на уровне пресинаптических окончаний (симпатолитики) Резерпин

Средства, блокирующие адренорецепторы (адреноблокаторы)

А. а-Адреноблокаторы

а) Блокирующие пост- и пресинаптические а-адренорецепторы

Фентоламин Тропафен

б) Блокирующие постсинаптические а -адренорецепторы Празозин

Б. Р-Адреноблокаторьг

а) Блокирующие Q,- и Р2-адренорецепторы

Анаприлин

6) Блокирующие преимущественно R -адренорецепторы

АТС нолол ТалинололМетопролол

В. R-, а-Адреноблокаторы, Ла6еталол

II. Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему

Ингибиторы синтеза ангиотензина (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента)

Каптоприл Эналаприл

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов Лозартан

III. Сосудорасширяющие препараты прямого миотропного действия (миотропные средства)

Средства, влияющие на ионные каналы

а) Блокаторы кальциевых каналов

Фенигидин Дилтиазем

б) Активаторы калиевых каналов

Диазоксид

Донаторы окиси азота (NO)

Натрия нитропруссид

Разные препараты

Апрессин Дибазол Магния сульфат

IVредства, влияющие на водно-солевой обмен (диуретики)

Дихлотиазид ФуросемидСпиронолактон

Ренин-ангиотензиновая система — физиологическая гуморальная система регуляции сосудистого тонуса, с повышением активности которой часто связано развитие гипертонической болезни. Под влиянием ренина из ангиотензиногена образуется ангиотензин I. При участии ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) ангиотензин I превращается в ангиотензин II (АТП), который оказывает мощное сосудосуживающее действие. Кроме того, ангиотензин II увеличивает секрецию альдостерона, вызывает изменения стенки артериол (утолщение стенки и сужение просвета сосудов)

1) Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ): каптоприл (Капотен), периндоприл (Престариум), эналаприл (Ренитек, Энап, Эд-нит), рамиприл (Тритаце), фозиноприл (Моноприл).Ингибиторы АПФ применяют при артериальной гипертензии (в особенности они эффективны при повышенной активности ренин-ангиотензиновой системы) и хронической сердечной недостаточности.

Каптоприл. При ингибировании АПФ уменьшается превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который является мощным вазоконстриктором. Ингибирование АПФ также способствует увеличению концентрации брадикинина, который обладает сосудорасширяющей активностью. При применении каптоприла происходит расширение артериальных сосудов и некоторое расширение вен, снижение артериального давления, уменьшение пред- и постнагрузки на сердце.

Снижение концентрации ангиотензина II в крови приводит к уменьшению секреции альдостерона и уменьшению задержки в организме натрия и воды, что также способствует гипотензивному действию каптоприла.

Каптоприл применяют при артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. Из побочных эффектов наблюдаются сухой кашель, гиперкалиемия, протеинурия, головная боль, головокружение, кожная сыпь.

2) Ингибиторы вазопептидаз

Омапатрилат — первый представитель нового класса — ингибиторов вазопептидаз. Омапатрилат блокирует АПФ и нейтральную эндопептидазу, которая инактивирует эндогенные пептиды, обладающие сосудорасширяющими свойствами.. Омапатрилат эффективно снижает артериальное давление. Препарат рекомендован для лечения артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности. Из побочных эффектов отмечаются головная боль, кашель, кожные высыпания, диарея.

3) Блокаторы ангиотензиновых AT -рецепторов: лозартан (Козаар, валсартан.

Препараты этой группы препятствуют действию ангиотензина II на AT,-рецепторы сосудов (расширяют сосуды), коры надпочечников (уменьшают выделение альдостерона) Лозартан — является конкурентным антагонистом ангиотензиновых AT,-рецепторов в различных тканях, уменьшает тонус сосудов, уменьшает секрецию альдостерона, увеличивает экскрецию натрия и диурез, снижает артериальное давление.

XV Канцерогенное действие —способность лекарственных веществ вызывать развитие злокачественных новообразований.

Дисбактериоз — нарушение естественного состава микрофлоры слизистых оболочек (ЖКТ, полости рта, влагалища и др.). Это состояние развивается в результате гибели полезной микрофлоры под влиянием некоторых противомикробных средств, в основном антибиотиков широкого спектра действия.

Аллергические реакции. В основе этой группы осложнений лежат иммунные механизмы. Лекарственные вещества в этом случае играют роль антигенов (аллергенов). Аллергические реакции не зависят от дозы вводимого вещества и разнообразны по своему характеру и тяжести: от легких кожных проявлений до анафилактического шока.

Токсическое действие лекарственных веществ развивается, как правило, при поступлении в организм токсических доз вещества (при передозировке). При абсолютной передозировке (введение лекарственного вещества с абсолютным превышением разовых, суточных и курсовых доз) в крови и тканях создаются чрезмерно высокие его концентрации. Токсическое действие наблюдается также в результате относительной передозировки лекарственных веществ, возникающей при назначении средних терапевтических доз больным, у которых снижена дезинтоксикационная функция печени или выделительная функция почек, при длительном лечении веществами, способными к кумуляции.

2.Лекарственные средства, обладающие глюкокортикоидной активностью:

1)препараты глюкокортикоидных гормонов: гидрокортизон

2)лекарственные вещества, являющиеся синтетическими веществами: преднизолон; преднизон; дексаметазон

МД Глюкортикоиды >клетка >цитоплазматические рецепторы >ядро >действие на ДНК>изменение транскрипции>трансляция белков-медиаторов

Эффекты: влияние на метаболизм, водно-солевой баланс, органы и ткани мишени; противовоспалительное и иммунодепрессивное действие; угнетение продукции АКТГ и гипоталамических факторов

Влияние на белковый обмен: снижение синтеза; повышенный распад; катаболическое действие -атрофия мышц

Углеводный обмен: повышение в крови ГК; повышение секреции инсулина; повышенный синтез гликогена

Жировой обмен: катехоламины>цАМФ^> глюкокортикоиды> повышение активности киназ>повышение активности липазы>перераспределение жира

Водно-солевой балланс: повышение реабсорбции Na+ и H2O; повышение выделения K+ в почках ведет к: отеки, повышение АД, гипогликемия; снижение всасывания Ca2+ в ЖКТ; повышение выделения Ca2+ почками ведет к остеопорозу

Регуляторное действие: снижение вазодилятации и экксудации жидкости; в очаге острого воспаления – снижение входа и активности лимфоцитов; в очаге хронического воспаления – снижение активности мегакариоцитов, снижение пролиферации сосудов, снижение фиброза; в лимфатических тканях – снижение клональной экспансии T- и B-лимфоцитов, снижение активности цитокино-секретирующих T-лимфоцитов.

ПЭ:обострения язвенной болезни; снижение иммунитета; повышение свертываемости крови; синдром Иценко-Кушинга; стероидный диабет; остеопороз, снижение мышечной массы; снижение процессов регенерации; нарушения менструального цикла; ожирение; гипертензия

3.При нарушении мозг.кровообращения. Блокаторы кальциевых каналов.Нимодипин, циннаризин. Нимодипин и циннаризин блокируют поступление ионов Са2+ в гладкомышечные клетки сосудов мозга, что приводит к снижению тонуса сосудов.Нимодипин — блокатор кальциевых каналов расширяет артериолы мозга и увеличивает мозговой кровоток без значительного снижения системного артериального давления.П:для профилактики и лечения нарушений мозгового кровообращения. ПЭ:снижение системного артериального давления (при внутривенном введении), рефлекторная тахикардия.

Циннаризин - блокатор кальциевых каналов, снижает реакцию гладкомышечных клеток сосудов на эндогенные сосудосуживающие вещества, умеренно расширяет периферические сосуды, повышение способности эритроцитов к деформации и уменьшению повышенной вязкости крови. П:при остаточных явлениях после инсульта и черепно-мозговых травм, для профилактики и лечения нарушений периферического кровообращения. ПЭ: сухостью во рту, сонливостью, диспептическими явлениями.

Производные алкалоидов барвинка

Винпоцетин. МД: ингибирование фосфодиэстеразы, что способствует накоплению в гладкомышечных клетках цАМФ, улучшает мозговое кровообращение (микроциркуляцию) не только вследствие расширения сосудов мозга, но также за счет повышения способности эритроцитов к деформации, что приводит к снижению повышенной вязкости крови и за счет уменьшения агрегации тромбоцитов, повышает устойчивость мозга к гипоксии, повышает утилизацию кислорода, усиливает поглощение и метаболизм глюкозы с его переключением на энергетически более выгодный, аэробный путь окисления. ПЭ: снижением артериального давления, тошнотой и головокружением.

Производные алкалоидов спорыньи

Ницерголин. МД: а-адреноблокирующее и прямое миотропное действие. Расширяет артериолы головного мозга и периферические сосуды, улучшает мозговой, легочный, почечный кровоток и кровоснабжение в конечностях. ПЭ: головокружение, зуд, диспепсические расстройства.

Производные никотиновой кислоты

Никотиновая кислота оказывает выраженное сосудорасширяющее действие как на периферические сосуды, так и на сосуды мозга.

Производные ксантина

Пентоксифиллин блокирует аденозиновые рецепторы и, являясь ингибитором фосфодиэстеразы, повышает содержание цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов, с чем связывают его умеренное сосудорасширяющее действие, уменьшает агрегацию тромбоцитов. ПЭ: тошнотой, рвотой, чувством жара и гиперемией кожи лица и верхней части грудной клетки, кровотечениями из сосудов кожи и слизистых оболочек, аллергическими реакциями, при внутривенном введении — снижением артериального давления.

Нейропротекторы: натрия оксибутират повышает устойчивость мозга к гипоксии (оказывает влияние на метаболизм мозга). Нейропротекторное действие оказывают вещества, которые устраняют эффекты возбуждающих аминокислот (антагонист NMDA-рецепторов дизоцилпин). Блокаторы кальциевых каналов не только улучшают мозговое кровообращение, но и оказывают нейропротекторное действие.

Средства, применяемые при мигрени

Для устранения боли при приступах мигрени применяют неопиоидные анальгетики (ацетаминофен), а также ацетилсалициловую кислоту, ибупрофен. Из веществ, влияющих на мозговое кровообращение, для купирования острых приступов мигрени используют суматриптан и алкалоиды спорыньи.

Суматриптан - селективный агонист центральных серотониновых 5-НТ-рецепторов, локализованных преимущественно в сосудах головного мозга; со стимуляцией этих рецепторов связывают вазоконстрикторное действие препарата в отношении сосудов мозга; уменьшает чрезмерную пульсацию мозговых сосудов и связан¬ную с этим головную боль; уменьшает высвобождение вещества Р, с чем так¬же может быть связано уменьшение болевых ощущений. ПЭ: тошнота, рвота, нарушение вкуса, головокружение, утом¬ляемость.

Для купирования приступов мигрени применяются алкалоиды спорыньи (эрготамин) и их дигидрированные производные (дигидроэрготамин). Дигидроэрготамина мезилат (Дигидергот) стимулирует серотониновые рецепторы, в особенности 5-НТш-рецепторы, используется в виде назального спрея для быстрого купирования приступа мигрени

XVI 1Синдром отмены — развитие симптомов или состояний (rebound-синдром) на устранение которых было направлено действие отменяемых препаратов (например, повышение артериального давления после отмены гипотензивного средства, усиление стенокардии после отмены антиангинальных средств и т.д.).Препараты: Бромазепам, Темазепам, Фенобарбитал, Триазолам, Оксазепам, Зопиклон, Нитразепам, Диазепам, Клоназепам, Лоразепам, Залдиар. «Синдром рикошета» — свойство Н2-блокаторов при резком прекращении их приёма вызывать увеличение кислотности и, как следствие, обострение заболевания

ОБКРАДЫВАНИЯ СИНДРОМ - общее название клинических синдромов, обусловленных неблагоприятным перераспределением крови между органами и тканями через коллатерали, приводящим к возникновению или усугублению их ишемии. Так, при окклюзии верхней брыжеечной артерии, имеющей анастомозы с системой чревного ствола, может наблюдаться синдром мезентериального обкрадывания: отток крови по анастомозам вызывает ишемию органов, кровоснабжаемых ветвями чревного ствола, клинически проявляющуюся брюшной жабой. Синдром мозгового обкрадывания с развитием ишемии участка ткани мозга возникает в результате усугубления недостаточности кровообращения в поражённом сосудистом бассейне вследствие перераспределения кровотока в пользу смежного, обычно более сохранного сосудистого бассейна. При стенокардии синдром коронарного обкрадывания также может развиться при использовании некоторых лекарственных средств. Например, дипиридамол, расширяя преим. непоражённые сосуды сердца, ухудшает кровоснабжение ишемизированного участка миокарда.

2По способу применения (ГК)

1) для системного применения

2) для местного применения

• мази

• пудры

• ингаляции

Ранние этапы воспаления:сужение сосудов; снижение экксудации; снижение количества и активности лимфоцитов; снижение концентрации медиаторов воспал.

Поздние этапы:снижение активности мегакариоцитов и фибробластов - снижение регенерации; сниж иммунных реакций; снижение образования и высвобождения O2 из макрофагов и нейтрофилов; снижение активности остеобластов, повышение активности остеокластов – остеопороз.

Антиаллергическое действие: тучные клетки – снижение числа; эффекторные клетки – снижение числа клеток, снижение секреции медиаторов; эндотелий – снижение повышенной проницаемости; гладкие мышцы – повышение экспрессии ?-АР; слизистые клетки – снижение секреции

Клеточный иммунитет (ГЗТ):снижение продукции IL-1,2; снижение пролиферации T-лимфоцитов; снижение высвобождения БАВ; снижение общего числа лимфоцитов; снижение взаимодействия с АГ; подавление миграции макрофагов и их накопления

ПП: 1.заместительная терапия (болезнь Аддисона) ;

2. Противоспалительное и иммунодепрессивное действие (БА, местное воспаление, аллергические реакции, тяжелый зуд, аутоиммунные реакции, системные заболевания соединительной ткани, реакции отторжения, онкология); шок; вирусный гепатит; острые лейкозы; при лейкопениях; при гемолитической анемии

Длительность действия:8-12 ч – гидрокортизон, 12-36 ч преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, 36-72 ч – дексаметазон, бетаметазон