Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_11_047

Высокая распространенность биполярного аффективного расстройства (БАР), хроническое течение и частая дезадаптация пациентов [19] заставляют врачей искать новые подходы к диагностике и терапии данного заболевания. При лечении БАР основными препаратами выбора являются нормотимики, а при маниакальных состояниях (МС) — это вальпроат и литий [17, 18, 25, 28].

Открытие и внедрение в практику солей лития имело особое значение для лечения МС. Соли лития обрели широкое применение в 1950-х годах, когда австралийский психиатр J. Cade продемонстрировал эффективность лития при купировании маниакального возбуждения. Дальнейшее изучение лития [1, 3, 7, 8, 11, 15, 23] позволило рекомендовать его как основное средство при купировании МС.

Что касается вальпроата, то о его благоприятном действии при МС впервые стало известно благодаря работам P. Lambert [20]. Эффективность вальпроата при МС была продемонстрирована в ряде плацебо-контролируемых исследований [10, 14, 22] и в работах, где сравнивались вальпроат и литий [3, 4, 10, 16]. Все они проводились на небольших выборках больных и существенных различий в эффективности этих препаратов при купировании МС отмечено не было. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном Н. Рope [22], вальпроат или плацебо назначались 38 больным, резистентным к терапии солями лития на протяжении 3 нед. Клиническая эффективность вальпроата была отмечена в 70%, случаев плацебо — в 30%, при этом было показано, что терапевтический эффект предопределяет уровень концентрации препарата в крови.

Есть наблюдения о том, что при простых классических маниях эффективность солей лития самая высокая

— около 75%, тогда как при всех других видах МС и в случаях быстрой цикличности эффект монотерапии литием не превышает 30% [15]. Хорошо зарекомендовал себя в этих случаях и вальпроат. A. Swann [26] установил, что эффективность лития в отличие от солей вальпроевой кислоты при всех клинических вариантах МС, кроме классической мании, не отличается от плацебо.

Нельзя также не отметить, что применение лития и вальпроата сопровождается различными побочными эффектами, осложняющими проведение терапии, которые могут усиливаться при комбинированной терапии с нейролептиками [3].

Целью данного исследования было сравнение эффективности вальпроата и лития через 3 и 12 нед лечения ими пациентов биполярным расстройством 1-го типа с маниакальными и смешанными эпизодами.

Материал и методы

Висследование были включены 125 пациентов, 49 мужчин и 76 женщин в возрасте от 18 до 67 лет (средний 38,0±12,5 года) с диагнозом биполярное аффективное расстройство 1-го типа (по критериям DSM-IV). Они находились в маниакальном или смешанном аффективном состоянии.

Ванамнезе больных имелся как минимум один эпизод мании за последние 3 года.

На момент включения в исследование общий балл по шкале мании — Young Mania Rating Scale (YMRS) [29] должен был быть не менее 18. Критериями исключения были непереносимость вальпроата или лития, органическое поражение ЦНС, острая соматическая патология, алкогольная или лекарственная зависимость, беременность или кормление грудью, а также прием в течение 5 дней до рандомизации антидепрессантов или введение депонированных форм нейролептиков.

Перед назначением препарата каждый пациент в течение 1—3 дней прошел период «отмывки», после чего начиналось лечение вальпроатом или литием в течение 12 нед. Вальпроат назначали, начиная с дозы 20 мг/кг/сут, литий — 900 мг/сут. Оценка состояния больных проводилась до начала терапии — нулевой день (Д0), на 5 (Д5), 10 (Д10), 21 (Д21), 42 (Д42), 56 (Д56), 84-й (Д84) дни терапии или до досрочного выбывания больного из исследования. Начиная с Д5 в соответствии с клиническим реше-

нием и концентрацией препарата в крови дозу подбирали таким образом, чтобы концентрация вальпроата в плазме крови была в диапазоне от 70 до 125 мкг/мл, а лития — от 0,8 до 1,2 ммоль/л. В случае значимых побочных эффектов разрешалось только одно понижение дозы для вальпроата до 15 мг/кг/сут, для лития — снижение концентрации до 0,6—0,8 ммоль/л.

В период проведения исследования была запрещена сопутствующая терапия нейролептиками, прием ацетилсалициловой кислоты в дозе более 300 мг/сут и любого лекарственного средства, которое могло повлиять на оценку безопасности и эффективности как вальпроата (антиконвульсанты, антикоагулянты, ингибиторы МАО и др.), так и лития (тетрациклины, блокаторы кальциевых каналов, триптаны, серотонинергические антидепрессанты). Из разрешенных препаратов мог назначаться лоразепам (до 8 мг/сут с Д0 до Д7; и до 4 мг/сут с Д7 до Д84) или эквивалентная доза диазепама или других бензодиазепинов для контроля ажитации, раздражительности или тревоги. При бессоннице разрешалось применение снотворных препаратов (золпидем 10 мг или зопиклон 7,5 мг на ночь).

Пациенты были рандомизированы в одну из двух групп терапии: 64 (51,2%) получали лечение вальпроатом и 61 (48,8%) — литием.

Группы лечения были сходны по социальнодемографическим и антропологическим характеристикам.

Средняя продолжительность биполярного расстройства у пациентов составляла 11,0±9,1 года в группе вальпроата и 10,2±9,5 года в группе лития. Общее количество аффективных эпизодов равнялось 6,3±5,0 и 7,2±6,3 в группах вальпроата и лития соответственно. Время с момента предыдущего эпизода в исследуемой популяции составляло 1,4 и 2,1 мес в группах вальпроата и лития. Из данных, представленных в табл. 1, видно, что среди предшествующих эпизодов болезни наиболее распространенными были МС.

Время с момента предыдущей госпитализации составляло в среднем 2,8±3,1 мес в группе вальпроата и 1,8±1,8 мес в группе лития. Общее число госпитализаций

всвязи с обострением БАР было 3,5±3,7 и 4,8±6,0 в группах вальпроата и лития соответственно. Все пациенты были включены в исследование в фазе обострения заболевания, у большинства была диагностирована эйфорическая (веселая) мания. У 3 пациентов МС было тяжелым, у остальных — умеренным. У 4 больных состояние можно было расценить как смешанное с наличием нерезко выраженных симптомов депрессии (табл. 2).

Средняясуточнаядозавальпроатабыла1549,54±351,74 мг, лития — 999,96±249,04 мг. Средняя длительность приема вальпроата составила 10,8±3,4 нед, лития — 10,9±3,0 нед. Длительность приема исследуемых препаратов соответствовала длительности, запланированной в протоколе.

12 (18,8%) пациентов из группы вальпроата и 10

(16,4%) из группы лития прекратили лечение досрочно. Среднее время до выбывания из исследования составило 52,3±35,6 дня в группе вальпроата и 64,0±34,4 дня в группе лития (р=0,56). Причины выбывания из исследования

втерапевтических группах указаны в табл. 3.

Первичным критерием эффективности было среднее изменение общего балла по шкале мании YMRS относительно исходного уровня к концу исследования. Вторич-

ными критериями, которые использовались для оценки эффективности лечения, были число респондеров (больные с 50% и более редукцией симптоматики по шкале YMRS) при визитах в дни Д21 и Д84, динамика общего балла по шкалам Montgomery and Asberg Depression Scale (MADRS) [21] и Clinical Global Impression — Bipolar Version (CGI-BP) [24].

Для определения безопасности и переносимости терапии проводили регистрацию побочных эффектов (неврологических, соматовегетативных и др.), возникших во время приема препаратов. Показатели жизненно важных функций (АД, пульс) и массу тела измеряли при каждом

посещении врача. Лабораторные анализы, включающие общую гематологию и биохимию крови, коагуляцию и функцию щитовидной железы, были выполнены перед назначением терапии и на последнем визите. Стандартное ЭКГ проводили в Д0 и Д84 или при досрочном выбывании. Концентрацию вальпроата и лития в сыворотке крови оценивали в Д5 и Д84 или при досрочном выбывании из исследования.

Статистический анализ проводили с использованием программ Statistica версия 6.0. Межгрупповые статистические различия для количественных данных, выраженных в абсолютных значениях, имеющих нормальное распреде-

ление и равные дисперсии, рассчитывали по t-критерию Стьюдента. Метод продвижения вперед последнего доступного наблюдения (LOCF) применяли для замещения пропущенных значений количественных переменных (баллы по шкалам YMRS, MADRS, CGI-BP).

Результаты

Общая тяжесть МС, оцениваемая по 7-балльной шкале CGI-BP, до начала лечения составляла 4,4±0,5 балла в группе вальпроата и 4,4±0,9 в группе лития. К Д21 тяжесть мании уменьшилась в среднем до 2,7±0,9 балла в группе вальпроата и до 2,9±1,1 балла в группе лития. В конечной точке эти результаты были 1,7±0,9 и 1,8±0,9 соответственно (LOCF анализ).

Как указывалось выше, первичным показателем при оценке эффективности было изменение общего балла по шкале YMRS. Общий балл YMRS последовательно уменьшался в обеих терапевтических группах в течение всего исследования (рис. 1). До начала лечения общий балл YMRS составлял 23,0±3,3 в группе вальпроата и 23,4±4,3 в группе лития. На последнем визите (LOCF) общий балл YMRS снизился до 4,5±5,9 в группе вальпроата и до 5,2±5,4 балла в группе лития.

В среднем изменение общего балла YMRS к Д84 было –17,9±6,6 в группе вальпроата и –17,9±7,7 в группе лития.

К 21-му дню лечения респондерами были признаны 34 (56,7%) пациента в группе вальпроата и 30 (51,7%) — в группе лития (р=0,59) (рис. 2). К концу 12-недельного периода лечения (Д84 или LOCF) количество респондеров было 56 (90,3%) и 51 (85,0%) соответственно (р=0,31). Среднее время 30% редукции симптоматики по YMRS в группе вальпроата составило 22,4±2,2 дня и 25,5±3,1 дня в группе лития (р=0,68). 50% снижение общего балла YMRS в группе вальпроата наступало в среднем через 37,1±3,4 дня, в группе лития — через 42,8±4,0 дня (р=0,3).

Динамика общего балла по шкале MADRS являлась вторичной переменной эффективности. До начала лечения средняя тяжесть депрессии была 2,9±2,4 балла в группе вальпроата и 3,4±2,9 балла в группе лития. Низкий балл до начала исследования свидетельствует о том, что пациенты не страдали депрессией, и большинство баллов по шкале MADRS было основано на оценке такого симптома, как «укорочение сна». На визите Д21 изменение общего балла MADRS относительно исходного уровня было

Рис. 2. Число респондеров (%) на 21-й и 84-й дни терапии вальпроатом (светлые столбцы) и литием (темные столбцы).

–1,6±3,7 в группе вальпроата (р=0,002) и –1,4±3,8 в группе лития (р=0,008), на визите Д84 или на последнем визите LOCF изменение баллов составило –1,4±4,5 (р=0,019) и –2,2±3,2 (р=0,001) соответственно. Иными словами, применение обоих препаратов не сопровождалось появлением депрессивной симптоматики, что выгодно отличает их от нейролептической терапии.

При оценке эффективности по шкале CGI-BP для симптомов мании средняя оценка тяжести состояния на исходном визите Д0 составляла 4,4±0,5 балла для вальпроата и 4,4±0,6 для группы лития, тогда как через 6 мес терапии на визите Д84 — 1,4±0,6 и 1,4±0,6 балла соответственно МС (табл. 4). В начале исследования 25 (41%) больных в группе вальпроата и 21 (35%) больной в группе

лития имели оценку «сильно выраженное психическое нарушение», а 1 (1,6%) и 2 (3,3%) больных — «тяжелое психическое нарушение».

К окончанию курса терапии (табл. 5) не было ни одного больного с «тяжелыми психическими нарушениями», а «сильно выраженное психическое нарушение» отмечалось только у 1 (1,6%) больного в группе вальпроата МС.

Таким образом, исследовавшиеся препараты были вполне сопоставимы по эффективности.

Безопасность. У 10 (15,6%) пациентов в группе вальпроата и 13 (21,3%) пациентов в группе лития были выявлены побочные эффекты (р=0,49). Среди них преобладали тремор (при лечении вальпроатом — у 1 больного и литием — у 3), тошнота (при терапии вальпроатом — у 3 пациентов и литием — у 2), сухость во рту (при лечении вальпроатом — у 1 пациента и литием — у 5). По одному пациенту в каждой из терапевтических групп были исключены из исследования в связи с нежелательными явлениями.

Единственным идентифицированным побочным эффектом в лабораторных показателях являлось повышение печеночных трансаминаз при лечении вальпроатом. Среднее увеличение массы тела относительно исходного уровня в группе больных, леченных вальпроатом, составило 1,2±2,7 кг (р=0,001), а в группе леченных литием — 0,7±3,9 кг (р=0,19). Клинически значимых изменений параметров ЭКГ обнаружено не было.

Обсуждение

В проведенном исследовании маниакальная симптоматика одинаково быстро купировалась при применении вальпроата и лития. Уже к 21-му дню терапии число респондеров в обеих группах превысило 50%, а к последнему визиту их количество достигло 90%, что позволяет сделать вывод о силе и терапевтической эквивалентности двух препаратов по критерию эффективности. Однако поскольку в настоящей работе отсутствовал плацебоконтроль, то сложно определить, в какой степени редукция симптомов МС связана непосредственно с эффектом препаратов, а в какой — со спонтанным улучшением или плацебо-эффектом. По темпу редукции маниакальной симптоматики вальпроат был близок к литию и его эффект развивался постепенно, в полной мере проявляясь только к 3-й неделе терапии. Однако такой темп купирования МС сопоставим с теми исследованиями, где препараты сравнивались с плацебо. Например, в трехнедельном рандомизированном исследовании вальпроата, лития и плацебо при МС [10] респондеры распределялись следую-

щим образом: 25% в группе плацебо; 48% при применении вальпроата и 40% лития. В одном из последних плацебо-контролируемых исследований с использованием вальпроата [14] были получены сходные данные: плацебо — 34%, вальпроат — 48%. Эти результаты сопоставимы с данными двойных слепых сравнительных исследований [13, 30].

Лечение обоими нормотимиками хорошо переносилось пациентами. Несмотря на высокий уровень выбывания в каждой терапевтической группе (18 и 16%), большинство пациентов, по-видимому, выбыли по причине недостаточной комплаентности вследствие своего состояния, а не из-за побочного эффекта лекарственного средства. При этом по одному пациенту в каждой группе выбыло по причине нежелательных явлений и 1 пациент в группе вальпроата выбыл из-за недостаточной эффективности. Частота зарегистрированных побочных эффектов была одинакова в обеих группах, хотя их спектр отличался: тошнота и сонливость чаще наблюдались при приеме вальпроата, а тремор и ксеростомия — при лечении литием. Нежелательные явления, о которых сообщалось в этом исследовании, в целом соответствовали профилю безопасности лития и вальпроата. Умеренное увеличение массы тела было характерно для обеих групп, хотя статически значимого уровня достигло только в группе вальпроата.

Известно, что больные БАР более чувствительны к развитию нейролептических экстрапирамидных побочных эффектов. Вызванная длительным применением классических нейролептиков хроническая экстрапирамидная симптоматика у больных БАР подчас является основной причиной их инвалидизации [6]. В этом отношении нормотимики показали лучшую переносимость, чем даже такие атипичные антипсихотики, как оланзапин и кветиапин [9, 27], и могут быть препаратами выбора у пациентов, например с метаболическими и эндокринными нарушениями.

Таким образом, результаты настоящего исследования показали, что эффективность вальпроата при терапии МС, по крайней мере, не уступает известному антиманиакальному действию солей лития, которые являются основным средством лечения БАР на протяжении ряда десятилетий, и поэтому, по нашему мнению, вальпроаты могут служить препаратами первого выбора для купирования МС у больных БАР.

Важно, что препарат не вызывал инверсии фазы и даже какого-либо усиления депрессивной симптоматики, а его доказанные противорецидивные свойства [2, 5, 12] позволяют врачу сразу плавно перейти к проведению длительной профилактической терапии. Имеющийся арсенал

нормотимических средств, вошедших в современные клинические рекомендации по терапии БАР, позволяет осуществлять более индивидуализированный подбор тера-

пии при МС с учетом особенностей их клинических проявлений, сопутствующей соматической патологии и особенностей переносимости конкретного препарата.

1.Вартанян М.Е. Опыт лечения состояний возбуждения углекислым литием. Журн невропатол и психиат 1959; 59: 5: 581—586.

2.Кузавкова М.В. Клинико-фармакокинетический прогноз эффективности нормотимиков при вторичной профилактике фазнопротекающих эндогенных психозов: Дис. ... канд. мед. наук. М 2001.

3.Мосолов С.Н. Дифференцированная терапия маниакальных, маниакально-бредовых и маниакально-гебефренных состояний при эндогенных психозах: Дис. ... канд. мед. наук. M 1983; 1: 239.

4.Мосолов С.Н. Обрыв континуального течения аффективных колебаний с помощью карбамазепина и вальпроата натрия у резистентных лечению солями лития больных эндогенными психозами. Психопатологические и патогенетические аспекты прогноза и терапии депрессий. М 1986; 75—80.

5.Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Кузавкова М.В. Профилактическое применение антиконвульсантов при фазнопротекающих эндогенных психозах (сравнительное изучение карбамазепина, вальпроата натрия и солей лития). В кн.: Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике. Под ред. А.М. Вейна, С.Н. Мосолова. СтПетербург: МИА 1994; 72—128.

15.Calabrese J., Woyshville M. Lithium Therapy: limitations and alternatives in the treatment of bipolar disorders. Ann Clin Psychit 1995; 7: 103—112.

16.Freeman T., Clothier J., Pazzaglia P. et al. A double-blind comparison of valproate and lithium in the treatment of acute mania. Am J Psychiat 1992;

149:108—111.

17.Goodwin G. Evidence —based guidelines for treating bipolar disorder: recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2003; 17: 149—173, discussion 147.

18.Grunze H., Kasper S., Goodwin G. et al. The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders, Part II: Treatment of Mania. World J Biol Psychiat 2003;

4:5—13.

19.Hirschfeld R., Calabrese J., Weiismann M. Lifetime prevalence of bipolar I and II disorders in the United States (abstract). Presented at the 155th American Psychiatric Association Annual Meeting. USA, Philadelphia, PA, May 18—23, 2002.

20.Lambert P., Carraz G., Borselli S., Carbel S. Action neuropsychotrope d un nouvel antiepileptique: le Depamide. Ann Med Psychol (Paris) 1966; 124: 707—710.

кислого лития, галоперидола и препарата IB-503 при лечении маниакальных состояний. Журн невропатол и психиат 1971; 71: 12: 1857— 1865.

8.Смулевич А.Б., Завидовская Г.И., Игонин А.Л. и др. Применение солей лития для лечения и профилактики аффективных психозов. Журн невропатол и психиат 1959; 59: 5: 581—586.

9.Berk M., Ichim L., Brook S. Olanzapine compared to lithium in mania: a double-blind randomized controlled trial. Int Clin Psychopharmacol 1999; 14: 339—343.

10.Bowden C., Brugger A., Swann A. et al. Efficacy of divalproex vs lithium and placebo in the treatment of mania. The depakote Mania Study Group. Jama 1994; 271: 918—924.

11.Bowden C. Key treatment studies of lithium in manic-depressive illness: efficacy and side effects. J Clin Psychiat 1998; 59: Suppl 6: 13—19, 20 (discussion).

12.Bowden C., Calabrese J., Gyulai L., Wassef A. A randomized, placebo-con- trolled 12-month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Jama 2000; 271: 918—924.

13.Bowden C., Grunze H., Mullen J. et al. A randomized, double-mind, place- bo-controlled efficacy and safety study of quetiapine or lithium as monotherapy for mania in bipolar disorder. J Clin Psychiat 2005; 66: 111—121.

14.Bowden C., Swann A., Calabrese J. et al. A randomized, placebo-controlled, multicenter study of divalproex sodium extended release in the treatment of acute mania. J Clin Psychiat 2006; 67: 1501—1510.

mania. A placebo-controlled study. Arch Gen Psychit 1991; 48: 62—68.

23.Schou M. Normothymics, «mood-normalizers». Are lithium and imipramine drugs specific for affective disorders? Br J Psychiat 1963; 109: 10: 803—809.

24.Spearing M., Post R., Leverich G. et al. Modification of the Clinical Global Impressions (CGI) Scale for use in bipolar illness (BP): the CGI-BP. Psychiat Res 1997; 73: 159—171.

25.Suppes T., Dennehy E., Swann A. et al. Report of Texas Consensus Conferens Panel on medication treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiat 2002; 63: 288—299.

26.Swann A. Prediction of treatment response in acute mania: controlled clinicaltrials with divalproex. Encephale 2001; 27: Suppl 3: 277—279.

27.Tohen M., Baker R., Altshuler L. et al. Olanzapine versus divalproex in the treatment of acute mania. Am J Psychiat 2002; 159: 1011—1017.

28.Yatham L., Kennedy S., O’Donnovan C. et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2007. Bipolar Dis 2006; 8: 721—739.

29.Young R., Biggs J., Ziegler V., Meyer D. A rating scale for mania: reliability, validity and sensitivity. Br J Psychiat 1978; 133: 429—435.

30.Zajecka J., Weisler R., Sachs G. et al. A comparison of the efficacy? Safety? And tolerability of divalproex sodium and olanzapine in the treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiat 2002; 63: 1148—1155.