кратко для МПФ / Эпидемиология начало

выбор случаю. Другие в принципе не хотят быть объектом исследования или избирают иной способ лечения. Соответственно таких пациентов в исследование не включают, и они получают то лечение, которое им показано и которое они избрали (дали согласие). Необходимо, чтобы отклик, т.е. доля людей, откликнувшихся на просьбу включиться в исследование, от всех соответствующих критериям включения, был достаточно высок – не менее 80%. В противном случае сформированная группа, возможно, не будет соответствовать сформулированным критериям включения и исключения.

Результат испытания, от участия в котором отказалось много пациентов, может быть неприложим ко всем людям (например, к тем, кто отказывается). Так, испытывать методы лечения поясничных болей трудно, поскольку немало людей уверены в том, что им поможет только мануальная терапия. Результаты лечения у таких людей лучше независимо от лечения: пациенты, активно выбирающие некоторый метод лечения, лечатся старательнее, правильнее выполняют назначения. Это свойство людей называют аккуратностью или исполнительностью пациентов, но чаще – комплайенс.

Рандомизация

Случайное распределение пациентов по группам – классическая процедура достижения неразличимости групп в КИ. Рандомизация впервые была применена в клиническом испытании только после Второй мировой войны. Распределяют пациентов по группам случайным образом для того, чтобы различия между группами были как можно меньше. Еще важнее, чтобы различия носили случайный, а не преднамеренный характер по всем

признакам, даже по тем, о которых исследователь ничего не знает. Из принципа случайного комплектования групп исходит методология статистического анализа данных — различия групп по определению являются случайными.

Рандомизация выполнима разными средствами — от подбрасывания монеты и использования таблиц случайных чисел до компьютерных программ. Несмотря на простоту этих средств, иногда рандомизацию подменяют негодными методами. Примерами псевдорандомизации является распределение в группы по первой букве имени (возникают неравенства групп из-за этнических различий, связанных с именами), дате рождения, номеру медицинской карты, дню недели поступления в клинику и т.д. Применение псевдорандомизации чревато тем, что метод узнают третьи лица и смогут влиять на подбор пациентов. Например, сестра в приемном отделении сможет присваивать четные номера медицинским картам симпатичных ей женщин-пациенток. Главное неблагоприятное следствие псевдорандомизации - становится известным, кто из пациентов какое лечение получает. Таким образом, не выполняется главное условие рандомизации — сокрытие ее результатов, и рандомизация не может выполнить своей важнейшей функции — обеспечения слепого характера исследования. В исследованиях, где меры к сокрытию результатов рандомизации не принимались или сокрытие было недостаточным, оценка эффективности вмешательства завышалась примерно на 25%. Для обеспечения сокрытия принимаются надежные технические меры. Например, после регистрации в испытании пациента, давшего согласие, его данные сообщаются в территориально удаленный центр, откуда в ответ сообщается результат

рандомизации.

Распределение и применение вмешательств

Испытание в параллельных группах

Наиболее ярким достижением клинической эпидемиологии является разработка методологии испытания медицинских вмешательств — клинических испытаний. Простейшим случаем КИ является сравнение результатов вмешательства в двух группах – контрольной и опытной. Опытная получает изучаемое вмешательство, а контрольная — нет. Такую методику обозначают как

проспективное исследование с вмешательством и с параллельным контролем.

Независимые выборки. В КИ контрольная группа должна подвергаться всем тем воздействиям, что и опытная, с одним лишь отличием — контрольная получает другое лечение. Пациентов подбирают одинаково и разделяют на опытную и контрольную группы случайным образом. Численность групп может быть любой, не обязательно одинаковой. Поскольку пациенты включаются в группы независимо друг от друга, такие группы называют независимыми.

Выборка пациентов Применение критериев включения и исключения

Получение согласия

Рандомизация

Вмешательство Контроль

Оценка исходов

Связанные выборки (подобранные пары) -это случай, когда каждому пациенту в одной группе соответствует парный ему пациент в другой. Парой может быть пациент, подобранный, например, по полу и равному возрасту. Когда подобрана пара, проводится рандомизация. Она определит, какое вмешательство получит один из членов пары; второй получит другое.

Выборка пациентов Применение критериев включения иисключения

Получение согласия

Подбор пары

Рандомизация

Вмешательство Контроль

Оценка исходов

Перекрестное испытание

Чтобы максимально устранить неизбежную межиндивидуальную вариабельность, иногда применяется перекрестная организация. При этом между основной и контрольной группами почти нет отличий: обе группы получают по очереди лекарство и плацебо. Иными словами, каждый пациент является и опытным, и контрольным. Например, в первом периоде одной группе пациентов дают контрольное лечение, а второй — изучаемое новое. Во втором периоде лечение в двух группах менялся. Сопоставляется эффект от лечения в каждой группе в каждом периоде. Такая структура испытания подходит для сравнения, например, противовоспалительных средств в терапии хронических болезней.

Выборка пациентов Применение критериев включения и исключения

Получение согласия

Рандомизация

Поскольку эффект может зависеть от последовательности лечения и может сохраняться какое-то время после лечения, между этапами эксперимента делается перерыв и применяются две очередности: лечение А, затем В и лечение В, затем А. Главным достоинством такой схемы является экономичность - статистически значимый результат можно получить при числе пациентов

в2 раза меньшем, чем при параллельном контроле. Это важно, поскольку информированное согласие на экспериментальное лечение дает не каждый пациент, и больных исследуемой болезнью может быть немного. Перекрестная схема позволяет лучше провести испытание

водной клинике и выявить более тонкие различия. Последнее возможно, поскольку точно одни и те же пациенты обследуются при новом и контрольном лечении. Перекрестные КИ не должны применяться в случае, когда эффект одного из видов лечения очень длителен или предполагается «потеря» испытуемых, или пациенты выпадают из исследования по причине полного выздоровления (как это имеет место при острых заболеваниях, завершающихся обычно излечением). Перекрестные КИ ненадежны в случаях, когда сравниваемые методы лечения дают внешне различающиеся фармакологические эффекты, если не удается вернуть пациентов к исходному состоянию после

предыдущего этапа лечения, если изменения состояния пациентов во времени неоднородны или эффект накапливается постепенно. Во всех этих случаях нужны не перекрестные КИ, а испытания с параллельным контролем.

Факторная структура эксперимента

В одном эксперименте можно сравнить более чем 2 вмешательства на одной группе пациентов. Для этого надо сначала рандомизировать пациентов для первого лечения и плацебо, а затем — для второго лечения и плацебо

В результате будут пациенты, которые получат вмешательство 1 и 2 (в примере их 36), которые получат вмешательство 2 (38 пациентов), которые получат вмешательство 1 и которые получат только плацебо. Конечно, получающие плацебо получают в действительности 2 плацебо, а получающие одно вмешательство получают вместо второго плацебо. Факторная структура неприемлема, если существует взаимодействие между изучаемыми вмешательствами.

Факторная структура исследования экономически очень эффективна в сравнении с проведением двух отдельных испытаний для оценки двух вмешательств. На одной группе испытуемых изучается 2 вопроса без потери статистической чувствительности эксперимента. Обычно факторную структуру применяют, когда запланировано испытание некоторого вмешательства, но появляется

интерес и достаточные основания для проверки действенности еще одного вмешательства.

Дозиметрия и применение вмешательства

Применительно к некоторым вмешательствам дозировка не представляет проблемы: инъекция в установленное время обеспечивает введение в организм запланированного количества активного вещества. Применение пероральных форм введения уже приводит к трудностям в дозировке. Пациенты могут не полностью принимать суточную дозу, в случае ясно выраженных побочных эффектов могут уменьшать дозу для того, чтобы уменьшить побочные эффекты. Крайний вариант - вмешательства, которые трудно дозировать. К таким вмешательствам относится большинство хирургических. Обычно хирурги с трудом могут стандартизовать степень, в которой, например, затрудняется пассаж содержимого желудка после пластики. Манипуляции руками на позвоночнике практически не дозируются, так же как и воздействия игл при иглоукалывании. В ситуации, когда дозирование невозможно или затруднено, могут применяться вмешательства, стандартизованные, например, по времени манипуляций, глубине проникновения, месту и методике внедрения иглы.

В ходе КИ обычно прекращают лечение, назначенное пациенту ранее. Срок, проходящий после прекращения прошлого лечения до начала КИ, устанавливают таким образом, чтобы действие принимавшихся ранее препаратов закончилось. В процессе КИ собирают информацию о том, как часто пациенты опытной и контрольной групп используют побочное, не назначенное в ходе испытания

лечение. Если пациенты опытной группы используют дополнительные средства для лечения своего состояния (коинтервенция), то это может увеличить оценку действенности вмешательства. Если пациенты контрольной группы используют то же вмешательство, что предоставляется в экспериментальной группе (контаминация, загрязнение), то разница между группами уменьшается, и оценка действенности вмешательства будет занижена.

В испытании принимают меры к предотвращению приема непредписанных средств и к повышению исполнительности пациентов и персонала в выполнении предписанных протоколом действий. Одним из способов достижения комплайенса является проведение до испытания вводного этапа. На этом этапе выявляют пациентов, не соблюдающих режим, например путем определения в моче веществ, введенных в препарат в качестве метки. Затем в испытание включают только исполнительных пациентов. Коинтервенция и контаминация почти неизбежны и должны учитываться при анализе данных.

Плацебо

Первым вопросом относительно полезности нового вмешательства является вопрос о его действенности, т.е. способности уменьшить вероятность неблагоприятных исходов по сравнению с отсутствием вмешательства. Отсутствие вмешательства в контрольной группе может быть психологически неприемлемо для пациентов и может приводить к неисполнению ими режима испытания. Больные, которых не лечат, сами начинают лечиться. Поэтому пациенты контрольной группы дают вещество (проводят

процедуры), которое неотличимо от активного вмешательства. Обычно плацебо — это лекарственная форма, лишенная активного компонента, например таблетка, идентичная активной, но содержащая только наполнитель (обычно каолин, крахмал, изотонический раствор хлорида натрия). Для полноты «ослепления» плацебо придают вид, максимально сходный с активным препаратом, и используют тот же путь введения.

Даже если полезность «обычного» лечения не доказана, врачи и пациенты могут с трудом воспринимать возможность замены его на плацебо. Тогда в качестве контроля применяют «обычное» лечение, стандартное в текущий момент. Считается неприемлемым применять плацебо и в некоторых специфических случаях, таких как исследования эффективности противозачаточных средств. Плацебо нельзя применять при болезнях, для которых есть эффективное лечение.

Фармацевтические компании предпочитают проводить плацебо-контролируемые КИ, поскольку для государственной регистрации действенность нового Л С легче показать в сравнении с плацебо, чем в сравнении со стандартным лечением, даже минимально действенным. При сравнении с существующим ЛС надо или показать, что новое ЛС дает больший эффект, или показать, что его эффект идентичен (не меньше) эффекту существующего ЛС. И то и другое требует резкого увеличения числа пациентов в КИ. Интерес к плацебо-контролируемым испытаниям — законный коммерческий интерес, но это объяснение не меняет негативного отношения врачей к оставлению пациентов в контрольной группе без лечения.

В соответствии с вековой традицией нередко полагают, что применение плацебо дает полезный эффект