Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_07_18

В последнее время антиэпилептические препараты (АЭП) нашли широкое применение в лечении не только эпилепсии, но и мигрени, болевых синдромов и биполярных расстройств [18, 27]. Такие возможности АЭП обусловлены общими патофизиологическими механизмами, лежащими в основе развития данных заболеваний [18, 23, 27]. Типичным примером АЭП с широким спектром фармакологического действия является прегабалин (ПГБ). Молекулярная мишень ПГБ — α2-δ-субъединица нейронального потенциалзависимого кальциевого канала [7, 22, 24]. При связывании ПГБ с данным лигандом снижается поступление кальция в нервную терминаль, что приводит к уменьшению выброса возбуждающих нейротрансмиттеров (включая глутамат, норадреналин и субстанцию Р) из пресинаптической щели [1, 10, 12—14]. Также ПГБ способствует повышению уровня гаммааминомасляной кислоты (ГАМК) в головном мозге, возможно, посредством активации ГАМК β-рецептора [19], однако в ряде работ встречаются об этом противоречивые свидетельства [12]. В электрофизиологических экспериментах на дифференцированных клетках гиппокампа было показано, что ПГБ может способствовать открытию АТФ-зависимых калиевых каналов, что также обусловливает редукцию нейрональной возбудимости [16].

ПГБ представляет структурный аналог габапентина (ГБП), однако в преклинических моделях был продемонстрирован его бóльший потенциал в лечении эпилепсии, болевых синдромов и тревожных расстройств, чем у его предшественника [1]. Кроме того, ПГБ обладает более мягким фармакокинетическим профилем [1, 17].

Молекула ПГБ представляет собой аналог ГАМК, что обеспечивает его проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [5]. В литературе бытует мнение, что препарат не взаимодействует с ГАМКергическими рецепторами и не оказывает эффекта на звенья ГАМКергической нейротрансмиссии [9]. В экспериментах на животных было показано, что ПГБ может быть эффективен при фокальных и вторично-генерализованных тонико-клонических приступах [2]. Так, антиэпилептическая эффективность ПГБ была показана в опытах при максимальной электрошоковой стимуляции мышей и крыс, а также при следовых разрядах у молодых крыс, в экспериментах с DBA/2 аудиогенными мышами и в случае приступов, спровоцированных химически синтезированными соединениями. В то же время ПГБ не приводил к редукции спонтанных абсансных приступов в экспериментах на крысах с генетически детерминированными абсансными приступами Страсбургской модели [1].

Отличительной чертой ПГБ является его простая и предсказуемая линейная фармакокинетика у человека, что позволяет широко использовать его в клинической практике [1, 2, 9]. Он

© Коллектив авторов, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:7:96

быстро адсорбируется и его максимальная концентрация в плазме Тmax достигается примерно через 1 ч после перорального приема препарата. Расчетная биодоступность ПГБ при пероральном применении составляет от 90% и выше и не зависит от дозы. После многократного применения равновесное состояние достигается через 24—48 ч, а период полувыведения ПГБ составляет в среднем 6,3 ч. ПГБ не подвергается печеночному метаболизму, и 98% препарата элиминируется через почки в неизменном виде. ПГБ не связывается с белками плазмы и, таким образом, не взаимодействует с другими АЭП или оральными контрацептивами [1].

Прегабалин показан в составе комбинированной терапии для лечения парциальных эпилептических приступов, а также невропатической боли у взрослых. Наибольшее количество доказательств эффективности при невропатической боли получено на периферических моделях у больных с диабетическими периферическими невропатиями и постгерпетическими невралгиями у взрослых, а также на модели болевого синдрома центрального генеза при травме спинного мозга. Кроме того, в США препарат одобрен для лечения генерализованных тревожных расстройств или социальных фобий у взрослых [15, 28].

Эффективность ПГБ в политерапии рефрактерной парциальной эпилепсии

Ряд параллельных клинических исследований показал эффективность препарата в дозировках 150—600 мг в политерапии парциальной эпилепсии [1, 3, 4, 6, 21]. Так, в мультицентровом исследовании S. Arroyo и соавт. [1] на выборке из 288 пациентов было проведено сравнение эффективности ПГБ в дозе 150 и 600 мг и плацебо. По истечении 12-недельного наблюдения было показано, что обе дозировки ПГБ значительно более эффективно снижали частоту приступов по сравнению с плацебо. Среднее значение редукции приступов относительно исходного уровня составило 16,5 и 42,6% для 150 и 600 мг соответственно; тогда как в случае плацебо было зарегистрировано возрастание частоты приступов на 1,3%. Количество респондеров в данном исследовании составило 14,1% для 150 мг ПГБ, 43,5% — для 600 мг и лишь 6,2% — для плацебо.

Приведенные результаты согласуются с данными, полученными М. Brodie [5] при дополнительном исследовании эффективности ПГБ (мета-анализ 3 рандомизированных двойных слепых исследований). Получены данные о лечении в течение 12 нед 1052 пациентов: 758 больных получали ПГБ 2 или 3 раза в день и 294 пациента получали плацебо. В результате оказалось, что из пациентов, принимавших ПГБ в дозе 300 и 600 мг, у 40—50% па-

1E-mail: burds@yandex.ru

циентов получен ответ на терапию. Данная статистика прослеживается и в ряде других исследований [2, 21, 26].

Согласно ряду исследований, у 12% пациентов, принимавших ПГБ в дозе 600 мг, диагностировалась медикаментозная ремиссия уже на 12-й неделе наблюдения [1]. В связи с тем, что данные результаты были получены на выборке с трудно курабельным течением заболевания, можно предположить, что ПГБ будет эффективен для широкого спектра пациентов с парциальными приступами.

В мета-анализе М. Brodie также была показана зависимость эффективности ПГБ от дозы препарата [5]. В результате изучения эффекта ПГБ в четырех дозировках — 50, 150, 300 и 600 мг в сравнении с плацебо было показано, что дозы 150, 300 и 600 мг достоверно влияли на редукцию парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее, тогда как доза в 50 мг по эффекту не отличалась от плацебо. Таким образом, было продемонстрировано, что терапевтически эффективным диапазоном для комбинированной терапии парциальных приступов является интервал дозировок 150—600 мг ПГБ, причем в работе S. Arroyo и соавт. [1] была показана достоверно более высокая эффективность при терапии в дозировке 600 мг в сравнении со 150 мг [1] (р<0,0001).

Важной характеристикой препарата является его широкий спектр действия и эффективность при различных типах приступов [5, 11, 20]. В работе M. Brodie [5] была проведена сравнительная оценка эффективности ПГБ в зависимости от типа парциальных приступов в сравнении с плацебо. Было показано, что при дозе ПГБ 150 мг и выше наблюдалось значительное снижение частоты сложных парциальных приступов, а при дозе 600 мг регистрировалась статистически значимая редукция простых парциальных, сложных парциальных и тонико-клонических приступов с вторичной генерализацией. Таким образом, данные результаты свидетельствуют об эффективности ПГБ при всех типах парциальных приступов, причем эффект терапии носит дозозависимый характер.

Комплаентность больных является одной из основных проблем в реальной клинической практике. Быстрота наступления клинического эффекта является значительным достоинством ПГБ. Так, при анализе 3 двойных слепых плацебо-контролируе- мых исследований, включивших 670 больных, было показано, что у 74% пациентов при средней дозировке 216 мг (диапазон 75—600 мг) была зафиксирована полная ремиссия уже на 2-й день терапии ПГБ, и у 75% пациентов данный эффект сохранялся на протяжении всего наблюдения — 84 дня [26]. Данная характеристика препарата может являться важным фактором приверженности пациентов к терапии, что, в свою очередь, детерминирует успех лечения.

Эффективность ПГБ у пациентов с длительным течением эпилепсии и слабым контролем над приступами

Среди основных маркеров тяжести заболевания стоит отметить частоту приступов и количество сопутствующих АЭП. В работе Р. Ryvlin [25] изучалась возможность влияния данных факторов на эффективность терапии ПГБ. В результате 12-недельного наблюдения было показано, что количество сопутствующей терапии, также как и количество приступов, исходно не оказывали статистически значимого эффекта на терапию ПГБ. Полученные результаты коррелируют с данными мета-анализа, где также изучалась зависимость эффективности ПГБ от длительности заболевания и от количества сопутствующих АЭП у пациентов с рефрактерными парциальными приступами [5].

На основании приведенных данных можно сделать вывод о том, что эффективность ПГБ не зависит от тяжести эпилепсии, которую можно оценить по длительности течения заболевания, исходной частоте приступов и количеству сопутствующей терапии [5, 25]. В связи с тем, что на сегодняшний день около 30% пациентов остаются фармакорезистентными, данный факт может стать решающим при выборе дополнительных средств с антиэпилептической активностью у больных с рефрактерными парциальными приступами.

Безопасность ПГБ в политерапии рефрактерной парциальной эпилепсии

Для оценки длительности и интенсивности побочных эффектов (ПЭ), которые могут быть ассоциированы с приемом ПГБ, был проведен анализ 4 хорошо задокументированных клинических исследований (1397 пациентов) [21, 26]. Так, было показано, что большинство нежелательных явлений, возникающих на фоне ПГБ, относятся к мягким или средней степени тяжести, носят транзиторный характер и, как правило, исчезают самостоятельно без отмены терапии. Головокружение, сомноленция, атаксия и астения — являются основными ПЭ, связанными с приемом ПГБ, в некоторых случаях также отмечались проблемы

скоординацией и уменьшение массы тела [21]. Интересным представляется тот факт, что интенсивность ПЭ не была связана

сдлительностью данного нежелательного явления. Количество пациентов в исследовании М. Brodie [5], у которых был отменен ПГБ из-за ПЭ, составило 15% в сравнении с 6% при приеме плацебо, причем основной процент больных, у которых препарат был отменен по причине ПЭ, приходился на 1-ю неделю терапии. У пациентов, принимавших ПГБ в дозе 50—150 мг, частота развития побочных эффектов была сопоставима с плацебо [26]. Стоит также отметить, что во всех 4 исследованиях не было зарегистрировано ни одного смертельного случая [21].

На фоне терапии ПГБ не было обнаружено клинически значимого изменения в неврологическом статусе больных, а также выраженных отклонений в лабораторных показателях или в оценке жизненно важных функций [1]. Согласно мета-анализу, проведенному R. Díaz и соавт. [9], ПГБ не требует терапевтического мониторинга приема препарата за счет линейного и простого фармакокинетического профиля даже при совместном приеме нескольких АЭП. Как было показано в этом исследовании, ПГБ не оказывает клинического эффекта на фармакокинетику вальпроатов, ламотриджина, карбамазепина и фенитоина, что может быть объяснено отсутствием связывания ПГБ с белками плазмы [9]. Данный факт может играть немаловажную роль при отсутствии возможностей проведения терапевтического лекарственного мониторинга. В то же время простота сочетания ПГБ с наиболее распространенными АЭП позволяет рассматривать его в качестве универсального препарата при политерапии эпилепсии.

Показано, что прием ПГБ может с равной эффективностью осуществляться 2 или 3 раза в сутки [2]. Так, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании A. Beydoun и соавт. [2] прием ПГБ 3 раза в сутки способствовал урежению 53% приступов относительно исходного уровня (p<0,0001) и 44% приступов — в случае 2-кратного приема препарата (p<0,0001). Количество респондеров варьировало от 49% для 3-кратного режима приема до 43% для 2-кратного по сравнению

с9% для плацебо. Причем оба данные режима терапии демонстрировали схожую эффективность и переносимость.

Интересен также тот факт, что в одном из исследований было показано, что ПГБ можно назначать, минуя стадию титрования [1]. Это можно отметить как положительный фактор с точки зрения удобства для врача и пациента, так как при политерапии эпилепсии значимо усложняется тактика ведения пациента в связи с различным режимом дозирования для разных АЭП.

Длительность удержания ремиссии при терапии ПГБ

Для определения эффективности терапии ПГБ при длительном использовании был проведен анализ 4 открытых исследований с общим количеством пациентов 1480 человек [2]. Пациенты принимали ПГБ в дозе от 75 до 600 мг в сутки 2 или 3 раза в день и вели дневники для оценки частоты приступов. В результате анализа было показано, что 77,2 и 59,4% пациентов принимали ПГБ более 24 и 52 нед соответственно, с максимумом 1764 дня (4,5 года), при этом около 69% пациентов принимали более 2 АЭП на этапе скрининга. У 68,9% пациентов средняя доза ПГБ составила 450 мг в сутки и более. По сравнению с исходным уровнем было зафиксировано урежение количества приступов на 41,3% (из 28 дней терапии 21,5 дней без приступов). В течение

ЛИТЕРАТУРА

1.Arroyo S., Anhut H., Kugler A.R. et al. Pregabalin 1008-011 International Study Group. Pregabalin add-on treatment: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-response study in adults with partial seizures. Epilepsia 2004; 45: 1: 20—27.

2.Beydoun A., Uthman B.M., Kugler A.R. et al. Pregabalin 1008-009 Study Group. Safety and efficacy of two pregabalin regimens for add-on treatment of partial epilepsy. Neurology 2005; 64: 3: 475—480.

3.Beydoun A., Nasreddine W., Atweh S. Efficacy and tolerability of pregabalin in partial epilepsy. Expert Rev Neurother 2008; 8: 7: 1013—1024.

4.Briggs D.E., Lee C.M., Spiegel K., French J.A. Reduction of secondarily generalized tonic-clonic (SGTC) seizures with pregabalin. Epilepsy Res 2008;

82:1: 86—92. Epub 2008.

5.Brodie M.J. Pregabalin as adjunctive therapy for partial seizures. Epilepsia 2004; 45: Suppl 6: 19—27.

6.Carreño M., Maestro I., Molins A. et al. Pregabalin as add-on therapy for refractory partial seizures in every day clinical practice. Seizure 2007; 16: 8: 709—712. Epub 2007.

7.Cosford N.D., Meinke P.T., Stauderman K.A., Hess S.D. Recent advances in the modulation of voltage-gated ion channels for the treatment of epilepsy. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2002; 1: 1: 81—104.

8.Cramer J.A., Fisher R., Ben-Menachem E. et al. New antiepileptic drugs: comparison of key clinical trials. Epilepsia 1999; 40: 5: 590—600.

9.Díaz R.A., Sancho J., Serratosa J. Antiepileptic drug interactions. Neurologist 2008; 14: 6: Suppl 1: S55—65.

10.Dooley D.J., Donovan C.M., Pugsley T.A. Stimulus-dependent modulation of [(3)H]norepinephrine release from rat neocortical slices by gabapentin and pregabalin. J Pharmacol Exp Ther 2000; 295: 3: 1086—1093.

11.Elger C.E., Brodie M.J., Anhut H. et al. Pregabalin add-on treatment in patients with partial seizures: a novel evaluation of flexible-dose and fixeddose treatment in a double-blind, placebo-controlled study. Epilepsia 2005;

46:12: 1926—1936.

12.Errante L.D., Petroff O.A. Acute effects of gabapentin and pregabalin on rat forebrain cellular GABA, glutamate, and glutamine concentrations. Seizure 2003; 12: 5: 300—306.

13.Fehrenbacher J.C., Taylor C.P., Vasko M.R. Pregabalin and gabapentin reduce release of substance P and CGRP from rat spinal tissues only after inflammation or activation of protein kinase. C Pain 2003; 105: 1—2: 133— 141.

14.Fink K., Dooley D.J., Meder W.P. et al. Inhibition of neuronal Ca(2+) influx by gabapentin and pregabalin in the human neocortex. Neuropharmacology 2002; 42: 2: 229—236.

15.Horga de la Parte J.F., Horga A. [Pregabalin: new therapeutic contributions of calcium channel alpha2delta protein ligands on epilepsy and neuropathic pain]. Rev Neurol 2006; 42: 4: 223—237.

16.Huang C.W., Huang C.C., Wu S.N. The opening effect of pregabalin on ATP-sensitive potassium channels in differentiated hippocampal neuronderived H19-7 cells. Epilepsia 2006; 47:4: 720—726.

17.Johannessen S.I., Tomson T. Pharmacokinetic variability of newer antiepileptic drugs: when is monitoring needed? Clin Pharmacokinet 2006; 45: 11: 1061—1075.

18.Johannessen Landmark C. Antiepileptic drugs in non-epilepsy disorders: relations between mechanisms of action and clinical efficacy. CNS Drugs 2008; 22: 1: 27—47.

19.Lang N., Sueske E., Hasan A. et al. Pregabalin exerts oppositional effects on different inhibitory circuits in human motor cortex: a double-blind, place- bo-controlled transcranial magnetic stimulation study. Epilepsia 2006; 47: 5: 813—819.

20.Lee B.I., Yi S., Hong S.B. et al. Pregabalin add-on therapy using a flexible, optimized dose schedule in refractory partial epilepsies: a double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter trial. Epilepsia 2009; 50: 3: 464—474. Epub 2009.

21.Lozsadi D., Hemming K., Marson A.G. Pregabalin add-on for drug-resistant partial epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2008; 1: CD005612.

22.Meldrum B.S., Rogawski M.A. Molecular targets for antiepileptic drug development. Neurotherapeutics 2007; 4: 1: 18—61.

23.Rogawski M.A., Löscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs for the treatment of nonepileptic conditions. Nat Med 2004; 10: 7: 685—692.

24.Rogawski M.A., Bazil C.W. New molecular targets for antiepileptic drugs: alpha(2)delta, SV2A, and K(v)7/KCNQ/M potassium channels. Curr Neurol Neurosci Rep 2008; 8: 4: 345—352.

25.Ryvlin P. Defining success in clinical trials — profiling pregabalin, the newest AED. Eur J Neurol 2005; 12: Suppl 4: 12—21.

26.Ryvlin P., Perucca E., Rheims S. Pregabalin for the management of partial epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat 2008; 4: 6: 1211—1224.

27.Spina E., Perugi G. Antiepileptic drugs: indications other than epilepsy. Epileptic Disord 2004; 6: 2: 57—75.