Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_11_031

ко осуществление репродуктивной функции у женщин с эпилепсией связано со многими факторами: у них чаще, чем в популяции отмечают нейроэндокринные нарушения с преимущественной дисфункцией гипоталамо- гипофизарно-яичниковой системы, проявляющиеся нарушениями менструального цикла, нейроэндокринными и гормонально-обменными нарушениями [26, 29]. Исследователями отмечены различные расстройства менструального цикла: аменорея/олигоменорея, меноррагия и др. [16, 17, 26, 29, 32, 35, 46]. Известно, что эпилептический припадок вызывает увеличение содержания эндорфинов, ГАМК и серотонина, изменение синтеза гормонов [12, 23, 29, 39, 41], что отражается как на психоэмоциональном статусе пациенток, так и на функционировании репродуктивной системы. Приступ может вызывать увеличение пролактина, которое достигает максимума через 20 мин и сохраняется в течение 1 ч после приступа. Некоторые исследователи связывают нарушения в репродуктивной сфере у женщин, больных эпилепсией, с повышением пролактина [18, 51]. Эпилептические приступы могут приводить также к снижению уровня сывороточного дофамина, что ведет к увеличению секреции лютеинизируюшего гормона (ЛГ) и пролактина гипофизом [27]. S. Reid и соавт. [44] указывают на снижение фертильности у женщин с эпилепсией практически в 2 раза по сравнению с популяционной. Хотя общий уровень стероидных гормонов не изменен у большинства людей с эпилепсией, свободная их доля, которая и является биологически активным компонентом, может быть уменьшена [19, 30]. Выявлено, что 33—50% женщин испытывают различной степени сексуальную дисфункцию [21, 37, 52]. По мнению большинства исследователей [38, 47, 52], сексуальная дисфункция чаще встречается при парциальных эпилепсиях с повторными или неконтролируемыми припадками. По данным P. Klein [34], у женщин с эпилепсией выше риск преждевременного истощения функции яичников [34].

В 1986 г. А. Herzog [28] выявил поликистозные яичники у 20% женщин, страдающих височной эпилепсией. С этого момента изучение репродуктивного здоровья женщин с эпилепсией приобрело целенаправленный характер. Однако до сих пор не решен вопрос о причинах синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) при эпилепсии

— влияние ли это самого заболевания, проявление различных эндокринных нарушений или побочных эффектов антиэпилептических препаратов (АЭП) [3, 9, 32].

Беременность у женщин, страдающих эпилепсией, сопряжена с решением широкого круга проблем, связанных как с воздействием эпилепсии и АЭП на здоровье матери и ребенка, так и с влиянием беременности на течение эпилепсии, что требует совместных усилий неврологовэпилептологов и акушеров-гинекологов в выборе оптимальной тактики ведения беременности и родов у данного контингента женщин. Принципиальным является положение: больная эпилепсией женщина может иметь детей. Исключение составляют женщины с тяжелым течением эпилепсии и психическими расстройствами [1, 4, 7]. Прием АЭП связан с возможными неблагоприятными воздействиями на плод: тератогенное влияние, формирование фетоплацентарной недостаточности, задержка внутриутробного развития плода. Если частота встречаемости врожденных мальформаций в общей популяции составляет 2—3%, то у детей, рожденных женщинами с эпилеп-

сией на фоне приема АЭП, этот риск в 2—3 раза выше [53—55]. По данным P. Pennel и P. Thompson [42, 43], врожденные мальформации у детей, рожденных женщинами с эпилепсией, составляют: пороки сердца — 1,5—2% (0,5% в общей популяции), расщелины губы и неба — 1,4% (0,15%), дефекты нейрональной трубки — 1—3,8% при приеме матерью вальпроатов и 0,5—1% при приеме карбамазепина (в общей популяции — 0,06%), дефекты мочеполовой системы — 1,7% (0,7%).

Показатель перинатальной смертности у детей, рожденных от женщин с эпилепсией, в 1,2—1,5 раза превышает среднестатистический уровень [2, 5, 6]. Отмечено, что материнская смертность среди женщин с эпилепсией в 10 раз выше, чем в общей популяции [11, 33, 36]. По крайней мере 3 фактора: генетические аспекты, эпилептические приступы и прием АЭП в совокупности отличают беременных женщин с эпилепсией от здоровых беременных и требуют особого подхода к ведению беременности и родов [45].

Целью настоящего исследования явилось изучение репродуктивного здоровья женщин, страдающих эпилепсией, длительно принимающих АЭП, и разработка превентивных мероприятий, направленных на минимизацию негативных влияний эпилепсии и антиэпилептической терапии на репродуктивную сферу.

Материал и методы

Наблюдали 218 женщин в возрасте от 18 до 42 лет (из них 80% были в возрасте до 30 лет), страдающих эпилепсией.

Критериями включения пациенток в исследование были: репродуктивный возраст, верифицированный диагноз эпилепсии, прием АЭП. Критериями исключения из исследования были: онкологические заболевания любой локализации, острые воспалительные заболевания органов малого таза, декомпенсированные соматические заболевания в анамнезе, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, надпочечников, других эндокринных желез, в том числе метаболический синдром и ожирение, наличие выраженных психических расстройств.

У всех пациенток собирали анамнез, заполняли на них индивидуальную карту, проводили неврологический осмотр, электроэнцефалографию в динамике, гинекологическое обследование, ультразвуковое исследование малого таза, молочных желез, щитовидной железы. Гормональные анализы — ЛГ, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), пролактин (ПРЛ), тестостерон, дегидроэпиандростерон сульфат, тиреотропный гормон, эстрадиол, прогестерон — производили на 5—7-й и на 21-й дни цикла. Беременным женщинам, получающим АЭП, проводилось исследование концентрации АЭП в крови 1 раз в триместр и во время родов у матери и ребенка. Все беременные наблюдались совместно неврологом и акушеромгинекологом.

На основании собранных данных выделены 2 группы пациенток: в 1-ю группу вошли 107 женщин репродуктивного возраста с диагнозом «эпилепсия»; во 2-ю группу — 111 беременных с эпилепсией. Группу сравнения составили 47 женщин с СПКЯ.

Результаты исследований подвергли статистической обработке с помощью программной системы Statistica 6.0 («StatSoft», США).

Результаты и обсуждение

Большая часть (66,5%) больных страдали парциальными формами эпилепсии: криптогенной и симптоматической. Преобладали больные височной эпилепсией (57,5%). Идиопатическая генерализованная эпилепсия (ИГЭ) составила 33,5%. Средний возраст дебюта заболевания — 15,3 года, средняя длительность заболевания — 11,9 года. При оценке неврологического статуса была выявлена очаговая неврологическая микросимптоматика только у 31 (14,8%) женщины. В остальных случаях неврологический статус был нормальным. При нейровизуализации патологии не выявлено у 126 (60,3%) женщин. Наследственная отягощенность по эпилепсии отмечена у 43 (20,6%). Черепно-мозговая травма в анамнезе — у 30 (14,4%), нейроинфекции — у 5 (2,4%); фебрильные приступы — у 12 (5,7%); 6 (2,9%) женщин перенесли операцию по поводу удаления опухоли головного мозга. Отягощенный перинатальный анамнез установлен у 82 (39%) женщин. У 14% женщин отмечена катамениальная зависимость приступов.

Составляющие 1-ю группу 107 женщин репродуктивного возраста с эпилепсией были распределены на подгруппы в зависимости от получаемых АЭП. Нерегулярный менструальный цикл нами установлен у 27,7% женщин, принимающих АЭП. По данным литературы [22, 25, 48], различные нарушения менструального цикла встречаются у 18—48% женщин, страдающих эпилепсией. Наиболее часто (30,4%) нарушения менструального цикла выявлялись у женщин, принимавших препараты вальпроевой кислоты в качестве монотерапии или в составе политерапии в качестве базового препарата, немного меньше (29,2%) — в подгруппах, получающих карбамазепин и политерапию, и у 22,2% женщин, принимающих АЭП нового поколения. Средняя доза вальпроевой кислоты была более 1000 мг в сутки (1200 мг при монотерапии и 1300 мг при политерапии), при этом большинство женщин находились в медикаментозной ремиссии. При изучении влияния формы эпилепсии было получено, что при ИГЭ нарушения менструального цикла были у 34% женщин, поскольку большая часть из них получали вальпроаты.

Гиперпролактинемия рассматривается как один из неблагоприятных факторов, влияющих на менструальный цикл. Она чаще встречалась среди женщин с нерегулярным менструальным циклом и среди женщин, получавших препараты вальпроевой кислоты в качестве моноили в составе политерапии. Абсолютные значения пролактина в исследуемой группе не превышали 1200 мМЕ/л, что расценивается в настоящее время как функциональная гиперпролактинемия на фоне приема АЭП, не имеющая самостоятельного значения и не требующая медикаментозной коррекции.

У 20% женщин с эпилепсией выявлена недостаточность лютеиновой фазы, которая проявлялась гипопрогестеронемией и ановуляторным удлиненным менструальным циклом. Наиболее характерными данные нарушения оказались у женщин с дисфункцией яичников на фоне политерапии.

Большая дискуссия в литературе ведется о взаимосвязи приема АЭП и СПКЯ. По данным исследователей [8, 10, 16, 17, 20], СПКЯ у женщин с эпилепсией характеризуется большей распространенностью (10,5—26%), чем в общей популяции (4—7%). Необходимо отметить, что за

последнее десятилетие подходы к определению, диагностике и тактике ведения женщин с СПКЯ сильно изменились, тогда как основные классические работы, посвященные изучению этой проблемы у женщин с эпилепсией, были выполнены 20—30 лет назад. В настоящее время классическими диагностическими критериями СПКЯ считается наличие 2 критериев из 3, приведенных ниже, при условии исключения всех иных причин этого состояния: менструальная дисфункция, ановуляция или бесплодие; клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении; ультрозвуковые признаки поликистозных яичников [49]. Данный подход определил крайнее разнообразие форм СПКЯ при одном условии — в дефиниции заложено, что сочетание данных нарушений первичны и не являются проявлением каких-либо заболеваний.

Мы провели сравнительное исследование в соответствии с современными подходами к определению СПКЯ. Выявлено, что у женщин с эпилепсией реже встречались нарушения менструального цикла (олиго- и аменорея), бесплодие, чем у женщин с СПКЯ, и степень выраженности нарушений была меньше (p≤0,0001).

Клинические проявления гиперандрогении — гирсутизм — у женщин на фоне приема АЭП встречался достаточно редко (7,2%). Среднее значение гирсутного числа в группе составило 5 баллов, что соответствует нормальным показателям у европейских женщин репродуктивного возраста. Биохимические признаки гиперандрогении у женщин с эпилепсией встречались в 17,7% случаев, однако средние значения тестостерона между группами не отличались и были в пределах нормы (p>0,05).

По результатам данных ультразвукового исследования [14, 40], объем яичников в группе женщин с эпилепсией в среднем составил 9 см3 (верхняя граница нормального объема яичниковой ткани) и был достоверно меньше, чем в группе с СПКЯ (р≤0,05).

Высокий уровень ЛГ встречается у 40—80% пациенток с СПКЯ, что считается одной из характерных особенностей этого состояния [8, 13, 14]. В нашем исследовании уровень ЛГ в 1-ю фазу цикла был достоверно выше у женщин с СПКЯ, чем у женщин с эпилепсией и составил 9,98 (12,9) МЕ/л в сравнении с 6,4 (3,6) МЕ/л (р=0,045), а значение соотношения ЛГ/ФСГ в группе с эпилепсией было меньше и равнялось 0,88 (0,52) (в группе СПКЯ — 1,44 (1,03; р=0,0003).

Таким образом, при проведении сравнения нарушений менструального цикла, клинической и биохимической гиперандрогении, а также данных ультразвукового исследования яичников, характерных диагностических признаков СПКЯ в группе женщин с эпилепсией не выявлено. Можно констатировать, что классические диагностические критерии СПКЯ не являются характерными для женщин с эпилепсией, принимающих АЭП. Нарушения менструального цикла являются обратимыми, что подтверждается в процессе исследования: перевод женщин с препаратов вальпроевой кислоты на АЭП нового поколения (ламотриджин), приводил к восстановлению менструальной функции. Наибольшее влияние на менструальную дисфункцию оказывает прием вальпроатов, а наименьшее — новые АЭП.

Из группы новых препаратов наибольшее внимание привлекает ламотриджин, так как в настоящее время нет данных о его негативном влиянии на репродуктивную функцию. Замена вальпроатов на ламотриджин приводи-

ла к нормализации репродуктивной функции в течение года у женщин, имеющих нарушения, связанные с приемом вальпроатов. [31]. Влияние новых АЭП (фелбамат, габапентин, леветирацетам, тиагабин, топирамат, вигабатрин) на репродуктивную функцию женщин с эпилепсией пока еще мало изучено.

Течение и исходы беременностей у женщин с эпилепсией.

В процессе наблюдения 9 беременных женщин с эпилепсией выбыли из исследования в связи с прерыванием беременности. Вынашивали беременность на монотерапии 72 (70,6%) женщины, 7 (6,9%) — на политерапии; 23 (22,5%) — без АЭП в I триместре. В процессе наблюдения все беременные женщины были распределены на 2 подгруппы: подгруппу A составили 52 женщины, которые планово готовились к беременности и регулярно наблюдались эпилептологом и акушером-гинекологом в процессе беременности; подгруппу B составили 50 женщин с незапланированной беременностью, взятые под наблюдение эпилептологом и акушером-гинекологом на различных сроках беременности и не прошедших предгравидарную подготовку.

Характеристика течения эпилепсии во время беременности представлена на рис. 1.

Как видно из рисунка, в течение всей беременности в ремиссии находились 75% женщин из подгруппы А и только 42% женщин из подгруппы В. Течение беременности было неблагоприятным в связи с учащением приступов у половины женщин из подгруппы В, тогда как в подгруппе А учащение приступов отмечено только у 13,5% женщин.

Судорожные приступы в подгруппе А возникли у 7 женщин, которые имели медикаментозную ремиссию заболевания менее 1,5 года. В подгруппе В генерализованные судорожные приступы на протяжении беременности отмечены у 20 женщин (рис. 2). По данным исследований [15, 24, 33, 50] последних десятилетий, в среднем у 15— 32% женщин во время беременности происходит учащение приступов. В 1—2% случаев возможно возникновение эпилептического статуса во время беременности или родов, что представляет непосредственную угрозу для жизни матери и ребенка [22, 46, 50]. Поэтому стратегически важно не допустить возникновения приступов во время беременности при помощи АЭП, имеющих минимальное неблагоприятное воздействие на плод. Антиэпилептическая терапия во время беременности и средние дозы АЭП представлены в таблице.

Указанные средние дозировки препаратов применялись в I триместре беременности. В дальнейшем проводи-

Рис. 1. Течение эпилепсии во время беременности у женщин, подготовленных к беременности эпилептологом (темные столбцы) и с незапланированной беременностью (светлые).

Рис. 2. Развитие генерализованных судорожных приступов по триместрам беременности на фоне приема АЭП у женщин, подготовленных эпилептологом к беременности (темные столбцы) и с незапланированной беременностью (светлые).

лась коррекция доз АЭП в зависимости от клинической картины и от концентрации АЭП в крови. Из представленной таблицы видно, что все женщины из подгруппы А, т.е. подготовленные эпилептологом к беременности, вынашивали беременность на монотерапии или без препаратов, тогда как в подгруппе В (с незапланированной беременностью) 7 (14%) женщин получали политерапию. Дозы АЭП при планировании беременности совместно с эпилептологом были ниже по сравнению с дозами АЭП у женщин без прегравидарной поготовки эпилептологом (p≤0,05); 10 (19%) женщин из подгруппы А вынашивали беременность без АЭП и находились в ремиссии в течение всей беременности, тогда как из 13 (26%) женщин подгруппы В, не принимавших во время беременности АЭП, у 8 во II или III триместрах развились судорожные приступы, что потребовало обязательного назначения АЭП.

Проводилось сравнительное исследование концентраций карбамазепина и вальпроатов в каждом триместре в обеих подгруппах: средние концентрации АЭП в подгруппе женщин с незапланированной беременностью были достоверно выше, чем в подгруппе с плановой беременностью. Концентрации карбамазепина и вальпроатов у матерей в родах были сопоставимы с концентрацией АЭП в крови пуповины у новорожденных.

У 96 женщин беременность завершилась родами. Остальные 6 продолжают вынашивать беременность. В подгруппе А у 29 (60,4%) женщин беременность завершилась самопроизвольными родами, кесарево сечение было проведено у 19 (39,5%).

В подгруппе В эти показатели составили соответственно 22 (45%) и 26 (54,2%) женщин. Таким образом, частота самопроизвольных родов в подгруппе А была выше, а процент кесаревых сечений ниже, чем в подгруппе В. Достаточно высокая частота кесаревых сечений связана с акушерскими, а не неврологическими показаниями. Ни в одном случае не было приступов во время родов. Родились 96 детей: 94 живых, из них 4 (4,3%) – недоношенных, в 2 (2,1%) случаях произошла антенатальная гибель плода (оба случая из группы с незапланированной беременностью). Средняя масса новорожденных составила 3401,7 г; 9 (10%) новорожденных имели массу тела более 4000 г (крупный плод). В 1 случае при плановом проведении УЗИ были выявлены множественные пороки развития плода (беременная получала депакин 1000 мг в сутки), в связи с чем беременность была прервана на сроке 19—20 нед. В 1 случае

—единственная артерия пуповины, также диагностированная на УЗИ (беременная получала кеппру 1500 мг в сутки). У 4 детей был выявлен лицевой дизморфизм; в 1 случае — папиллома ушной раковины; еще в 1 случае

—дополнительная хорда в предсердии, незакрытие межжелудочковой перегородки.

В связи с вышеизложенным очевидно, что в группе женщин, подготовленных эпилептологом к беременности, комплаентность к лечению была выше, а беременность и роды протекали более благоприятно, чем в группе женщин с незапланированной беременностью.

Таким образом, из результатов нашего исследования вытекают следующие выводы.

Женщины, страдающие эпилепсией и принимающие АЭП, представляют группу риска по развитию репродуктивной дисфункции, в связи с чем необходимо при назначении лечения учитывать весь спектр побочных эффектов АЭП; в процессе лечения контролировать менструальную функцию, следить за массой тела пациентки, а также за клиническими и биохимическими проявлениями гиперандрогении; проводить УЗИ органов малого таза женщинам с нерегулярным или пролонгированным менструальным циклом, повышенным уровнем тестостерона и избыточной массой тела; при возникновении репродуктивной дисфункции и ее подтверждении проводить коррекцию противосудорожной терапии — смена препарата или коррекция доз АЭП.

Классические проявления СПКЯ не характерны для женщин, страдающих эпилепсией и принимающих АЭП, а репродуктивные расстройства являются обратимыми.

Беременность у женщин, страдающих эпилепсией, должна планироваться совместно с эпилептологом: необходима психопрофилактика перед планированием беременности и комплаентность к лечению на протяжении всей беременности.

Подготовка и планирование беременности совместно с эпилептологом и акушером-гинекологом позволяет добиться контроля приступов при использовании минимальных доз АЭП, меньших осложнений при беременности и родах.

Диагноз «эпилепсия» не является показанием к кесареву сечению.

ЛИТЕРАТУРА

1.Власов П.Н., Карлов В.А., Кушлинский Н.Е. Фармако-гормональные взаимоотношения при применении карбамазепина и вальпроевой кислоты у больных эпилепсией женщин детородного возраста. Журнал неврол и психиат 2001;101:11:26—30.

2.Власов П.Н. Клиническая характеристика и перспективы использования новых противоэпилептических препаратов у взрослых. Фарматека 2002;1:25—33.

3.Власов П.Н. Синдром поликистозных яичников при эпилепсии – ятрогенная проблема? Фарматека 2005;17:57—60.

4.Власов П.Н. Фармакогормональные взаимоотношения при эпилепсии у женщин: обзор литературы. Журн неврол и психиат 2006;106:1:47—52.

5.Доброхотова Ю.Э., Гехт А.Б., Локшина О.Б. и др. Особенности течения беременности у женщин, страдающих эпилепсией. Пробл репрод 2003;4:51—55.

6.Карлов В.А., Власов П.Н., Петрухин В.А., Краснопольский В.И. Терапевтическая тактика при эпилепсии во время беременности. Методические указания МЗ РФ. М 2001;130:15.

7.Карлов В.А. Эпилепсия у женщин. Эпилепсия (приложение к журналу неврол и психиат) 2006;1:41—46.

8.Назаренко Т.А. Синдром поликистозных яичников: современные подходы к диагностике и лечению бесплодия. М: МЕДпресс-информ 2008;2:208.

9.Пылаева О.А., Воронкова К.В., Петрухин А.С. Побочные эффекты и осложнения антиэпилептической терапии. Фарматека 2004;9— 10:87:33—41.

10.Шилин Д.Е. Синдром поликистозных яичников: международный диагностический консенсус и современная идеология терапии. Фарматека 2004;12:89:12—19.

11.Adab N., Kini U., Vinten J. et al. The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiat 2004;75:1575— 1583.

12.Agmo A., Confreres J.L., Paredes A. Sexual behavior and copulatory thrusting patterns in male rabits treated with GABA transaminase inhibitors. Physiol Behavior 1991;49: 11:73—78.

13.Azziz R., Woods K.S. et al. The Prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. JCEM 2004;89:6:2745— 2749.

14.Balen A.H., Laven J.S.E., Tan S.-L., Dewailly D. Ultrasound assessment of the polycystic ovary: international consensus definitions. Hum Reprod Update 2003;9:6:505—514.

15.Bardy A.H. Incidence of seizures during pregnancy, labor and puerperium in epileptic women: a prospective study. Acta Neurol Scand 1987;75:356—360.

16.Bauer J., Isojärvi J.I., Herzog A.G. et al. Reproductive dysfunction in women with epilepsy: recommendations for evaluation and management. J Neurol Neurosurg Psychiat 2002;73:2:121—125.

17.Bilo L., Meo R., Valentino R. et al. Characterization of the reproductive endocrine disorders in women with epilepsy. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2950—2956.

18.Chen D.K., So Y.T. et al. Use of serum prolactin in diagnosing epileptic seizures: report of the therapeutics and technologe assessment subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2005;65:5:668—675.

19.Dana-Haeri J., Oxley J. Reduction of free testosterone by antiepileptic drugs. Br Med J 1982;284:85—86.

20.Diamanti-Kandarakis E., Kouli C. et al. A surgery of the polycystic ovary syndrome in the Greek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile. J Clin Endocrin 1999;84:4006—4011.

21.Duncan S., Blacklaw J., Beastall G., Brodie M. Sexual function in women with epilepsy. Epilepsia 1997;38:10:1074—1081.

22.EURAP. An International Antiepileptic Drugs and Pregnancy Registry. Int Report 2008;1—15.

23.Fernandez-Guasti A., Esacalante A., Agmo A. Inhibitory action of various 5-HT1 B receptor agonists on rat masculine sexual behavior. Pharmacol Biochem Behav 1989;34:4:81:1—816.

24.Gjerde I.O., Strandjord R.E., Ulstein M. The course of epilepsy during pregnancy: a study of 78 cases. Acta Neurol Scand 1988;78:198—205.

25.Handy S.F., Seale C.G., Springer E.A. Self-reported reproductive history in women with epilepsy: puberty onset and effects of menarche and menstrual cycle on seizures (Abstract). Neurology 1998;50:A448.

26.Harden C.L. Polycystic Ovaries and Polycystic Ovary syndrome in epylepsy: evidence for neurogonadal disease. Epilepsy Curr 2005;5:3:142—146.

27.Herzog A., Seibel M., Schomer D. et al. Reproductive endocrine disorders in women with partial seizures of temporal lobe origin. Arch. Neurol 1986;43:341—346.

28.Herzog A.G. Polycystic ovarian syndrome in women with epilepsy: epileptic or iatrogenic? Ann Neurol 1996;39:5:559—560.

29.Herzog A.G. Disorders of reproduction in patients with epilepsy: Primary neurological mechanisms. Seizure 2008;17:2:101—110.

30.Isojarvi J., Repo M., Pakarinen A. et al. Carbamazepine, phenytoin, sex hormones and sexual function in men with epilepsy. Epilepsia 1995;36:366— 370.

31.Isojarvi J., Rattya J., Myllyla V. et al. Valproate, lamotrigine and insulinmediated risks in women with epilepsy. Ann Neurol 1998;43:446—451.

32.Isojärvi J. Disorders of reproduction in patients with epilepsy: antiepileptic drug related mechanisms. Seizure 2008;17:2:111—119.

33.Kalviainen R., Tomson T. Optimizing treatment of epilepsy during pregnancy. Neurology 2006;67:Suppl 4:59—63.

34.Klein P., Serje A. et al. Premature ovarian failure in women with epilepsy. Epilepsia 2001;42:12:1584—1589.

35.Luef G., Abraham I., Haslinger M. et al. Polycystic ovaries, obesity and insulin resistance in women with epilepsy. A comparative study of carbamazepine and valproic acid in 105 women. J Neurol 2002;249:7:835—841.

36.Meador K. Anatomical and Behavioral Effects of in Utero Exposure to Antiepileptic Drugs. Epilepsy Curr 2005;5:Iissue 6:212—216.

37.Morrell M. Sexual dysfunction in epilepsy. Epilepsia 1991;32:Suppl 6:38— 46.

38.Morrell M. Hormones and epilepsy through the lifetime. Epilepsia 1992;33:Suppl 4:49—61.

39.Morrell M.J., Flynn K.L., Done S. et al. Sexual dysfunction, sex steroid hormone abnormalities, and depression in women with epilepsy treated with antiepileptic drugs. Epilepsy Bihavior 2005;6:3:360—365.

40.Nardo L.G., Buckett W.M., Khullar V. Determination of the best fiting ultrasound formulaic method for ovarian volume measurement in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003;79:632—633.

41.Paredes A.G., Manero M.C., Haller A.E. et al. Sexual behavior enhances postictal behavioral depression in kindled rats: opiod involvement. Behavioral Brain Res 1992;52:2:175—182.

42.Pennell P.B. Pregnancy in women who have epilepsy. Neurol Clin 2004;22:4:799—820.

43.Pennell P., Thompson P. Gender-specific psychosocial impact of living with epilepsy. Epilepsy Behavior 2009;15:20—25.

44.Ried S., Beck-Mannagetta G. Epilepsy, Pregnancy and the child. Science: Blakwell 1996;82.

45.Sabers A., Gram L. Newer anticonvulsants: comparative review of drug interactions and adverse effects. Drugs 2000;60:1:23—33.

46.Schmidt D. The effect of pregnancy on the natural history of epilepsy: a review of the literature. Epilepsy, Pregnancy, and the Child. New York: Raven Press 1982;3—14.

47.Schupf N., Ottman R. Reproduction among individuals with idiopathic/ cryptogenic epilepsy: risk factors for reduced fertility in marriage. Epilepsia 1996;37:833—840.

48.Svalheim S. et al. Do women with epilepsy have increased frequency of menstrual disturbances. Seizure 2003;12:529—533.

49.The Rotterdam ESHRE/FSRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrom (PCOS) Hum Reprod 2004;19:1:41—47.

50.Tomson T. Epilepsy and pregnancy. Wrightson Biomed Publ LTD 1997;215.

51.Willert C., Spitzer C., Kusserow S. et al. Serum neuron-specific enolase, prolactin and creatin kinase after epileptic and psychogenie non-epileptic seizures. Acta Neurol Scand 2004;109:318—323.

52.Yerby M. Quality of life, epilepsy advances, and the evolving role of anticonvulsants in women with epilepsy. Neurology 2000;55:Suppl 1:21—31.

53.Yerby M.S. Clinical Care of Pregnant Women with Epilepsy: Neural Tube Defects and Folic Acid Supplementation. Epilepsia 2003;44:Suppl 3:33— 40.

54.Yerby M.S. Pregnancy and the Mother with Epilepsy. North Pacific Epilepsy Res 2006. www.seizures.net

55.Zahn C. Neurologic Care of Pregnant Women with Epilepsy. Epilepsia 1998;39:Suppl 8:26—31.