Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_05_15

Вторая половина XX столетия ознаменовала собой появление в клинической практике различных лекарственных средств, применяемых для терапии депрессивных и тревожных расстройств.

Прогресс антидепрессивной терапии определил создание новых поколений препаратов, начиная с группы трициклических антидепрессантов (амитриптилин и др.) до селективных ингибиторов (сертралин и др.) и стимуляторов (тианептин) обратного захвата серотонина [2, 3].

Дальнейшее внедрение в клиническую практику антидепрессантов третьего поколения (венлафаксин и др.) потребовало современных подходов к лечению депрессии и тревоги, и поиска целесообразности применения новых лекарственных препаратов (ЛП) данной группы [1].

Эра применения антидепрессантов началась в 1958 г., когда впервые в клинической практике для нормализации настроения были представлены имипрамин и ипрониазид. Изначально данные препараты рекомендовались для терапии экссудативной эритемы (имипрамин) и туберкулеза (ипраниазид), однако обнаруженный выраженный тимоаналептический эффект явился открытием целого класса ЛП — антидепрессантов.

За последние 50 лет найдены основные сферы использования антидепрессантов, предложены клиническая и патогенетическая классификации тимоаналептиков. Показано, что в основе успешного лечения депрессии лежит применение ЛП, эффективность которых сопоставима с трициклическими антидепрессантами (ТЦА), а безопасность не уступает группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [2, 3]. Вероятно, это место должно принадлежать группе СИОЗС и норадреналина (СИОЗСН), родоначальником которой является венлафаксин.

Доказать или опровергнуть представленное выше предположение возможно используя сравнительный фармакоаналитический подход с оценкой фармакокинетических свойств антидепрессантов и результатов отдельных рандомизированных клинических исследований и данных Кохрановской библиотеки.

Как указывалось ранее, оптимальной является та группа антидепрессантов, которая, с одной стороны, оказывает воздействие на основные нейротрансмиттерные (серотонин-, норадреналин- и дофаминергические) системы, а с другой, — обладает наименьшими вторичными нейрофармакологическими эффектами, включая взаимодействие с адренергическими, гистамино- выми-1, мускариновыми и серотониновыми рецепторами.

По данным M. Tatsumi и соавт. [21], наибольшим сродством к обратному захвату норадреналина обладает дезипрамин, серотонина — пароксетин, а дофамина — сертралин. В то же время

© А.П. Рачин, А.В. Сергеев, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:5:68

венлафаксин в 120 раз потенциально более активен в блокаде транспорта серотонина, чем норадреналина, и обладает схожим профилем фармакологической эффективности с кломипрамином и имипрамином.

При анализе вторичных фармакологических эффектов антидепрессантов, связанных с воздействием на α1-адренергические (ортостатическая гипотензия, головокружение, тахикардия и др.), гистаминовые-1 (прибавка массы тела, вялость, сонливость) и мускариновые (сухость во рту, диплопия, запоры и др.) рецепторы, T. Wander, B. Cusac и соавт. [6, 24] показали, что венлафаксин обладает наилучшим профилем переносимости и следовательно меньшей частотой развития нежелательных лекарственных реакций.

Оценка влияния СИОЗС и венлафаксина на ингибирование печеночных изоферментов демонстрирует, что флуоксетин, пароксетин, флувоксамин, сертралин, циталопрам и венлафаксин обладают разной степенью лекарственных взаимодействий. A. Harvey и соавт. [11] установили, что наибольшим риском лекарственных взаимодействий обладают флуоксетин, пароксетин и флувоксамин, в то время как у венлафаксина, циталопрама и сертралина обнаруживается наиболее благоприятный профиль.

Представленный анализ фармакокинетики различных антидепрессантов подтверждает, что венлафаксин занимает достойное место в ряду ЛП данной группы, обладая, с одной стороны, высокой схожестью с группой трициклических антидепрессантов по эффективности, а с другой, подобно группе СИОЗС, — наименьшим риском развития нежелательных лекарственных реакций и лекарственных взаимодействий.

Успешное применение тех или иных антидепрессантов определяется быстротой наступления антидепрессивного эффекта, что является неотъемлемым фармакокинетическим преимуществом антидепрессантов. Данное свойство ЛП целесообразно представить исходя из сравнительного фармакоаналитического подхода.

К настоящему времени накоплен достаточный опыт по оценке скорости начала действия антидепрессантов первого и второго поколений в сравнении с «новыми» антидепрессантами, в частности венлафаксином, что подтверждено результатами рандомизированных клинических исследований (РКИ).

В плацебо-контролируемом РКИ, выполненном J. Guelfi и соавт. [10], показано, что венлафаксин в дозе 350 мг/сут уже на 4-й день оказывал статистически достоверный антидепрессивный эффект в сравнении с плацебо у пациентов с тяжелой депрессией. Аналогичные результаты были представлены R. Rudolph и соавт. [15, 16]: в них венлафаксин в дозе 375 мг/сут был

1e-mail: andrey_ratchin@mail.ru

достоверно эффективнее, чем плацебо к концу 1-й недели терапии у амбулаторных пациентов. В то же время более низкие дозы препарата (75 мг/сут) оказывали достоверный антидепрессивный эффект только на 4-й неделе лечения.

Представленные данные демонстрируют дозазависимый эффект велафаксина и определяют целесообразность учета быстроты наступления антидепрессивного эффекта в зависимости от суточной дозы препарата.

В 1996 г. O. Benkert и соавт. [4] представили данные по оценке сравнительной эффективности, в том числе быстроты наступления антидепрессивного эффекта венлафаксина и имипрамина, у 106 пациентов с тяжелой депрессией. При этом стартовая доза венлафаксина (75 мг) была увеличена за 5 дней до 375 мг, с последующим снижением к 10-му дню терапии до постоянной дозы 150 мг/сут, в то время как имипрамин назначался в дозе 200 мг/сут, достигнутой к 5-му дню от начала лечения.

Как показали результаты исследования, у венлафаксина процент ответивших на терапию респондеров между 2-й и 3-й неделями оказался более 70%, что достоверно (p=0,036) отличалось по быстроте наступления антидепрессивного эффекта от имипрамина, а «терапевтическое выравнивание» режимов антидепрессивной терапии наблюдалось только к 28-му дню лечения.

При сравнении 300 мг венлафаксина и 60 мг флуоксетина в плацебо-контролируемом РКИ, выполненном R. Rudolph и соавт. [17], подтверждено более быстрое наступление антидепрессивного эффекта у венлафаксина, что достоверно отличалось от других групп уже на 7-й день терапии.

Подтверждением и дополнением изложенного выше является системный обзор, представленный в 2005 г. A. Cipriani и соавт. [5], по оценке эффективности и безопасности флуоксетина в сравнении с другими антидепрессантами, в том числе и с венлафаксином. Предварительно в анализ было включено 883 научных сообщения, включая ссылки на РКИ и пилотные проекты. На заключительном этапе из 883 источников оказались одобренными для дальнейшего анализа лишь 132 РКИ, в которых принял участие 14 391 пациент с «большой» депрессией в соответствии с DSM-III-R, DSM-IV и МКБ-10. Обзор включал сравнение флуоксетина в 20 исследованиях с амитриптилином, в 14 — с имипрамином, в 10 — с венлафаксином, в 9 — с сертралином, в 8 — с пароксетином, в 6 — с миртазапином, в 4 — с тианептином, 2 — с циталопрамом и миртазапином и другими ЛП данной группы.

Авторами системного анализа представлено заключение о наличии статистически значимых различий по эффективности и переносимости флуоксетина в сравнении с другими антидепрессантами. Показано, что венлафаксин, сертралин и миртазапин обладают наилучшим профилем эффективности в сравнении с флуоксетином. В то же время необходимы дальнейшие исследования с акцентом на большую длительность и стоимость терапии.

Представленные данные согласуются с результатами метаанализа M. Thase и соавт. [23], в котором оценивалась быстрота наступления антидепрессивного эффекта при 150 мг/сут венлафаксина, а также ЛП из группы СИЗОС (флуоксетина 40 мг/сут, флувоксамина 100 мг/сут и пароксетина 30 мг/сут) в сравнении с плацебо на протяжении 8 нед наблюдения.

Как показали результаты мета-анализа, терапия венлафаксином оказалась достоверно эффективнее, чем плацебо уже на 2-й неделе лечения, в то время как достоверные отличия между группами СИОЗС и плацебо отмечались только на 4-й неделе.

Один из первых сравнительных обзоров эффективности венлафаксина и СИОЗС был представлен в 2001 г. J. den Boer и H. Westenberg [8]. В анализ были включены 17 РКИ, в которых принял участие 3021 пациент. Анализировался антидепрессивный ответ (% респондеров) этих классов ЛП по шкалам депрессии Гамильтона, Монтгомери и общего клинического впечатления с оценкой показателя относительного риска (RR) в среднем на протяжении 8 нед терапии. Полученные авторами данные демонстрируют результаты более чем 10-летнего опыта клинического применения венлафаксина в терапии депрессивных расстройств и доказывают его эффективность в сравнении с препаратами группы СИОЗС.

В2003 г. F. Kapczinski и соавт. [12] выполнили системный анализ эффективности и безопасности ряда антидепрессантов (имипрамина, сертралина, пароксетина и венлафаксина) в сравнении с плацебо в терапии генерализованного тревожного расстройства (ГТР). В обзор вошли 15 плацебо-контролируемых РКИ с дизайном параллельных групп, включившие 2058 участников. В каждом из РКИ общее число участников составляло от 56 до 541. Длительность лечения — 6—28 нед. Системный анализ включал только те РКИ, в которых диагноз ГТР ставился на основании DSM-III, DSM-III-R и DSM-IV, а исходы болезни оценивались по шкалам тревоги Гамильтона и общего клинического впечатления.

Авторы обзора пришли к заключению, что венлафаксин, пароксетин и имипрамин обладают достоверно большей эффективностью в терапии ГТР у взрослых, а сертралин — у детей [12]. Достоверных различий по профилю переносимости между группами антидепрессантов и в сравнении с группой плацебо выявлено не было.

Сегодня накоплен достаточный опыт по эффективному и безопасному применению венлафаксина при невротическом болевом синдроме.

J. Davis и соавт., J. Kiayias и соавт. [7, 13] в процессе лечения невротической боли при диабетической полинейропатии, одними из первых показали высокую эффективность венлафаксина по сравнению с амитриптилином и при значительно меньшем количестве побочных реакций. Авторами отмечается, что при использовании венлафаксина в дозировке 37,5 мг 2 раза в день, снижение интенсивности боли наступает уже на 2—8-е сутки.

В2001 г. J. Sumpton и D. Moulin [19] сообщили об успешном лечении венлафаксином 39-летней женщины с хронической невротической болью в нижней части спины. До терапии венлафаксином пациентка проходила лечение с использованием амитриптилина, имипрамина, дезимипрамина без значительной положительной динамики. Применение венлафаксина позволило определенно уменьшить число нежелательных лекарственных реакций, характерных для ТЦА.

C. Mattia и соавт. [14] в обзоре, посвященном применению антидепрессантов при невротической боли, отмечают, что венлафаксин обладает наибольшей доказательной базой успешного и безопасного применения при различных болевых синдромах.

В2002 г. T. Tasmuth и соавт. [20] провели двойное слепое РКИ применения венлафаксина в терапии невротической боли при раке молочной железы. 13 пациенток получали венлафаксин

втечение 10 нед, начиная с 18,75 мг/сут с последующим увеличением дозировки на 18,75 мг еженедельно. Авторами отмечается, что уменьшение страдания от боли достоверно (р<0,05) более значимо у больных, принимавших венлафаксин, в сравнении с плацебо. При этом статистически значимых отличий по частоте развития нежелательных лекарственных реакций между венлафаксином и плацебо не отмечено.

Результаты рандомизированного двойного слепого РКИ H. Forssell и T. Tasmuth [9] показали достоверную эффективность венлафаксина (75 мг/сут в течение 8 нед с последующей постепенной отменой) в терапии атипичной лицевой боли.

Целью плацебо-контролируемого РКИ A. Yucel и соавт. [25] было изучение эффективности и безопасности применения венлафаксина XR в суточной дозе 75 мг и 150 мг в течение 8 нед у 55 больных при невротической боли. В ходе исследования оценивалась интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале, уровень качества жизни пациентов, побочные эффекты, общий спектр эффективности и безопасности терапии. Кроме того, изучали площади аллодинии и гипералгезии, порогов болевой чувствительности, а также временной суммации при электрической и тепловой стимуляции. При анализе полученных результатов авторами показано достоверное снижение интенсивности боли, уменьшение площади аллодинии и гипералгезии, статистически значимое увеличение порога болевой чувствительности со снижением временной суммации при приеме венлафаксина как в дозе 75 мг, так и 150 мг в сутки.

Подтверждением эффективного применения венлафаксина при невропатической боли является системный обзор T. Saarto, P. Wiffen [18]. Проведено изучение 61 РКИ по применению антидепрессантов при невротическом болевом синдроме, 3 исследования посвящены анализу использования венлафаксина.

Сравнение эффективности и степени безопасности выполнялось с использованием NNT (Number-Needed-to-Treat) и RR коэффициентов. Показано, что эффективность венлафаксина (NNT — 3,1 при доверительном 95% интервале 2,2—5,1. RR — 2,2) в терапии невротической боли соизмерима с амитриптилином (NNT — 3,6 при доверительном 95% интервале 2,2—5,1. RR

— 2,1), при относительно меньшей частоте развития побочных эффектов.

На основании современной доказательной базы венлафаксин включен в число препаратов выбора при лечении невротической боли, включая постгерпетическую и диабетическую нейропатию [23].

Таким образом, с появлением в клинической практике антидепрессанта третьего поколения венлафаксина, расширился диапазон эффективного и безопасного применения антидепрессантов. В то же время эталоном результативного лечения депрессии будет являться антидепрессант, обладающий наибольшим багажом доказательной базы, наилучшей комплаентностью к его приему со стороны пациента, а также наименьшей стоимостью терапии.

1.Аведисова А.С. Венлафаксин (велаксин): результаты международных исследований антидепрессанта III поколения. Психиат и психофармакотер 2006; 11: 2.

2.Дробижев М.Ю. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина: возможно ли сочетание эффективности и безопасности. Психиат и психофармакотер 2004; 6: 5: 248—250.

3.Рачин А.П., Михайлова Е.В., Юдельсон Я.Б. Фармакоэпидемиологические аспекты применения антидепрессантов (материалы для дискуссии). Клин фармакол и тер 2004; 13: 2: 7—9.

4.Benkert O., Grunder G., Wetzel H., Hackett D. A randomized, double-blind comparison of rapidly escalating dose of venlafaxine and imipramine in patients with major depression and melancholia. J Psychiat Res 1996; 30: 441—451.

5.Cipriani A., Brambilla P., Furukawa T. et al. Fluoxetine versus other types of pharmacotherapy for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD004185.pub2. DOI: 10.1002/14651858. CD004185.pub2.

6.Cusac B., Nelson A., Richelson E. Binding of antidepressants to human brain receptors: focus on newer generation compounds.1994; 114: 4: 559—565.

7.Davis J.L., Smith R.L. Painful peripheral diabetic neuropathy treated with venlafaxine HCI extended release capsules. Diab Care 1999; 22: 1909— 1910.

8.Den Boer J., Westenberg H. Antidepressants: Selectivity or Multiplicity. Amsterdam 2001; 216.

9.Forssell H., Tasmuth T., Tenovuo O. еt al. Venlafaxine in the treatment of atypical facial pain: a randomized controlled trial. J Orofac Pain 2004 (Spring); 18: 2: 131—137.

10.Guelfi J., White C., Hackett D. et al. Effectiveness of venlafaxine in patients hospitalized for major depression and melancholia. J Clin Psychiat 1995; 56: 450—458.

11.Harvey A., Rudolph R., Preskorn S. Evidence of the dual mechanisms of action of venlafaxine. Arch Gen. Psychiatry. 2000; 57: 503—509.

13.Kiayias J.A., Vlachou E.D, Lakka-Papadodima E. Venlafaxine HCI in the treatment of painful peripheral diabetic neuropathy. Diab Care 2000; 23: 5: 699.

14.Mattia C., Paoletti F., Coluzzi F., Boanelli A. New antidepressants in the treatment of neuropathic pain. A review. Minerva Anestesiol 2002 Mar; 68: 3: 105—114.

15.Rudolph R.L., Entsuach R., Aquiar I., Dervian A. Early onset of antidepressant activity of venlafaxine compared with fluoxetine in outpatients in a double-blind study. Eur Neuropsychopharmacol 1998; 8: 142.

16.Rudolph R., Fabre L., Feighner A. A randomized, placebo-controlled, doseresponse trial of venlafaxine hydrochloride in the treatment of major depression. J Clin Psychiat 1998; 59: 116—122.

17.Rudolph R.L., Feiger A.D. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of once-daily venlafaxine extended release (xr) and fluoxetine for the treatment of depression. J Affect Dis 1999; 56: 2/3: 171—181.

18.Saarto T., Wiffen P.J. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 4, 2008.

19.Sumpton J.E., Moulin D.E. Treatment of neuropathic pain with venlafaxine. Ann Pharmacother 2001 May; 35: 5: 557—559.

20.Tasmuth T., Härtel B., Kalso E. Venlafaxine in neuropathic pain following treatment of breast cancer. Eur J Pain 2002; 6: 1: 17—24.

21.Tatsumi M., Groshan K., Blakely R., Richelson E. Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transports. Eur J Pharmacol 1997; 340: 249—258.

22.Thase M.E., Entsuah A.R., Rudolph R.L. Remission rates during treatment with venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors. Br J Psychiat 2001; 178: 224—234.

23.Zin C.S., Nissen L.M., Smith M.T. et al. An update on the pharmacological management of post-herpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy. CNS Drugs 2008; 22(5): 417—42.

24.Wander T., Nelson A., Okazaki H., Richelson E. Antagonism by antidepressants of serotonin S1 and S2 receptors of normal human brain in vitro. Eur J Pharmacol 1986; 132: 115—121.

ety disorder. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. Art. No.: CD003592. DOI: 10.1002/14651858.CD003592.

ing and experimentally induced pain in neuropathic pain patients: a double blind, placebo controlled study. Eur J Pain 2005 Aug; 9: 4: 407—416.