Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_11_042

Когнитивные нарушения — одно из самых частых немоторных проявлений болезни Паркинсона (БП) [2, 4, 6, 24]. При нейропсихологическом исследовании [2, 3] отклонения от возрастной нормы выявляются у 95% пациентов с БП.

Когнитивные нарушения при БП проходят три стадии развития: стадия субъективных и легких нарушений (выявляется у 10—50% пациентов c БП); стадия умеренного когнитивного расстройства (выявляется у 30—50% пациентов с БП, характеризуется высоким риском последующего развития деменции и является одним из факторов снижения качества жизни больных); стадия деменции (у 25—32% пациентов с БП) [4, 9, 24].

Кумулятивная распространенность деменции при БП, отражающая ее «накопление» по мере прогрессирования заболевания и выявляемая при многолетнем наблюдении за избранной когортой больных, достигает 80% [9, 18]. Чаще всего деменция при БП развивается через 5 лет и более после появления первых моторных симптомов за-

болевания [2, 5, 9]. Наличие деменции у пациентов с БП сопряжено с повышенной смертностью, снижением эффекта противопаркинсонической терапии, высоким риском психоза и поведенческих нарушений. Деменция и связанные с ней поведенческие нарушения на поздней стадии заболевания могут в большей степени затруднять уход за пациентом, чем собственно двигательный дефект. Увеличение продолжительности жизни пациентов с БП, достигнутое благодаря успехам в терапии моторных проявлений, ведет к увеличению числа пациентов, страдающих когнитивными нарушениями. Поэтому раннее выявление и поиск подходов к их лечению имеют исключительно важное значение.

На сегодняшний день у больных с БП с деменцией в контролируемых исследованиях показана эффективность ингибиторов холинэстеразы, прежде всего ривастигмина, а также парциального агониста глутаматных рецепторов

— мемантина [12, 13]. Тем не менее их эффективность следует оценить как умеренную. Кроме того, отсутствуют

доказательства долгосрочной эффективности того или иного средства на стадии умеренного когнитивного расстройства. Все это обусловливает необходимость поиска препаратов с иным механизмом действия, которые могли бы быть полезными для больных с БП с различной выраженностью когнитивных нарушений.

Учитывая развивающуюся на ранней стадии БП недостаточность восходящих холинергических систем, связанную с дегенерацией нейронов базального ядра Мейнерта, и ее роль в развитии когнитивного дефицита, представляется целесообразным исследование эффективности других (помимо ингибиторов холинэстеразы) холиномиметических средств [23]. С этой точки зрения перспективна группа предшественников ацетилхолина, которые исторически были первыми холиномиметическими средствами, применяемыми при когнитивных нарушениях [10].

Тем не менее клинические испытания предшественников ацетилхолина первого поколения — холина и фосфатидилхолина (лецитина) — оказались безуспешными (как при монотерапии, так и в комбинации с ингибитором холинэстеразы). Их неэффективность, возможно, объяснялась тем, что они способствовали повышению содержания ацетилхолина в мозге, но не стимулировали его высвобождение, а также плохо проникали через гематоэнцефалический барьер [22].

Препараты второго поколения (холина альфосцерат, цитиколин) лишены этого недостатка. Холина альфосцерат, попадая в организм, расщепляется на холин и глицерофосфат. Благодаря быстрому повышению концентрации в плазме и электрической нейтральности, холин, освобождаемый при распаде холина альфосцерата, проникает через гематоэнцефалический барьер и участвует в синтезе ацетилхолина в мозге. В результате происходит усиление холинергической активности за счет увеличения синтеза ацетилхолина и его высвобождения [10, 22].

Холиномиметическая активность холина альфосцерата у человека подтверждена его стимулирующим влиянием на секрецию гормона роста. Кроме того, согласно экспериментальным данным, холина альфосцерат усиливает высвобождение ацетилхолина в гиппокампе крыс, улучшает память, нарушенную введением скополамина, восстанавливает маркеры холинергической передачи у старых крыс, оказывает нейропротекторное действие, улучшая выживаемость тканей. Последнее может объясняться действием освободившегося при распаде холина альфосцерата глицерофосфата, который способен активизировать синтез фосфолипидов мембраны нейронов и тем самым повышать пластичность мембран и поддерживать функцию рецепторного аппарата. В контролируемых клинических испытаниях показано, что холина альфосцерат может быть полезен при сосудистой деменции и болезни Альцгеймера [10, 22].

Целью настоящего исследования была оценка эффективности и безопасности холина альфосцерата при БП с когнитивными нарушениями.

Материал и методы

Провели открытое пилотное 10-дневное исследование. В него были включены 60 больных с БП (34 мужчины, 26 женщин, средний возраст 68,1±8,9 года).

Диагноз БП был установлен в соответствии с критериями Банка головного мозга общества БП Великобрита-

нии [17]. Продолжительность заболевания у включенных в исследование пациентов колебалась от 2 до 9 лет и в среднем составила 5,7±3,2 года. Стадия БП по Хен и Яру

[19]колебалась от 2 до 4 и в среднем составила 2,9±0,9. Критерием включения пациентов в исследование бы-

ло наличие когнитивных нарушений, достигающих уровня умеренных когнитивных расстройств или деменции.

Критериями исключения являлись наличие тяжелых соматических заболеваний и выраженной депрессии, требующей лечения антидепрессантами.

Умеренное когнитивное расстройство (УКР) диагностировалось при отсутствии признаков деменции, но при превышении более чем на 1 стандартное отклонение от возрастной нормы как минимум по одному из тестов, оценивающих 4 основные когнитивные сферы (внимание, регуляторные функции, память, зрительно-пространст- венные функции).

Диагноз деменции устанавливался в соответствии с критериями «деменции, ассоциированной с БП», разработанными группой экспертов Международного общества расстройств движения [14]: при появлении признаков деменции не ранее чем через 1 год после появления моторных симптомов БП; при снижении общей оценки когнитивных функций с помощью шкалы краткого исследования психического статуса (MMSE) до уровня ниже 26 баллов; при нарушении выполнения нейропсихологических тестов не менее чем в 2 из 4 указанных выше основных когнитивных сфер; при ограничении повседневной активности вследствие когнитивного дефицита (выражается в нарушении способности к ведению финансовых дел, контроля за приемом лекарств, умения справляться с бытовым оборудованием, неадекватности поведения и т.д.); при исключении депрессии, делирия, а также других заболеваний, способных вызвать когнитивные нарушения.

В зависимости от особенностей терапии пациенты были разделены на 2 группы. В основную группу вошли 40 пациентов, которым был назначен холин альфосцерат (церетон) в дозе 1000 мг (внутривенно капельно на 200 мл физиологического раствора); группа сравнения состояла из 20 пациентов, которым был назначен пирацетам в дозе 2000 мг (внутривенно капельно на 200 мл физиологического раствора).

Из табл. 1 видно, что между группами не было достоверных различий по возрасту, полу, уровню образования, длительности заболевания, степени двигательных, когнитивных и поведенческих нарушений.

Все пациенты для коррекции симптомов паркинсонизма принимали препараты леводопы в дозе, которая была стабильной в течение 1 мес до включения в исследование и сохранялась стабильной на протяжении всего исследования. Между группами не было достоверного различия в средней дозе леводопы. В первой группе 23 (57%) пациента и 12 (60%) пациентов во второй группе принимали агонисты дофаминовых рецепторов, 19 пациентов из основной группы и 9 из группы сравнения принимали амантадин — в дозах, которые были стабильными в течение 1 мес до включения в исследование и сохранялись на прежнем уровне в период всего исследования. Между группами не было статистически значимых различий в дозах противопаркинсонических средств в пересчете на эквивалент леводопы (см. табл. 1). Пациенты не принимали препараты, улучшающие когнитивные функции как ми-

нимум в течение 2 мес, предшествовавших включению в исследование.

Эффективность лечения оценивалась с помощью следующих шкал и тестов: 1) шкалы общего клинического впечатления — CGI, которая предусматривает 7 градаций: 1 — выраженное ухудшение, 2 — умеренное ухудшение, 3 — минимальное ухудшение, 4 — отсутствие эффекта, 5

— минимальный положительный эффект, 6 — умеренный положительный эффект, 7 — выраженный положительный эффект; как минимальные расценивали изменения, не влияющие на клинический статус пациента, как умеренные — явные изменения, оказывавшие существенное влияние на клинический статус, как выраженные — изменения, оказывающие разительное («драматическое») влияние на клинический статус пациента); 2) шкалы краткого исследования психического статуса [16]; 3) теста «кодирование» (векслеровская шкала интеллекта для взрослых) [8]; 4) — тестов на семантическую («растения»)/фонетическую («слова, начинающиеся на Л») речевую активность [1, 7]; 5) теста на зрительную память (из шкалы SKT) [20]; 6) теста «рисование часов» [21]; 7) краткой нейропсихиатрической шкалы (предусматривает оценку 4 самых частых вариантов психических нарушений: депрессии, апатии, галлюцинаций, бредовых нарушений) [14]. Кроме того, двигательные нарушения оценивались с помощью III (моторной) части унифицированной рейтинговой шкалы болезни Паркинсона — UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) [15]. Качество жизни пациентов, связанное со здоровьем, оценивалось с помощью визуальной аналоговой части шкалы EQ-5D [11].

Оценка двигательных и психических функций проводилась в день включения больного в исследование (Д0) и на следующий день после завершения введения препарата (Д10). Оценка безопасности проводилась в течение всего

исследования и включала регистрацию и анализ нежелательных явлений.

Статистическая обработка проводилась с использованием дискриптивных методов и модели ANOVA. Оценка изменения показателей в сравнении с исходным уровнем и контрольной группой проводились с помощью t-теста (уровень значимости p<0,05). Статистическая обработка осуществлялась с помощью стандартного програмного пакета Statistica 6.

Результаты

10-дневное исследование завершили все включенные

внего пациенты. Динамика когнитивных функций на фоне лечения церетоном и пирацетамом отражена в табл. 2.

Вобеих группах оценка по шкале MMSE в целом имела тенденцию к увеличению и различия между групами не достигали статистически значимого уровня. Тем не менее

вподгруппе пациентов с деменцией на фоне введения церетона отмечено достоверное ее увеличение (в среднем на 1,3 балла; p=0,04). Кроме того, на фоне введения церетона отмечено достоверное повышение оценки по тесту «кодирование» (p=0,02), тесту на фонетическую речевую активность (p=0,03), а также тенденция к улучшению показателя теста «рисование часов» (p=0,07). На фоне введения пирацетама отмечено улучшение только при выполнении теста «кодирование».

Таким образом, при лечении церетоном отмечалась положительная динамика психологического статуса, связанная главным образом с улучшением внимания и регуляторных когнитивных функций.

По данным краткой нейропсихиатрической шкалы (табл. 3), только при лечении церетоном было выявлено уменьшение выраженности апатии (p=0,02), тогда как

другие психические расстройства достоверных изменений не претерпели. Суммарная оценка имела тенденцию к снижению, но она не достигла статистически значимого уровня (p=0,07). На фоне введения пирацетама отмечена тенденция к увеличению выраженности психотических нарушений и суммарной оценки по краткой нейропсихиатрической шкале.

Из табл. 4 видно, что только на фоне введения церетона отмечено достоверное улучшение качества жизни больных. В ходе исследования в обеих группах не отмечено нарастания ни одного из основных симптомов паркинсонизма, не претерпела достоверных изменений и оценка по III части UPDRS.

По шкале CGI при лечении церетоном выраженное улучшение состояния отмечено у 6 (15%) пациентов, умеренное улучшение — у 10 (25%), минимальное улучшение

— у 16 (40%), отсутствие явного эффекта — у 6 (15%), ухудшение — у 2 (5%). На фоне лечения пирацетамом выраженное улучшение состояния отмечено у 2 (10%) пациентов, умеренное улучшение — у 3 (15%), минимальное улучшение — у 5 (25%), отсутствие явного эффекта — у 7 (35%), ухудшение — у 3 (15%).

Таким образом, при применении холина альфосцерата (церетона) достоверно чаще, чем при использовании пирацетама, отмечались выраженное и умеренное улучшение состояния когнитивных функций (40 и 25% соответственно) и достоверно реже отмечалось ухудшение (5 и 15% соответственно; p<0,05). Средняя оценка по CGI при лечении церетоном оказалась достоверно выше, чем на фоне введения пирацетама (5,1±1,7 и 4,3±1,5; p<0,05). При этом оценка по этой шкале не коррелировала с возрастом, длительностью заболевания, исходной выраженностью двигательных или когнитивных нарушений.

Исследование показало хорошую переносимость церетона: нежелательные явления отмечены у 6 (15%) больных. Чаще всего они были представлены головной болью (4 пациента), головокружением (3), преходящим снижением артериального давления (2), преходящим повышением артериального давления (2), тошнотой (1) и сердцебиением (1). Нежелательные явления носили легкий и

кратковременный характер и ни в одном случае не стали основанием для прекращения лечения. На фоне введения пирацетама нежелательные явления отмечены у 7 (35%) больных. В 2 случаях у пациентов с деменцией к концу курса лечения отмечено нарастание галлюцинаторнобредовых нарушений, у 3 пациентов отмечена головная боль, у 3 — головокружение, у 2 — тошнота, у 1 — боль в грудной клетке, у 1 — сердцебиения.

Обсуждение

Проведенное исследование показало достаточно высокую эффективность и безопасность церетона у больных с БП с когнитивными нарушениями. По степени влияния на когнитивные функции у больных с БП, общее состояние пациентов и качество их жизни превосходит пирацетам. Более того, если применение пирацетама у больных с БП сопряжено с четкой тенденцией к нарастанию психических расстройств, особенно у лиц с деменцией, то введение холина альфосцерата сопровождается уменьшением некоторых поведенческих нарушений, прежде всего апатии.

Уменьшение степени когнитивных и поведенческих нарушений у больных с БП на фоне введения холина альфосцерата может объясняться в первую очередь усилением холинергической передачи в лобной коре и лимбической системе [12, 23]. Об этом в частности свидетельствует преимущественное влияние препарата на нейродинамические и регуляторные функции. Но в связи с усилением холинергической передачи возникает потенциальная опасность нарастания симптомов паркинсонизма, которые частично опосредованы растормаживанием вставочных холинергических нейронов стриатума [4, 6]. Тем не менее, как показало наше исследование, применение холина альфосцерата не сопровождается нарастанием двигательного дефекта у больных с БП.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что применение холина альфосцерата может быть полезным у больных с БП с когнитивными нарушениями различной выраженности. У больных с деменцией холина

1.Глозман Ж.М. Количественная оценка данных нейропсихологического исследования. М 1999;160.

2.Захаров В.В., Дамулин И.В., Яхно Н.Н. Когнитивные нарушения у пациентов с болезнью Паркинсона. Журн неврол и психиат 2005;1:13— 19.

3.Левин О.С. Психические расстройства при болезни Паркинсона и их коррекция. В кн.: Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению. М: Медпресс-информ 2002;125—151.

4.Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М 2006;256.

5.Левин О.С., Батукаева Л.А., Смоленцева И.Г. Диагностика и лечение деменции при болезни Паркинсона. Журн неврол и психиат 2008;6:85—91.

6.Литвиненко И.В. Болезнь Паркинсона. М 2006;216.

7.Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека и их нарушения при локальных поражениях мозга. М: МГУ 1969;504.

13.Emre M., Aarsland D., Albanese A. et al. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson‘s disease. N Engl J Med 2004;351:2509—2518.

14.Emre M., Aarsland D., Brown R. et al. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson disease. Mov Dis 2007;22:1689— 1707.

15.Fahn S., Elton R.L. Unified rating scale for Parkinson’s disease. In: Recent developments in Parkinson’s disease. Eds. S.Fahn, C.D.Marsden. Florham Park. New York: Macmillan;153—163.

16.Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. Mini-mental status. J Psychiat Res 1975;12:189—196.

17.Gibb W., Lees A. Relevance Lewy body pathogenesis of idiopathic Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiat 1988;51:745—752.

18.Hely M.A., Morris J.G., Reid W.G. et al. Sydney multicenter study of Parkinson’s disease. Mov Dis 2008;23:837—844.

19.Hoehn M., Jahr M.D. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology 1967;17:5:427—442.

НИИ психиатрии 1983;79.

9.Aarsland D., Andersen K., Larsen J.P. et al. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson disease: an 8-year prospective study. Arch Neurol 2003;60:387—392.

10.Amenta F., Parnetti L., Gallasi V. et al. Treatment of cognitive dysfunction associated with Alzheimer disease with cholinergic precursors. Mech Aging Dev 2001;122:2025.

11.Brooks R., Rabin R., de Charro F. The measurement and valuation of health status using EQ-5D. Dordrechn: Kluwer Academic Publishers 2003;303.

12.Cummings J.L. Cholinesterase inhibitors for treatment of dementia associated with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiat 2005;76:903—904.

for Assessing Deficits of Memory and Attention. Int Psychogeriat 1997;9:115—121.

21.Manos P.J., Wu R. The ten point clock test. Int J Psych Med 1994;24:229— 244.

22.Parnetti L., Mignini F., Tomassoni D. et al. Cholinergic precursors in the treatment of cognitive impairment of vascular origin. J Neurol Sci 2007;257:264—269.

23.Perry E., Walker M., Grace J., Perry R. Acetylcholine in mind: a neurotransmitter correlate of consciousness? Trends Neurosci 1999;22:273—280.

24.Starkstein S.E., Merello M. Psychiatric and cognitive disorders in Parkinson’s disease. Cambridge: Universitu Press 2002;229.