кратко для МПФ / Эпидемиология начало

— «эффект плацебо». В действительности в систематическом обзоре тысяч РКИ показано, что плацебо

– по сравнению с отсутствием вмешательства — оказывает незначительное влияние и то лишь на исходы, которые отражают эмоции, субъективную картину болезни человека (качество сна, интенсивность боли). На клинически важные исходы прием плацебо не влияет (продолжительность жизни, длительность ремиссии, функциональный дефект и т.д.). Важно, что «эффект плацебо» присущ и активному ЛС, но не является специфическим эффектом ЛС, а в испытаниях изучают именно специфические) эффекты вмешательств. Впоследствии, в клинической практике врачи применяют ЛС в надежде на получение специфического эффекта, например антибактериального.

Слепой метод

Главным условием эффективного испытания медицинского вмешательства является «ослепление» участников, т.е. сокрытие от них, к какой группе в исследовании они принадлежат. Иногда вместо термина «ослепление» применяют термин «маскирование» (тазкшё, англ.). Слово «ослепление», по понятным причинам, не применяют офтальмологи.

Если лечение известно исследователю, но не участнику, то такая организация КИ называется «слепое испытание». Если не замаскировать, к какой группе принадлежит пациент, он будет относиться к своему лечению по-особенному. Например, получающий «старое» лечение чаще будет им пренебрегать. Получающий новое вмешательство будет относиться к нему с энтузиазмом. Возможно, наоборот, получающие «проверенное

временем» лекарство будут его ценить выше. Наконец, высока вероятность, что пациенты, которые знают, что получают неактивное или «старое» лечение, прервут свое участие в исследовании. Точно предсказать отношение участников к вмешательству нельзя, но обычно новые вмешательства рассматриваются как обещающие больший эффект.

Врачи тоже могут вносить систематическую ошибку. Например, выздоровление при новом вмешательстве может переоцениваться (рентгенолог найдет снижение плотности тени более быстрым при новом лечении). При возникновении у пациента неожиданных симптомов (головокружения, диспепсии) врач может прервать испытание у пациента, получающего новое лекарственное средство, но может игнорировать эти симптомы у получающего плацебо. Поэтому желательно, чтобы все работающие с пациентами не знали, кто какое лечение получает. Это называется «двойным слепым испытанием».

Отсутствие двойного ослепления в РКИ приводит к смещению оценки эффективности вмешательства — в среднем к завышению на 19%.

«Тройными слепыми испытаниями» называют такие РКИ, в которых результат рандомизации скрыт не только от пациента и исследователя, но и от статистика, проводящего анализ данных. В таком случае статистик сравнивает результаты в двух группах, но их лечение открывается только по завершении анализа. В случае, если хотят подчеркнуть, что исследователь не оценивал исходы лечения, а это делали другие специалисты и что они тоже были «ослеплены», иногда говорят о «четверном ослеплении».

Испытания, результат рандомизации в которых не

скрывают, называют открытыми РКИ.

Исходы

Исходами («целевыми» признаками) называют события, по которым судят о прогрессировании болезни, эффективности лечения или других вмешательств. В медицине обычно на 1-м месте стоят такие исходы, как летальность (продолжительность жизни), длительность периода между обострениями (частота обострений), возникновение инвалидности (сохранение работоспособности), сохранение (возникновение) боли, уменьшение объективных проявлений болезни (отеки, ограничения подвижности, непроходимость), функциональные возможности (самообслуживание), удовлетворенность жизнью, видом своего тела. Первые исходы более традиционны для медицины, последние — привлекли больше внимания в последние десятилетия как показатели «качества жизни».

Оценка исходов

Выбор исходов болезни определяется целью и задачами исследования. Обычно в исследовании избирают самые важные исходы, характерные для данной болезни. Например, при сердечной недостаточности это летальность и степень снижения функциональных возможностей (класс NYHA). Выявить изменения в таких исходах может быть затруднительно, поскольку в исследуемый интервал времени летальных исходов наблюдается мало.

Традиционным решением является замена клинически важных исходов на доступные (промежуточные, косвенные, суррогатные). При сердечной недостаточности можно оценивать фракцию изгнания левого желудочка, поскольку увеличение фракции изгнания отражает

увеличение функциональных возможностей пациентов. При лечении судорожных расстройств в качестве меры эффективности лечения можно использовать не частоту припадков, а изменения на ЭЭГ, которые развиваются уже в ближайшие часы после начала приема препарата; при профилактике ИБС — вместо частоты инфаркта, стенокардии, внезапной смерти — концентрацию холестерина ЛПНП в плазме. Использование таких «суррогатных» исходов может приводить к неверным результатам. Например, противоаритмические средства при инфаркте миокарда помогают нормализовать ритм, и это было основанием рекомендовать их профилактическое применение. Контролируемые испытания показали, что смертность у пациентов, получающих профилактически антиаритмические средства, даже повышена по сравнению со смертностью получающих плацебо. Только в США, где это лечение применялось наиболее активно, ежегодно погибало от этого лечения, по приблизительной оценке 50 000 человек — больше, чем погибло американцев во вьетнамской войне.

Другой пример. При лечении остеопороза основным оцениваемым исходом является частота переломов, а суррогатным — минеральная плотность костей. Одни средства ожидаемым образом увеличивают минерализацию костей и снижают частоту переломов (эстрогены, этидронат). Другие лишь увеличивают минеральную плотность, но увеличивают частоту переломов (фтор). Суррогатные оценки, например минерализация костей, приемлемы только в случае, когда клинически важные исходы (частоту переломов) нельзя оценить или до тех пор, пока клинически важные исходы еще не изучены. Суррогатные оценки могут быть

воспроизводимыми, но они могут неполно и даже неверно отражать основные клинически важные исходы.

Обычно исследователи стремятся к использованию «надежных» исходов, таких как смерть, смерть от определенной причины, возникновение болезни, инвалидность. Такие исходы, как качество сна, выраженность дизурии, труднее использовать, поскольку по таким признакам люди оценивают себя сами и оцениваются другими неточно, с низкой воспроизводимостью. Точность и воспроизводимость «надежных» исходов значительно выше, но ее также не следует переоценивать. При установлении диагноза или определении причины смерти всегда существует неопределенность, на которую могут повлиять привходящие факторы. Поэтому оценка исходов всегда должна проводиться вслепую. Данные диагностических исследований должны оцениваться специалистами, не знающими, к какой группе относится обследуемый, из архивных материалов данные должны выписываться вслепую, опрашиваться участники исследований также должны вслепую. Оценка изображений (рентгенограмм), гистологических препаратов должна проводиться двумя специалистами независимо и с привлечением третьего для согласования в случае расхождения оценок.

Качество жизни

Несмотря на традиционное внимание к исходам, отражающим клинически важные события, в медицине никогда не игнорировали субъективные страдания больного и побочные эффекты лечения. Вместе с тем всегда существовало стремление достичь клинически

важных исходов, несмотря на причиняемые пациенту страдания в ходе лечения. Это стремление было наиболее выражено у врачей, применяющих агрессивные, травматичные виды лечения — у хирургов, онкологов. Именно в этих областях медицины острее всего была осознана необходимость наряду с клинически важными исходами оценивать и качество жизни, продлеваемой в результате лечения. Оценка качества жизни в соответствии с исходной идеей должна к оценке количества (продолжительности жизни) добавить ее качество. В экстремальном примере агрессивной противораковой химиотерапии небольшое увеличение продолжительности жизни может достигаться неприемлемыми страданиями в процессе лечения. Это — не гипотетическая возможность, а реалии современной медицины. В 1990-е годы испытывался метод высокодозной химиотерапии рака молочной железы, который обещал увеличение продолжительности жизни больных. В результате испытаний выяснилось, что применение испытываемого протокола сопровождается тяжелыми побочными эффектами и увеличение продолжительности жизни, даже если оно возникает, покрывается увеличением летальности от побочных эффектов лечения.

Для того чтобы измерить, как болезни и медицинские вмешательства влияют на качество жизни пациентов, применяются специальные методы (шкалы): функциональные классы сердечной недостаточности NYHA, 5Р-36, шкала функциональных возможностей Карновского. Одни шкалы неспецифичны, и их можно применять к любому пациенту, другие приспособлены к особым дефектам, особенностям, возникающим, например, при астме, раке. Одни шкалы более нацелены на то, как

пациент справляется с задачами повседневной жизни, в быту, другие более ориентированы на оценку самочувствия, удовлетворенности.

Инструменты для оценки качества жизни обычно представляют собой сложные шкалы, итоговая оценка на которых получается в результате суммирования разнообразных сведений — об интенсивности боли, настроении, состоянии дыхания, способности помыться самостоятельно и так далее. Несмотря на то, что многие шкалы на первый взгляд выглядят очень простыми, их разработка представляет собой достаточно сложный процесс. Поэтому исследователи используют стандартизованные шкалы качества жизни, специализированные для изучаемого вида патологии. Эти шкалы являются по происхождению ординальными переменными. Вместе с тем число градаций на шкале обычно достаточно велико, и к оценкам качества жизни применяют те же статистические методы, что и к количественным признакам в надежде на робастность этих критериев.

Прекращение испытания

Длительность КИ планируется исходя из числа участников и ожидаемой частоты исходов, ожидаемого различия между вмешательствами (размера эффекта) и планируемой статистической значимости результата. Можно провести относительно короткое испытание, если включить много участников. Если не запланировать длительности испытания, а просто ожидать, когда различие между сравниваемыми группами станет статистически значимым, то это будет ошибкой.

Повторное применение статистических критериев для проверки значимости различий приводит к увеличению вероятности ложноположительных выводов — вероятности обнаружения значимого различия там, где его нет. Это один из вариантов ошибки, возникающей при множественных сравнениях. Проведение испытания до момента, когда его результат станет статистически значимым, будет ошибкой, которую в обыденной жизни люди не допускают: никто не согласится играть на деньги до момента, когда выигрыш у противника будет больше 1000 рублей. Поэтому длительность КИ устанавливается заранее.

В длительных испытаниях правила прекращения КИ устанавливают, поскольку это может быть необходимым для обеспечения безопасности участников и при получении убедительных результатов в пользу одного из изучаемых вмешательств. Принято думать, что после того, как преимущества одного из сравниваемых вмешательств установлены, изменяется ситуация: для участников КИ вмешательства становятся неравными, какими они были в момент начала испытания. Испытание должно быть прекращено и всем участникам предоставлена информация о результатах и доступ к найденному более эффективному вмешательству.

Статистическая оценка результатов испытания.

Изучение побочных эффектов вмешательств.

Стандарт отрасли ОСТ 42-511-99 "Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации"

Для оценки эффективности лекарственного средства используется стандарт отрасли ОСТ 42-511-99 "Правила

проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации" (утв. Минздравом РФ от 29 декабря 1998 г.) Дата введения 1999.01.01 Область применения

Настоящий стандарт устанавливает требования к проведению клинических испытаний лекарственных средств.

Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации (Good Clinical Practice -GCP) представляют собой этический и научный стандарт качества планирования и проведения исследований на человеке, а также документального оформления и представления их результатов. Соблюдение этих правил служит гарантией достоверности результатов клинических испытаний, безопасности, охраны прав и здоровья испытуемых в соответствии с основополагающими принципами Хельсинкской декларации.

Требования данных Правил должны соблюдаться при проведении клинических испытаний лекарственных средств, результаты которых планируется представить в разрешительные инстанции.

Принципы качественных клинических испытаний

(GCP)

Клинические испытания должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GCP и действующими нормативными требованиями.

До начала клинического испытания должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества.

Клиническое испытание может быть начато и