Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_05_20

ного соответствующим возбудителем, например менингококком...» [3], «гнойный менингит является ... инфекционной болезнью» [23], «...тяжелейшим инфекционным заболеванием» [10], «стрептококковый менингит ... одна из самых неблагоприятных нозологических форм бактериальных нейроинфекций» [13]. Отдельные авторы говорят об «уровнях заболеваемости», «показателях летальности», «распространенности» [10], «восприимчивости» [3] применительно к «менингитам», как если бы они представляли собой нозологические единицы.

В приведенных утверждениях клинико-нозологическая характеристика отдельных заболеваний, в нашем случае «бактериальной инфекции (протекающей) с менингитом», подменяется описанием одного из синдромов — «гнойного менингита» (сейчас его принято сокращать «бактериальный гнойный менингит

— БГМ [3, 10, 25]).

Представляя синдром «гнойного менингита» (или «вирусного энцефалита» и т.д.) в качестве некоего самостоятельного заболевания нервной системы, авторы допускают еще одну грубую методическую ошибку — искажение причинно-следственных отношений в ходе инфекционного процесса ( рис. 1). По их логике «энцефалит и менингит ... этиологически связаны с вирусами различных таксонометрических групп» [26], «полиэтиологичность вирусных энцефалитов не вызывает сомнений» [26], «менингит — полиэтиологическое инфекционное заболевание»[13]. Вирус (или микроб) прямо «поражает нервную систему» [13], «в силу нейротропных свойств он вскоре же достигает района ЦНС, где и происходит его усиленное размножение» [30]. По сути речь в подобных работах идет о первичном страдании нервных клеток при нейроинфекционном процессе. При таком упрощении путей внедрения и судьбы возбудителя в организме в целом подвергаются ревизии классические представления о патогенезе и клинике инфекционного заболевания и его отдельных синдромов.

Рассмотрим в общих чертах начальные этапы становления болезни, которые характерны (обязательны) для инфекционных процессов (см. рис. 1). Схематически развитие инфекционного процесса (на примере менингококковой инфекции) можно представить тремя основными этапами: 1) колонизация входных во-

рот — слизистой оболочки полости носа и ротоглотки; 2) инвазия возбудителя сквозь эпителий в подслизистый слой и возникновение местного воспалительного процесса; 3) проникновение в кровь, генерализация процесса и эндотоксемия [11].

Входные ворота инфекции: здесь, собственно, уже заканчивается этиология и начинается патогенез. На этом этапе большое значение приобретает вопрос о восприимчивости макроорганизма к данному виду возбудителя, т.е. может ли в данный период бактериальный агент перейти границу «внешняя среда — внутренняя среда организма». Для понимания патогенеза заболевания «ключевыми являются (механизмы) взаимодействия паразит

— хозяин» [11]. Где, с одной стороны (микробиологами, вирусологами, так как это предмет их изучения), выдвигаются «факторы патогенности» микроорганизма [1, 11], но с другой (и клиницист обязан отстаивать эту аксиому) — в естественных условиях вероятность заражения напрямую связана с состоянием барьерной функции пограничных тканей в воротах инфекции [1, 19]. Вне этих отношений установить патогенность или вирулентность невозможно.

Важнейшими входными воротами для проникновения бактериальных инфекций являются верхние дыхательные пути. Слизистая оболочка дыхательных путей покрыта секретом, в состав которого входят различные вещества, обладающие антибактериальной активностью, препятствующие адгезии (прилипанию) бактерий и вирусов к клеткам эпителия [22]. Этот секрет постоянно транспортируется наружу специальными клетками. В основе мукоцилиарного транспорта лежат колебания ресничек эпителия, которые обеспечивают удаление с поверхности слизистой оболочки секрета и попавших с капельками вдыхаемой слизи во входные ворота возбудителей.

При ряде условий возможно преодоление слоя слизи (с помощью нейраминидазы), разрушение факторов местной защиты (лизоцима, иммуноглобулина А), подавление нормальной (резидентной) окружающей микрофлоры (непатогенные обитатели носоглотки и верхних дыхательных путей), фиксация на поверхности слизистой оболочки, размножение и создание биопленки [11, 22], колонизация эпителия (менингококком).

Размножение микроба на слизистой в ответ вызывает усиление средств местной неспецифической (фагоцитирующие нейтрофилы) и специфической (локальная продукция антител класса ИГА) иммунной защиты [22]. Колонизация продолжается от нескольких часов до 2—3 нед, не сопровождается видимым нарушением здоровья, протекает бессимптомно и трактуется как «здоровое» носительство [11, 18]. Несмотря на отсутствие жалоб при осмотре у носителей зачастую выявляется гиперплазия фолликулов — картина острого фарингита.

Примерно у 15—30% [11] инфицированных не происходит освобождение слизистой от возбудителя. Менингококк проходит в подлежащие ткани. Попадание возбудителя в подслизистое пространство осуществляется за счет прохождения паразита через однослойный эпителий носоглотки и многослойный — в ротовой полости [30] путем эндо- и трансцитоза, что занимает 4—6 ч. За счет взаимодействия рецепторов на поверхности возбудителя и соматической клетки он инвагинируется внутрь клетки эпителия слизистой, где оказывается в фагосоме — вакуоли, стенка которой образована из мембраны эпителия. С помощью протеазы разрушает эту стенку, оказывается в цитозоле, откуда быстро переходит (трансцитоз) в подслизистое пространство [11]. Благодаря индукции провоспалительных цитокинов в подслизистом слое развивается местный воспалительный процесс, клинически проявляющийся как назофарингит с катаральными явлениями, интоксикацией, в тяжелых случаях — лихорадкой, воспалительной реакцией крови [11, 18]. В подавляющем числе случаев назофарингит заканчивается выздоровлением.

Генерализация инфекции. У очень небольшой части инфицированных лиц (1/100—1/1000 [11], 1—2% [28]) наблюдается выход менингококка в кровяное русло, возникает бактериемия. Это может быть транзиторная бактериемия низкой интенсивности или массивная септицемия (менингококковый сепсис) [11, 33]. Возникновение генерализованной инфекции связано с преодолением местных защитных барьеров: менингококк прикрепляется снаружи к эндотелию подслизистых капилляров, далее последовательно осуществляется эндо- и трансцитоз сквозь эндотелиальную клетку [11, 34]. Основную роль в этих процессах играет взаимодействие белков-рецепторов возбудителя и клеток человека [1, 13].Чтобы инфицировать клетку, микроб должен прикрепиться к клеточной мембране по принципу «ключ-замок» аналогично химической реакции, т.е. факторы патогенности (каждый контролируется генами, ответственными за их образование) — это ряд структур, расположенных на поверхности бактериальной клетки, а также различные по своей химической природе биологически активные молекулы (ферменты, токсины), которые выделяются наружу, в окружающую среду [1, 11, 34].

Снаружи клетки покрыты капсулой — студенистой оболочкой из полисахаридов, защищающей бактерии от фагоцитоза. Капсулу пронизывают тончайшие органеллы — нити (пили — от лат. Pilus — волос), отходящие от клеточной стенки. Они состоят из белка, играют ключевую роль в адгезии клеток. За адгезию ответствен концевой пилинассоциированный белок Рil С, который плотно прикрепляется к соответствующему рецептору — белку СD 46, имеющемуся на поверхностных мембранах клеток эпителия и сосудистого эндотелия человека. Без адгезии попавшие на слизистую бактериальные клетки будут сброшены ресничками и смыты слизью, а из крови они смываются кровотоком [11].

В состав наружной мембраны, сложнейшей органеллы бактериальной клетки, входит множество разнообразных биологически активных молекул, обеспечивающих взаимодействие клетки с окружающей средой. Анионные и катионные белки порины, формирующие поры в наружной мембране, участвуют в процессе инвазии менингококка в клетки эпителия и эндотелия. Белки «мутности колоний» Оpa и Opc играют существенную роль в прохождении сквозь клетки (трансцитоз). Липоолигосахариды (ЛОС), соответствующие липополисахаридам других бактерий, являются эндотоксином. Среда, окружащая менингококк, всегда содержит эндотоксин, поступление его в среду увеличивается при распаде бактерий. Помимо токсического действия, в организме человека ЛОС активирует систему комплемента, индуцирует в тканях продукцию провоспалительных цитокинов [11, 16].

В среду, окружающую менингококк, проникает фермент протеаза, расщепляющий секреторный иммуноглобулин А, что способствует колонизации слизистой оболочки, секретируются нейраминидаза и гиалуронидаза, разжижающие соответственно слизь носоглотки и основное вещество соединительной ткани, облегчая доступ микробов к чувствительным клеткам (эпителий слизистых, эндотелий сосудов). Упомянутые и другие ферменты заполняют периплазматическое пространство, расположенное между цитоплазматической мембраной и клеточной стенкой бактерии [1]. Это все объекты и события микро- (10–6) и нанометрового (10–9) диапазона.

Попадая в кровяное русло, менингококки подвергаются фагоцитозу микро- (зрелые гранулоциты крови) и макрофагами. При угнетении фагоцитарной активности возможно длительное персистирование и размножение возбудителя внутри фагоцитов (незавершенный фагоцитоз). Угнетение бактерицидной активности крови способствует внеклеточному размножению возбудителя [1, 18].

Микроорганизмы, проникшие в подслизистое пространство, могут также фагоцитироваться на месте или доставляться фагоцитами в систему лимфатических сосудов и лимфатических узлов, которая относится к внутренним барьерам организма [1], и далее лимфогенным путем попадать в кровь [28].

К сказанному следует добавить две особенности: 1) «здоровое» носительство может сопровождаться ростом титра специфических антител в крови; 2) в ряде случаев менингококковый назофарингит сопровождается преходящей бактериемией — чтобы показать, что не все так схематически просто в патогенезе менингококковой инфекции.

Органы мишени. С током крови нейтрофилы, макрофаги (и другие клетки) могут транспортировать возбудителя, адгезированного на поверхности клетки или фагоцитированного, через гистогематические барьеры, что приводит к заносу в различные органы и ткани — притом вначале в их периферические сосуды, а уже затем собственно в кожу, суставы, надпочечники, эндокард, легкие, сосудистую оболочку глаз, оболочки головного и спинного мозга [18, 28, 33]. Все указанные поражения могут наблюдаться одновременно у одного больного в различных комбинациях [33], нередко поражаются только один из указанных органов и одна из систем.

Таким образом, прежде чем возбудитель бактериальной болезни в ходе инфекционного процесса достигнет мозговых оболочек, он должен преодолевать границы многих сред — физиологических барьеров. Они представлены ниже.

Факторы неспецифической резистентности — этапы (границы) на пути возбудителя к оболочкам мозга (по Л.Б. Борисову [1] с дополнениями)

Внешние барьеры

Нормальная (резидентная ) микрофлора человека

Кожа (жирные кислоты кожи)

Слизистые оболочки (мукоцилиарный транспорт)

Внутренние барьеры

Лимфатические сосуды и лимфоузлы

Кровяной барьер

Гистогематические барьеры

Основное (межклеточное) вещество

Клеточные мембраны

Факторы, обеспечивающие защиту на внешних и внутренних барьерах

Клеточные

Фагоциты Естественные киллеры Другие клетки крови Эндотелий сосудов

Гуморальные

Лизоцим Система комплемента крови

Белки острой фазы воспаления Цитокины ( интерлейкины, факторы роста, факторы некроза опухолей, интерфероны)

Другие антимикробные системы

За исключением входных ворот инфекции и местного воспалительного процесса необходимым условием перехода менингококка через защитные внутренние тканевые и клеточные барьеры, в том числе и через ГЭБ, является бактериемия. Наблюдения последнего времени говорят о том, что обычный путь инфекции мягких мозговых оболочек — гематогенный [11, 17], «который был указан в качестве наиболее вероятного еще Вексельбаумом» [24] (известно, что он выделил в 1887 г. менингококк). Также понимал этот вопрос М.С. Маргулис [17]. Он считал, что инфекция мягких мозговых оболочек может осуществляться: 1) непосредственно — при открытых осложненных переломах костей черепа, 2) распространением процесса с ближайших к мозгу частей (кожи, костей, придаточных пазух, среднего уха), 3) при общеинфекционных заболеваниях за счет переноса инфекции гематогенным путем [17]. Аналогичным образом рассматривают этот процесс и другие авторы — «поражение мозговых оболочек является последующим метастазом после размножения микробов в крови, т.е. периода бактериемии» [33].

Этим объясняется выбор нами шифра МКБ-10 для основного заболевания, который был приведен выше. Перечень трехзначных рубрик класса 1 «Инфекционные...болезни» (А00 — В99) прямо подсказывает, что по смыслу истинное место «бактериальной инфекции, неуточненной, с гнойным менингитом» именно в порядке следования тех бактериозов [15, 31], которые чаще всего сопровождаются воспалением оболочек и вещества мозга: от туберкулеза (А15 — А19) до менингококковой инфекции (А39), септицемии (А40), сепсиса (А41) и заканчивая сифилисом (А50). Тем самым конкретный случай не только обозначается и кодируется как нозологическая единица, но и регистрируется и подлежит учету в качестве заболевания, хотя речь идет о неврологическом синдроме инфекционного заболевания.

Между тем «здоровое» носительство (колонизация возбудителя во входных воротах), менингококковый назофарингит (местный воспалительный процесс, первичный аффект), бактериемию (генерализация) и уже затем все органные поражения нужно себе представлять только как «фазы развития инфекционного процесса» [18]. Попытка упрощения строгой последовательности развития указанных явлений в основном и приводит к распространению ошибочных взглядов на существо и патогенез «гнойных менингитов». Случаи, когда менингококк(ц)емия или менингит клинически «начинаются остро среди полного здоровья» (цит. по [18]), не должны вводить в заблуждение. При менингококковой инфекции генерализация, по данным литературы [18], отмечается не более чем у 2—5% больных назофарингитом, но практически — меньше (рис. 2). Сторонникам «первичных» менингитов и энцефалитов этот ключевой момент необходимо осознать. Нельзя не принимать во внимание, что у 30—60% больных при генерализации менингококковой инфекции выявляется предшествующий назофарингит. Следовательно, и «гнойный менингит» — это завершающая фаза развития инфекционного процесса, возбудитель которого первично локализуется на слизистой носоглотки. В этом отношении мало чем отличаются пневмококк и палочка «инфлюэнцы» (Афанасьева—Пфейффера, но не «гриппа», как ошибочно указано в русском переводе МКБ-9 и МКБ10), системная воспалительная реакция на инфекцию которыми также часто сопряжена с процессами на оболочках мозга.

Сроки манифестации органных поражений, в том числе «гнойного менингита», могут совпадать с первой волной лихорадки, эти синдромы могут появляться на второй волне и в редких случаях по типу «менингита инкубационного периода» (см. рис. 1).

Тяжесть течения бактериальной инфекции, протекающей с генерализацией и развитием гнойного менингита, широко ва-

Рис. 2. Частота ключевых этапов взаимодействия «паразит — хозяин» у инфицированных лиц (на примере менингококковой инфекции и условно-патогенной флоры) [18].

По оси абсцисс — число инфицированных лиц, по оси ординат — % от числа инфицированных лиц.

а — здоровое носительство (условно-патогенная флора) — 70—85%; б — назофарингит (местный процесс) — 15—30%; в — бактериемия (генерализация) — 0,1—1,0%.

рьирует, однако легкие формы являются редкостью [2, 6, 13, 18]. М.А. Скворцов писал в 1938 г., до появления клинического применения антибиотиков [24]: «Менингиты при заболеваниях, вызванных другими гноеродными микробами, как правило, кончаются летально в течение острого периода (первые 5—10 дней) болезни. Смертность от менингококкового менингита большей частью держится в пределах 30—40% и в наиболее жестокие эпидемии не превышает 80%». Опыт показывает, что поначалу доброкачественно протекающие бактериальные болезни с менингитом, природа которых не была установлена (нередко в таких случаях диагностируется «серозный менингит»), при отсутствии антибактериальной терапии и запоздалом лечении чреваты развитием ряда осложняющих внутричерепных поражений (чаще вентрикулит, внутренняя водянка мозга) со смертельным исходом или неполным выздоровлением с тяжелыми отделенными последствиями.

Описание периода генерализации в картине болезни в наиболее четкой форме обычно встречается в работах 30—70-х годов XX века по менингококковой инфекции, сифилису и туберкулезу, где оно было тесно связано с вопросами общей реактивности макроорганизма (а не с современными представлениями о «понижении иммунитета»), характеристикой такого общепатологического процесса, как воспаление, его тканевого субстрата и морфологического выражения применительно к ЦНС.

Нельзя сказать, чтобы в наши дни в литературе ничего не говорилось о генерализации инфекции при «менингитах и энцефалитах». Напротив, чаще всего можно встретить вроде бы положительные утверждения, что инфицирование мозговых оболочек и спинномозговой жидкости происходит гематогенным путем [13, 27]. Некоторые авторы [28] даже добавляют, что «широко распространенный локальный подход к диагностике нейроинфекции мало себя оправдал при гнойных менингитах». Тем не менее последними до сих пор квалифицируется «гнойный менингит» не как синдром, а болезнь, т.е. нозологическая единица. В МКБ-10 «гнойные менингиты» рассматриваются в разделе «Болезни нервной системы» в рубриках G00 — G05 класса У1 [15], а не в соответствующих четырехзначных подрубриках класса I «Инфекционные ... болезни» [31]. В некоторых документах вплоть до 2008 г. гнойные менингиты неуточненной этиологии не регистрируются вообще и упоминается только менингококковая инфекция, включая ее генерализованные формы [7].

Все сказанное в отношении учения об острых нейроинфекциях является следствием синдромального подхода к анализу инфекционной патологии. Только при такой точке зрения гнойные менингиты в качестве первичного самостоятельного заболевания могут возникать и без предшествующей общей инфекции. И это следует считать ошибочными, отживающими свой век представлениями.

ЛИТЕРАТУРА

1.Борисов Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. М 2005.

2.Бакштейн И.Г., Гращенков Н.И. Менингиты. М 1962; 22—99.

3.Венгеров Ю.Я. Менингиты. Лечащий врач 1999; 2—3: 38—41.

4.Герасимова М.М. Нервные болезни. Тверь 2003; 164—251.

5.Даркшевич Л.О. Курс нервных болезней. Казань 1909; 2: 1—3: 34— 732.

6.Завалишин И.А., Жученко Т.Д., Переседова А.В. Инфекционные и инфекционно-аллергические заболевания нервной системы. Нервные болезни. Под ред. М.Н. Пузина. М 2002; 184—250.

7.Инфекционные и паразитарные заболевания за январь — июнь 2007 г. Эпидемиол и вакцинопрофил 2007; 14: 58.

8.Кожевников А.Я. Курс нервных болезней. М 1904; 129—134.

9.Колтыпин А.А. Патогенетические основы клинической классификации острых инфекционных болезней у детей. М 1948; 7—35.

10.Королева И.О., Белошицкий Г.В., Лыткина И.Н. и др. Этиология и лабораторная диагностика гнойных бактериальных менингитов. Эпидемиол и инфекц бол 2005; 3: 5—9.

11.Костюкова Н.Н., Бехало В.А. Современные представления о механизмах патогенного действия менингококка. Эпидемиол и инфекц бол 2005; 3: 40—43.

12.Лобзин B.C. Менингиты и арахноидиты. Л 1983; 3—40.

13.Лобзин Ю.В., Пилипенко В.В., Громыко Ю.Н. Менингиты и энцефалиты. Ст-Петербург 2006; 2—54.

14.Маргулис М.С. Инфекционные заболевания нервной системы. В кн.: Руководство по неврологии. М—Л 1940; 5: 1: 2: 5—171, 966—1029.

15.Международная статистическая классификация болезней (10-й пересмотр). ВОЗ: Женева 1: 101—698.

16.Мелволд Р. Иммунологическое обозрение. В кн.: Аллергические болезни. Пер. с англ. М 2000; 11—40.

17.Маргулис М.С. Менингиты. БМЭ. М 1936; 17: 799—843.

18.Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Meнингококковая инфекция. Лекции по инфекционным болезням. М 1999; 243—263.

19.Мяделец О.Д. Основы цитологии, эмбриологии и общей гистологии. М 2002; 5—95.

20.Панов А.Г. К вопросу о принципах нозологической классификации инфекционных поражений нервной системы. Журн невропатол и психиат 1958; 3: 257—262.

21.Покровский В.И. Менингиты. БМЭ, изд. 3-е. М 1981; 15: 27—44.

22.Рациональная фармакотерапия часто болеющих детей. Под ред. М.Г. Романцова. Ст-Петербург 2006; 18—19.

23.Родионова Е.Н., Венгеров Ю.Я. и др. Определение концентрации ДНК Neisseria meningitidis методом ПЦР. В сб. аннотир. докл. 1-й Национальной конференции «Нейроинфекции». М 2007; 106—108.

24.Скворцов М.А. Патологическая анатомия важнейших заболеваний детского возраста. М 1938; 1: 239—273.

25.Сорокина М.Н., Иванова В.В., Скрипченко Н.В. Бактериальные менингиты у детей. М 2003.

26.Сорокина М.Н., Скрипченко Н.В. Вирусные энцефалиты и менигиты у детей. М 2004; 12—13.

27.Титов М.Б., Луцик Б.Д. Гнойные менингиты. Киев 1990; 33.

28.Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. М 1998; 509—527.

29.Хэм А., Кормак Д. Гистология. Пер. с англ. М 1983; 2: 5—25.

30.Шаповал А.Н. Клещевой энцефалит. Л 1961; 72—75.

31.Шишов А.С. О системе регистрации и учета «острых нейроинфекций». Эпидемиол и инфекц бол 2006; 2: 56—61.

32.Штульман Д.Р., Левин О.С. Нервные болезни. М 2000; 163—195.

33.Гинсбург С. Эпидемический цереброспинальный менингит. БМЭ, изд. 2-е. М 1960; 17: 1025—1044.

34.Rosenstein N.E., Parkins P.A., Stephens D.S. et al. Meningococcal disease. N Engl J Med 2001; 304: 18: 1378—1387.