Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_05_19

Изменения профиля сна при депрессии были впервые обнаружены более 30 лет назад [45]. От 50 до 90% пациентов с диагнозом депрессии жалуются на нарушения сна [44], преимущественно на затрудненное засыпание, частые ночные пробуждения и ранние утренние пробуждения. Ни одна из этих жалоб не является патогномоничной депрессии, тем не менее затрудненное засыпание обычно считается наименее специфичным, а ранние утренние пробуждения — напротив, наиболее характерными для депрессивных расстройств. Гиперсомния менее типична для депрессии и тем не менее она может встречаться при некоторых ее подтипах (биполярная депрессия, сезонное аффективное расстройство — CАР и атипичная депрессия) [20, 86], особенно у молодых женщин [88].

Нарушения сна входят в число критериев большого депрессивного эпизода в DSM-IV. Инсомния является не только типичным проявлением депрессии, но может рассматриваться и как значимый фактор риска или продромальный симптом очередного депрессивного эпизода, а также как резидуальный симптом после успешной терапии текущего эпизода.

В данном обзоре представлен анализ современных данных о нарушениях сна при депрессии с обсуждением их биологических основ и оценкой их динамики в ответ на терапию антидепрессантами.

Нарушения сна при депрессии

Связанная с депрессией инсомния представлена как субъективными нарушениями сна, так и аномальными изменениями архитектуры сна на ЭЭГ [45, 47]. При полисомнографии выявляются нарушения непрерывности и длительности сна, редукция медленноволнового сна (SWS), сокращение латентности парадоксального (REM) сна и увеличение доли REM-сна в начале ночи, пролонгация первого периода REM-сна, увеличение общего количества REM-сна и количества движений глазных яблок в периодах REM-сна (REM плотность). Сокращение интервала между началом сна и первым периодом REM-сна с 90 мин у здоровых субъектов до 20—30 мин у пациентов с депрессией (снижение латентности REM-сна) изначально предполагалось использовать в качестве биологического маркера первичной депрессии, независимо от присутствия или отсутствия любого другого психического или органического расстройства [49]. Однако в результате повторного анализа данных того же исследования было показано, что у пациентов с вторичной депрессией, т.е. связанной с другим психическим расстройством, показатели REM-латентности не отличаются от таковых у больных первичной депрессией. Авторы пришли к выводу, что различия, установленные в первом анали-

© P. Monteleone, M. Maj, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:5:86

зе, были ошибочными вследствие разного распределения больных по возрасту в сравниваемых группах.

В последующих исследованиях предпринимались попытки оценки дифференциально-диагностического значения сокращения REM-латентности и/или других аномалий REM-сна при отдельных подтипах депрессии. В некоторых из этих работ не удалось обнаружить достоверных различий в изменениях REM-сна между эндогенной/меланхолической депрессией (подтип с более выраженными соматическими признаками и более отчетливым биологическим субстратом) и неэндогенной депрессией [5, 71, 72]. Другие исследователи сообщают о редукции латентности REM-сна, специфичной для эндогенной депрессии [28, 43, 77]. Однако поскольку эти результаты были получены при сравнении менее тяжелых неэндогенных депрессий с более тяжелыми эндогенными депрессивными состояниями, то установленные различия могут объясняться влиянием тяжести депрессии на показатели сна. Сходным образом установлено, что нарастание тяжести депрессии с присоединением психотических симптомов сопряжено с увеличением различий в выраженности аномалий REMсна в сравнении с непсихотическими депрессиями [45, 48, 61]. В сравнительных исследованиях монополярной и биполярной депрессии не обнаружено достоверных полисомнографических различий [43, 52]. Таким образом накопленные на сегодняшний день данные свидетельствуют против специфичных различий между подтипами депрессии в показателях REM-сна. Сокращение латентности REM-сна и SWS-сна также зафиксировано и при других психических расстройствах. В результате мета-анализа данных 177 лабораторных исследований сна при разных психопатологических синдромах обнаружено, что редукция эффективности сна и общего времени сна за счет снижения растормаживающего влияния на REM-сон и эффектов на SWS-сон не имеют высокой специфичности в отношении аффективных расстройств, поскольку также выявляются при других психических расстройствах, таких как шизофрения, алкоголизм, обсессивнокомпульсивное расстройство и деменция [4].

Ключевой вопрос заключается в следующем: с чем именно связаны нарушения сна — с психическим состоянием или особенностями личности. В длительных исследованиях с регистрацией ЭЭГ профилей сна при депрессии установлена тенденция к редукции аномалий REM-сна в ремиссии [5, 71] вплоть до полной нормализации ЭЭГ сна после успешной терапии [44]. Эти данные согласуются с предположением о том, что полисомнографические аномалии связаны в первую очередь с психическим состоянием. Однако в других исследованиях показано персистирование аномалий REM-сна в периоде ремиссии [25, 76], а также

1Публикуется по тексту статьи в журнале Medicographia 2008; 30: 1: 17—23 (c разрешения учредителя журнала)

e-mail: monteri@tin.it

установлена связь между сокращением REM-латентности в ремиссии и повышением риска рецидива депрессии [26]. Стойкая редукция SWS-сна также связана с более быстрыми и частыми рецидивами депрессивного расстройства [46].

Поскольку антидепрессанты видоизменяют архитектуру сна, то приведенные выше результаты могут быть искаженными в связи с включением в исследования пациентов, получающих фармакотерапию. Для коррекции подобных эффектов оценки профилей сна предпринимались у пациентов с депрессией, получающих когнитивно-поведенческую терапию. Снижение латентности REM-сна, снижение пропорции дельта сна (соотношение числа дельта волн в первом и втором периодах не-REM [NREM] сна) и снижение SWS-сна оставалось стабильным в течение длительного времени, тогда как REM-плотность и эффективность сна достоверно улучшались в периоде ремиссии [75]. Эти данные позволяют предположить, что, как минимум, некоторые полисомнографические изменения могут рассматриваться

вкачестве маркеров «предрасположенности» к депрессии. В пользу такого предположения свидетельствуют данные о том, что здоровые субъекты без психических расстройств в персональном анамнезе, но с серьезной отягощенностью семейного анамнеза депрессией, обнаруживают повышение REM-плотности и снижение количества SWS-сна [51], тогда как у родственников депрессивных пробандов с сокращением REM-латентности выявляется примерно двукратное повышение риска развития депрессии в сравнении с депрессивными пробандами с нормальной REM-латентностью [27]. Повышение REM-плотности у здоровых родственников депрессивных пациентов является предиктором психического расстройства [57], в связи с чем подобные полисомнографические аномалии могут рассматриваться как значимый маркер предрасположенности.

Гиперсомния хотя и включается в критерии большого депрессивного эпизода в DSM-IV, относится к менее распространенным нарушениям сна при депрессии. Гиперсомния преимущественно связана с определенными подтипами депрессии, такими как биполярная депрессия, атипичная депрессия и сезонное аффективное расстройство (САР) [23, 35, 89]. На сегодня выполнены лишь единичные полисомнографические исследования депрессивной гиперсомнии. Пациенты с атипичной депрессией обнаруживают совершенно нормальные полисомнограммы

вслучаях относительно ранних утренних пробуждений. Однако, если позволять пациентам спать в соответствии с их потребностью, то выявляется увеличение общего времени сна с нормальным количеством SWS-сна и увеличенным сверх нормы количеством REM-сна, вероятно вследствие того, что увеличение общей продолжительности сна обусловлено одним или двумя дополнительными эпизодами REM-сна [93]. Продолжительность сна при САР не обнаруживает больших различий в сравнении с общей популяцией, однако пациенты с САР значительно отличаются по профилю сна от других больных с большими депрессиями с достоверным удлинением эпизодов NREM-сна (период сна без быстрых движений глаз, т.е. — REM) и увеличением медленноволновой активности в периодах NREM-сна [11, 79]. Количественная оценка гиперсомнии при депрессии по-прежнему связана с серьезными затруднениями, а жалобы на гиперсомнию часто включают повышенную сонливость в дневное время как следствие терапии связанной с депрессией ночной инсомнии, что следует тщательно учитывать при фармакотерапии.

Частота и тяжесть нарушений сна при депрессии значительно зависят от возраста, пола и тяжести депрессии. Хорошо известно, что у здоровых субъектов возраст является значимым фактором изменений сна, в первую очередь — повышения частоты ночных пробуждений, снижения количества SWS-сна, ранних утренних пробуждений и сокращения REM-латентности [6, 56]. В большинстве исследований депрессии установлены негативные корреляции между REM-латентностью и возрастом, тогда как REM-плотность не обнаруживала связи с возрастным фактором [29, 50, 69]. Различия между пациентами и контрольными субъектами более выражены в молодом взрослом возрасте и снижаются с увеличением возраста [1, 2]. Что касается пола, то у мужчин с депрессией количество SWS-сна меньше, чем уженщин

[68]; нарушения регуляции медленноволновой активности отмечены у мужчин, но не обнаружены у женщин [1, 2]. В ряде исследований установлены корреляции между аномалиями сна и тяжестью депрессии по показателям психометрических шкал [13, 44, 88], однако эти данные пока не получили должного подтверждения [28, 84].

Нарушения сна и риск депрессии

Текущие нарушения сна могут быть фактором риска развития депрессии в течение ближайших 1—3 лет. Среди 7900 участников исследования Epidemiologic Catchment Area 40% лиц с инсомнией и 46% лиц с гиперсомнией в течение предшествующих оценке 6 мес соответствовали критериям психического расстройства на момент обследования, при этом именно большая депрессия обнаруживала наиболее тесную связь с нарушениями сна [22]. При повторном опросе тех же субъектов через 1 год у 14% из числа лиц со стойкой инсомнией развился новый эпизод большой депрессии, что соответствует примерно 40-кратному повышению риска депрессии в сравнении с субъектами без жалоб на расстройства сна. С другой стороны, у субъектов с полной редукцией инсомнии при повторной оценке через 1 год риск депрессии был намного ниже. В ходе последующего анализа тех же данных показано, что новый эпизод большой депрессии развивается у 47% субъектов с инсомнией на момент оценки в течение 1 года после обследования, в связи с чем инсомнию можно считать наиболее значимым предиктором манифестации всех учитывавшихся в исследовании симптомов [21].

В соответствии с эпидемиологическими данными, полученными в общемедицинской сети, пациенты с инсомнией характеризуются 4-кратным повышением риска развития депрессии [39, 78]. В результате сходного анализа данных 1000 взрослых субъектов, которые наблюдались в течение 3 лет, было получено подтверждение, что инсомния на момент стартовой оценки сопряжена с 4-кратным повышением риска нового эпизода большой депрессии [9]. По результатам 7 из 8 эпидемиологических исследований с оценкой инсомнии в качестве предиктора развития депрессии наличие инсомнии на момент стартовой оценки связано с повышенным риском манифестации депрессивной симптоматики в течение следующих 1—3 лет [74]. Сходным образом в ходе мета-анализа данных 20 проспективных исследований факторов риска депрессии у пожилых субъектов показано, что нарушения сна относятся к наиболее значимым прогностическим факторам развития депрессии в среднем в течение 2 лет [18].

Конечно, в исследованиях, предусматривающих 1—3-лет- нюю катамнестическую оценку, нельзя исключить того, что выявленная при стартовом обследовании инсомния представляет собой ранний продромальный симптом начинающейся депрессии. Однако предварительные эпидемиологические данные свидетельствуют, что повышение риска аффективных расстройств в связи с нарушениями сна не ограничивается первыми 1—3 годами после стартовой оценки, а может сохраняться на протяжении всей жизни. В проспективном 40-летнем исследовании взаимосвязи между субъективными нарушениями сна и последующей депрессией с участием 1053 медицинских студентов развитие депрессии во взрослом возрасте зафиксировано у 12% опрошенных; у студентов с инсомнией риск клинически выраженной депрессии повышался в 2 раза [16]. Эти данные хотя и требуют подтверждения, но позволяют предположить, что инсомния в молодом взрослом возрасте остается значимым предиктором депрессии на протяжении минимум 30 лет. Действительно, хроническая инсомния сама по себе может быть пусковым фактором, приводящим к развитию депрессии: неудовлетворенность сном может вызывать чувство беспомощности, безнадежности. Эти данные подчеркивают необходимость адекватной ранней терапии нарушений сна для профилактики депрессии.

Даже в наше время только 1/3 пациентов с депрессией удается достичь состояния полной ремиссии в результате фармакотерапии. Еще у 1/3 больных отмечается частичный эффект, а оставшаяся треть пациентов относится к нонреспондерам [94]. У частичных респондеров сохраняются резидуальные симптомы, ко-

REM-сон [10, 69]. Атипичные антидепрессанты, например, обратимые ИМАО моклобемид, нефазодон и бупропион, способны даже стимулировать REM-сон, несмотря на подтвержденный антидепрессивный эффект [55, 59, 81], что опровергает теорию связи антидепрессивного эффекта с подавлением REM-сна. Известны также менее подтвержденные и согласованные данные о влиянии антидепрессантов на показатели NREM-сна, в том числе указания на то, что одни препараты этого класса повышают, а другие редуцируют SWS-сон [80].

Эффекты антидепрессантов на сон представляются клинически важными. ТЦА, например, оказывают различное влияние на субъективные параметры сна. Амитриптилин, тримипрамин, нортриптилин и доксепин корректируют инсомнию, тогда как имипрамин и дезипрамин, напротив, вызывают инсомнию; менее точные данные получены в отношении кломипрамина [96]. СИОЗС также оказывают разные эффекты на сон. Лишь 10—15% пациентов инициально жалуются на инсомнию, в связи с чем только небольшое число больных получают сопутствующую терапию гипнотиками. В ретроспективном исследовании базы данных Texas Medicaid показано, что 35% из 30 000 пациентов, получающих СИОЗС, также назначаются анксиолитические гипнотики [66]. Тем не менее у многих пациентов наблюдается улучшение сна на фоне терапии СИОЗС [75]. В настоящее время доступны два антидепрессанта класса ИОЗСН — венлафаксин и дулоксетин, которые напоминают СИОЗС по эффектам на сон и вызывают инсомнию чаще, чем плацебо [15, 53].

Бупропион обычно считается активирующим антидепрессантом, при использовании которого инсомния развивается на 5% чаще по сравнению с плацебо [19]. Миртазапин достоверно сокращает время засыпания, повышает эффективность сна и увеличивает его общее время за счет редукции ночных пробуждений, частично вследствие выраженного антигистаминного действия [97].

Тразодон увеличивает общее время сна и редуцирует ночные пробуждения [60]. Тразодон также корректирует инсомнию при сочетанном применении с другими антидепрессантами [40, 98]. Нефазодон способен улучшать непрерывность и стойкость сна: в двух двойных слепых исследованиях показано, что нефазодон превосходит флуоксетин в качестве и эффективности сна, а также редукции ночных пробуждений [3, 30].

Вальдоксан, антидепрессант с инновационным фармакологическим профилем, который определяется комбинацией агонизма к мелатонинергическим рецепторам и антагонизма к

5-HT2С рецепторам, оказывает специфичное действие на архитектуру сна и субъективные показатели сна при большой депрессии. Вальдоксан (агомелатин) повышает SWS-сон и нормализует распределение SWS- и REM-сна в течение ночи, улучшая его непрерывность [65]. Вальдоксан (агомелатин) превосходит по эффективности венлафаксин в сокращении времени засыпания и улучшении качества сна без сонливости в дневное время [33].

Таким образом, антидепрессанты как внутри одного класса, так и разных классов значительно различаются по своим эффектам на профиль сна. Клиницистам следует учитывать эти особенности при выборе препарата. Пациенты с жалобами на затрудненное засыпание с большей вероятностью получат дополнительную пользу от седативных антидепрессантов, тогда как при наличии повышенной сонливости более предпочтительными могут быть неседативные препараты.

Заключение

Нарушения сна часто встречаются при депрессии, однако остается нерешенным вопрос о том, являются ли расстройства сна следствием или причиной депрессии. Также требует уточнения вопрос о клиническом значении аномалий сна — представляют ли они маркеры патологического состояния или устойчивых личностных особенностей пациентов. Как минимум некоторые полисомнографические изменения могут предположительно рассматриваться как отражение «предрасположенности» (т.е. устойчивых особенностей), поскольку они не только сохраняются в периоде ремиссии, но также выявляются у здоровых субъектов, никогда не страдавших депрессией, но с выраженной отягощенностью семейного анамнеза депрессивными расстройствами и наблюдаются у здоровых родственников пробандов с депрессией. Необходимы генетические исследования, направленные на поиск биологической основы подобных аномалий сна. Несмотря на недостаточность убедительных доказательств причинной связи между нарушениями сна и депрессией, расстройства сна заслуживают пристального клинического внимания. Субъекты без депрессии, но страдающие стойкой инсомнией, относятся к группе повышенного риска развития депрессивного расстройства в ближайшие 1—3 года, как и в течение последующих, как минимум, 30 лет. Более того, стойкие аномалии сна у респондеров и пациентов, достигших ремиссии, также связаны с повышенным риском обострения, рецидива и самоубийства. Поэтому оптимизация подходов к коррекции инсомнии может играть важную роль в профилактике и терапии депрессии.

1.Armitage R., Hoffmann R., Fitch T. et al. Slow-wave activity in NREM sleep: sex and age effects in depressed outpatients and healthy controls. Psychiat Res 2000; 95: 201—213.

2.Armitage R., Hoffmann R., Fitch T. et al. Temporal characteristics of delta activity during NREM sleep in depressed outpatients and healthy adults: group and sex effects. Sleep 2000; 23: 607—617.

3.Armitage R., Yonkers K., Cole D., Rush A.J. A multicenter double-blind comparison of the effects of nefazodone and fluoxetine on sleep architecture and quality of sleep in depressed outpatients. J Clin Psychopharmacol 1997; 17: 161—168.

4.Benca R.M., Obermeyer W.H., Thisted R.A. et al. Sleep and psychiatric disorders: a meta-analysis. Arch Gen Psychiat 1992; 49: 651—668.

5.Berger M., Lund R., Bronisch T., von Zerssen D. REM latency in neurotic and endogenous depression and the cholinergic REM induction test. Psychiat Res 1983; 10: 113—123.

6.Bliwise D.L. Sleep in normal aging and dementia. Sleep 1993; 16: 40—81.

7.Borbely A.A., Wirz-Justice A. Sleep, sleep deprivation and depression. Hum Neurobiol 1982; 1: 205—210.

8.Borbely A.A. A two process model of sleep regulation. Hum Neurobiol 1982; 1: 195—204.

9.Breslau N., Roth T., Rosenthal L., Andreski P. Sleep disturbance and psychiatric disorders: a longitudinal epidemiological study of young adults. Biol Psychiat 1996; 39: 411—418.

10.Brunello N., Armitage R., Feinberg I. et al. Depression and sleep disorders: clinical relevance, economic burden and pharmacologic treatment. Neuropsychobiology 2000; 42: 107—119.

11.Brunner D.P., Krauchi K., Dijk D.J. et al. Sleep electroencephalogram in seasonal affective disorder and in control women: effects of midday light treatment and sleep deprivation. Biol Psychiat 1996; 40: 485—496.

12.Buysse D.J., Frank E., Lowe K.K. et al. Electroencephalographic sleep correlates of episode and vulnerability to recurrence in depression. Biol Psychiat 1997; 41: 406—418.

13.Cartwright R.D. Rapid eye movement sleep characteristics during and after mood-disturbing events. Arch Gen Psychiat 1983; 40: 197—201.

14.Casper R.C., Redmond D.E.Jr., Katz M.M. et al. Somatic symptoms in primary affective disorder: presence and relationship to the classification of depression. Arch Gen Psychiat 1985; 42: 1098—1104.

15.Chalon S., Pereira A., Lainey E. et al. Comparative effects of duloxetine and desipramine on sleep EEG in healthy subjects. Psychopharmacology 2005; 4: 357—365.

16.Chang P.P., Ford D.E., Mead L.A. et al. Insomnia in young men and subsequent depression. The John Hopkins precursors study. Am J Epidemiol 1997; 146: 105—114.

17.Choquet M., Kovess V., Poutignant N. Suicidal thoughts among adolescents: an intercultural approach. Adolescence 1993; 28: 649—659.

munity subjects: a systematic review and meta-analysis. Am J Psychiat 2003; 160: 1147—1156.

19.De Vane C.L. Differential pharmacology of newer antidepressants. J Clin Psychiat 1998; 59: Suppl 20: 85—93.

depressives: comparison with sex and age-matched controls. Can J Psychiat 1986; 31: 295—298.

45.Kupfer D.J., Foster F.G. Interval between onset of sleep and rapid-eye- movement sleep as an indicator of depression. Lancet 1972; 2: 684—686.

pressive disease. Am J Psychiat 1972; 128: 123—125.

21.Eaton W.W., Badawi M., Melton B. Prodromes and precursors: epidemiological data for primary prevention of disorders with slow onset. Am J Psychiat 1995; 152: 967—972.

22.Ford D.E., Kamerow D.B. Epidemiological study of sleep disturbances and psychiatric disorders. An opportunity for prevention? JAMA 1989; 262: 1479—1484.

23.Garvey M.J., Mungas D., Tollefson G.D. Hypersomnia in major depressive disorders. J Affect Disord 1984; 6: 283—286.

24.Gasquet I., Choquet M. Hospitalization in a pediatric ward of adolescent suicide attempters admitted to general hospitals. J Adolesc Health 1994; 15: 416—422.

25.Giles D.E., Etzel B.A., Reynolds C.F.III. et al. Stability of polysomnography parameters in unipolar depression: a cross-sectional report. Biol Psychiat 1989; 25: 807—810.

26.Giles D.E., Jarrett R.B., Roffwarg H.P. et al. Reduced rapid eye movement latency: a predictor of recurrence in depression. Neuropsychopharmacology 1987; 1: 33—39.

27.Giles D.E., Kupfer D.J., Rush A.J. et al. Controlled comparison of electrophysiological sleep in families of probands with unipolar depression. Am J Psychiat 1998; 155: 192—199.

28.Giles D.E., Schlesser M.A., Rush A.J. et al. Polysomnographic findings and dexa-methasone non-suppression in unipolar depression: a replication and extension. Biol Psychiat 1987; 22: 872—882.

29.Gillin J.C., Duncan W.C., Murphy D.L. et al. Age related changes in sleep in depressed and normal subjects. Psychiat Res 1981; 4: 73—78.

30.Gillin J.C., Rapaport M., Erman M.K. et al. A comparison of nefazodone and fluoxetine on mood and on objective, subjective, and clinician-rated measures of sleep in depressed patients: a double-blind, 8-week clinical trial. J Clin Psychiat 1997; 58: 185—192.

31. Gillin J.C., Sutton L., Ruiz C. et al. The cholinergic rapid eye movement induction test with arecoline in depression. Arch Gen Psychiat 1991; 48: 264—270.

32.Gillin J.C., Wyatt R.F., Fram D., Snyder F. The relationship between changes in REM sleep and clinical improvement in depressed patients treated with amitriptyline. Psychopharmacology 1978; 59: 267—272.

33.Guilleminault С. Efficacy of the new antidepressant agome-latine versus venlafaxine on subjective sleep of patients with major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15: Suppl 3: S419.

34.Guzman-Marin R., Alam M.N., Szymuziak R. et al. Discharge modulation of rat dorsal raphe neurons during sleep and waking: effects of preoptic/basal fore-brain warming. Brain Res 2000; 875: 23—34.

35.Hawkins D.R., Taub J.M., Van de Castle R.L. Extended sleep (hypersomnia) in young depressed patients. J Psychiat 1985; 142: 905—910.

36.Hobson J.A., Lydic R., Baghdoyan H.A. Evolving concepts of sleep cycle generation: from brain centers to neuronal populations. Behav Brain Sci 1986; 9: 371—448.

37.Hobson J.A., McCarley R.W., Wyzinski P.W. Sleep cycle oscillation: reciprocal discharge by two brainstem neuronal groups. Science 1975; 189: 55—58.

38.Hochli D., Riemann D., Zulley J., Berger M. Initial REM sleep suppression by clomipramine: a prognostic tool for treatment response in patients with a major depressive disorder. Biol Psychiat 1986; 21: 1217—1220.

39.Hohagen F., Rink K., Schramm E. et al. Prevalence and treatment of insomnia in general practice—a longitudinal study. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1993; 242: 325—336.

40.Jacobsen F.M. Low-dose trazodone as a hypnotic in patients treated with MAOIs and other psychotropics: a pilot study. J Clin Psychiat 1990; 51: 298—302.

41.Judd L.L., Akiskal H.S., Maser J.D. et al. A prospective 12-year study of subsyndromal and syndromal depressive symptoms in unipolar major depressive disorders. Arch Gen Psychiat 1998; 55: 694—700.

42.Judd L.L., Akiskal H.S., Zeller P.J. et al. Psychosocial disability during the long-term course of unipolar major depressive disorder. Arch Gen Psychiat 2000; 57: 375—380.

43.Kerkhofs M., Kempenaers C., Linkowski P. et al. Multivariate study of sleep EEC in depression. Acta Psychiat Scand 1988; 77: 463—468.

correlate of early recurrence in unipolar affective disorder. Arch Gen Psychiat 1990; 47: 1100—1105.

47.Kupfer D.J., Harrow M., Detre T. Sleep patterns and psycho-pathology. Acta Psychiat Scand 1969; 45: 75—89.

48.Kupfer D.J., Reynolds C.F., Grochocinski V.J. et al. Aspects of short REM latency in affective states: a revisit. Psychiat Res 1986; 19: 29—39.

49.Kupfer D.J. REM latency: a psychobiologic marker for primary depressive disease. Biol Psychiat 1976; 11: 159—174.

50.Lauer C.J., Riemann D., Wiegand M., Berger M. From early to late adulthood: changes in EEC sleep of depressed patients and healthy volunteers. Biol Psychiat 1991; 29: 979—993.

51.Lauer C.J., Schreiber W., Holsboer F. et al. In quest of identifying vulnerability markers for psychiatric disorders by all-night polysomnography. Arch Gen Psychiat 1995; 52: 145—153.

52.Lauer C.J., Wiegand M., Krieg J.C. All-night electroencephalographic sleep and cranial computed tomography in depression. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1992; 242: 59—68.

53.Luthringer R., Toussaint M., Schaltenbrand N. et al. A double-blind, placebocontrolled evaluation of the effects of orally administered venlafaxine on sleep in patients with major depression. Psychopharmacol Bull 1996; 32: 637—646.

54.Mendelson W.B., Gillin J.C., Wyatt R.D. Human Sleep and its Disorders. New York: Plenum Press 1977.

55.Mendlewicz J., Dunbar G.C., Hoffman G. Changes in sleep EEG architecture during the treatment of depressed patients with mianserin. Acta Psychiat Scand. 1985; 72: 26—29.

56.Miles L.E., Dement W.C. Sleep and aging. Sleep 1980; 3: 119—121.

57.Modeli S., Ising M., Holsboer F., Lauer C.J. The Munich Vulnerability Study on Affective Disorders: premorbid polysomnography profile of affected high-risk probands. Biol Psychiat 2005; 58: 694—699.

58.Montgomery S., Roy D., Montgomery D. The prevention of recurrent suicidal acts. Br J Clin Pharmacol 1983; 15: 183—188.

59.Monti J.M. Effect of a reversible monoamine oxidase-A inhibitor (moclobemide) on sleep of depressed patients. Br J Psychiat 1989; 155: 61—65.

60.Mouret J., Lemoine P., Minuit M.P. et al. Effects of trazodone on the sleep of depressed subjects? A polysomnographic study. Psychopharmacology 1988;

95:S37—S43.

61.Naylor M.W., Shain B.N., Shipley J.E. REM latency in psychot-ically depressed adolescents. Biol Psychiat 1990; 28: 161—164.

62.Nierenberg A.A., Keefe B.R., Leslie V.C. et al. Residual symptoms in depressed patients who respond acutely to fluoxetine. J Clin Psychiat 1999;

60:221—225.

63.Paykel E.S. Remission and residual symptomatology in major depression. Psychopathology 1998; 31: 5—14.

64.Portas C.M., Bjorvatn B., Ursin R. Serotonin and the sleep/wake cycle: special emphasis on microdialysis studies. Progr Neurobiol 2000; 60: 13— 35.

65.Quera Salva M.A., Vanier B., Chapotot F. et al. Effect of agome-latine on sleep EEG in patients with major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15: Suppl 3: S435.

66.Rascati K. Drug utilization review of concomitant use of specific serotonin reuptake inhibitors or clomipramine with an-tianxiety/sleep medications. Clin Ther 1995; 17: 786—790.

67.Reynolds C.F.III., Frank E., Houch F.E. et al. Which elderly patients with remitted depression remain well with continued interpersonal psychotherapy after discontinuation of antidepressant medication? Am J Psychiat 1997;

154:958—962.

68.Reynolds C.F., Kupfer D.J., Thase M.E. et al. Sleep, gender, and depression: an analysis of gender effects on the electroencephalo graphic sleep of 302 depressed outpatients. Biol Psychiat 1990; 28: 673—684.

69.Riemann D., Berger M., Voderholzer U. Sleep and depression: results from psychobiological studies: an overview. Biol Psychol 2001; 57: 67—103.

70.Riemann D., Berger M. Sleep, age, depression and the cholinergic REM induction test with RS 86. Prog Neuro-psychopharmacol Biol Psychiat 1992; 16: 311—316.

71.Riemann D., Fleckenstein P., Muller W.E., Berger M. Are there biological markers for endogenous depression? In: C.N. Stefanis, C.R. Soldatos, A.D. Rabavilas (eds.). Psychiatry Today. Proceedings of the VIII World Congress of Psychiatry; Athens, Greece. Amsterdam, Holland: Excerpta Medica 1990; 280—284.

72.Riemann D., Hohagen F., Bahro M., Berger M. Sleep in depression: The influence of age, gender and diagnostic subtype on baseline sleep and the cholinergic REM induction test with RS 86. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1994; 243: 279—290.

73.Riemann D., Hohagen F., Gann H. et al. The REM sleep response to cholinergic stimulation: indicator of muscarinic supersensitivity in schizophrenia? J Psychiat Res 1994; 28: 195—210.

74.Riemann D., Voderholzer U. Primary insomnia: a risk factor to develop depression. J Affect Disord 2003; 76: 255—259.

75.Rush A.J., Armitage R., Gillin J.C. et al. Comparative effects of nefazodone and fluoxetine on sleep in outpatients with major depressive disorder. Biol Psychiat 1998; 44: 3—14.

76.Rush A.J., Erman M.K., Giles DE. et al. Polysomnographic findings in recently drug-free and clinically remitted depressed patients. Arch Gen Psychiat 1986; 43: 878—884.

77.Rush A.J., Giles D.E., Roffwarg H.P., Parker C.R. Sleep EEC and dexamethasone suppression test findings in outpatients with unipolar major depressive disorders. Biol Psychiat 1982; 17: 327—341.

78.Schramm E., Hohagen F., Kappler C. et al. Mental comorbidity of chronic insomnia in general practice attendee using DSM-II1-R. Acta Psychiat Scand 1995; 91: 10—17.

79.Schwartz P.J., Rosenthal N.E., Kajimura N. et al. Ultradian oscillations in cranial thermoregulation and electroencephalographic slow-wave activity during sleep are abnormal in humans with annual winter depression. Brain Res 2000; 866: 152—167.

80.Sharpley A.L., Cowen P.J. Effect of pharmacologic treatments on the sleep of depressed patients. Biol Psychiat 1995; 37: 85—98.

81.Sharpley A.L., Walsh A.E., Cowen P.J. Nefazodone—a novel antidepressant— may increase REM sleep. Biol Psychiat 1992; 31: 1070—1073.

82.Sitaram N., Nurnberg J.I., Gershon E.S., Gillin J. Cholinergic regulation of mood and REM sleep: potential model and marker of vulnerability to affective disorder. Am J Psychiat 1982; 39: 571—576.

83.Sitaram N., Nurnberger J.I., Gershon E.S. Faster cholinergic REM sleep induction in euthymic patients with primary affective illness. Science 1980; 20: 200—201.

84.Spiker D.G., Coble P., Cofsky J. et al. EEG sleep and severity of depression. Biol Psychiat 1978; 4: 485—488.

85.Steriade M., McCarley R. REM sleep as a biological rhythm. In: Steriade M & McCarley R, eds. Brainstem control of wakefulness and sleep. New York: Plenum Press 1990; 363—393.

86.Tarn E.M., Lam R.W., Robertson H.A. et al. Atypical depressive symptoms in seasonal and non-seasonal mood disorders. J Affect Disord 1997; 44: 39— 44.

87.Thase M.E., Carpenter L., Kupfer D.J., Frank E. Clinical significance of reversed vegetative subtypes of major depression. Psychopharmacol Bull. 1991; 27: 17—22.

88.Thase M.E., Fasiczka A.L., Berman S.R. et al. Electroencephalographic sleep profiles before and after cognitive behaviour therapy of depression. Arch Gen Psychiat 1998; 55: 138—144.

89.Thase M.E., Himmelhoch J.M., Mallinger A.G. et al. Sleep EEC and DST findings in anergic bipolar depression. Am J Psychiat 1989; 146: 329—333.

90.Thase M.E., Kupfer D.J., Spiker D.G. Electroencephalographic sleep in secondary depression: a revisit. Biol Psychiat 1984; 19: 805—814.

91.Thase M.E., Kupfer D.J., Ulrich R.F. Electroencephalographic sleep in psychotic depression: a revisit. Arch Gen Psychiat 1986; 43: 886—893.

92.Thase M.E., Simons A.D., McGeary J. et al. Relapse after cognitive behaviour therapy of depression: potential implications for longer courses of treatments. Am J Psychiat 1992; 149: 1046—1052.

93.Thase M.E. Depression, sleep, and antidepressants. J Clin Psychiat 1998; 59: Suppl 4: 55—65.

94.Tranter R., O’Donovan C., Chandarana P. et al. Prevalence and outcome of partial remission in depression. J Psychiat Neurosci 2002; 27: 241—247.

95.Vogel G.W. Evidence for REM sleep deprivation as the mechanism of action of antidepressant drugs. Prog Neuro-psychopharmacol Biol Psychiat 1983; 7: 343—349.

96.Wilson S., Argyropoulos S. Antidepressants and sleep. A qualitative review of the literature. Drugs 2005; 65: 927—947.

97.Winokur A., DeMartinis N.A., McNally D.P. et al. Comparative effects of mirtazapine and fluoxetine on sleep physiology measures in patients with major depression and insomnia. J Clin Psychiat 2003; 64: 1224—1229.

98.Zimmer B., Daly F., Benjamin L. More on combination antidepressant therapy. Arch Gen Psychiat 1984; 41: 527—528.