Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_05_18

ком, который косвенно ингибирует тканевой фактор коагуляции (F3). Полиморфизм 1 C/T в аннексине-5 был ассоциирован с уменьшенным риском инфаркта миокарда [74].

CD36 (OMIM 173510). Тромбоспондин рецептор-4 — основной гликобелок на поверхности тромбоцитов. CD36 связывается с коллагеном, тромбоспондином, фосфолипидами и окисленными липопротеинами низкой плотности (ЛПНП). Промотерный полиморфизм 53 G/T ассоциирован, с одной стороны, с атерогенным липидным профилем и, с другой стороны, с защитой от церебральной малярии [43, 66].

F2 (OMIM 176930). Протромбин является ключевым белком каскада коагуляции, из которого образуется тромбин, превращающий фибрин в фибририноген. Протромбин также играет роль в поддержании целостности сосудов. Полиморфизм 20210 G/А ассоциирован с повышенным уровнем протромбина в плазме и считается значимым генетическим фактором риска венозных тромбозов [101].

F3 (OMIM 134390). Фактор свертывания 3 (тканевой фактор)-рецептор для фактора-7, взаимодействие с которым приводит к запуску внешнего механизма коагуляции. Полиморфизм 1208 I/D связан с уменьшением уровня фактора-3 в плазме и пониженным риском венозных и артериальных тромбозов [2].

F5 (OMIM 227400). Фактор-5 необходим как кофактор активации фактора Xa, который, в свою очередь, активизирует протромбин. Полиморфизм известный как вариант «Лейден» (R506Q) считается одним из наиболее значимых факторов генетического риска тромбозов у европеоидов [101].

F7 (OMIM 227500). Витамин-К-зависимый фактор свертывания VII связывается с F3 и в дальнейшем активизирует «внешний» механизм коагуляции при значительном повреждении сосудов. Повышенная активность фактора VII связана с возрастанием риска тромбозов. Полиморфизм R353Q ассоциирован с пониженными уровнями фактора VII в плазме, что соответсвует понижению риска тромбозов, инфарктов и инсульта [20].

F10 (OMIM 227600). Витамин-К-зависимый фактор свертывания X активизируется фактором IXa (внутренний механизм коагуляции) или фактором VIIa (внешний механизм). Фактор Xa преобразует протромбин в тромбин, его высокие уровни в плазме связаны с возрастающим риском тромбозов.

F12 (OMIM 234000). Фактор XII активирует факторы свертывания VII и XI. Фактор ХII также участвует на фибринoлизе, генерации брадикинина и ангиотензина. Полиморфизм 46C>T связан с уровнями F12 в плазме [33, 77].

F13A1 (OMIM 134570). Будучи активирован посредством протеолиза, фактор XIII (фибрин-стабилизирующий фактор) приобретает активность фибринoлигазы и формирует перекрестные связи фибриновых молекул стабилизируя, таким образом, тромб. Биологически активная форма состоит из глобул двух типов: α и β. Полиморфизм V34L в α-глобуле ассоциирован с уменьшенным риском венозного тромбоза, инфаркта миокарда и инсульта [38].

FGA (OMIM 134820). Фибринoген — центральный компонент каскада коагуляции, а также белок острой фазы воспаления. Этот гликобелок состоит из трех типов глобул (α, β и γ) и полиморфизм 2224 G/А фибриногена-α ассоциирован с повышенной частотой развития инфаркта миокарда [46].

FGB (OMIM 134830). Повышенные уровни фибринoгена-β в плазме соответсвуют повышенному риску СЗ. Полиморфизм-455 G>A связан с увеличением уровня фибриногена [48].

GP1BA (OMIM 138720). Гликобелок Ib — основной рецептор тромбоцитов взаимодействующий с коагуляционным фактором фон Виллебранда. Гликобелок Ib вовлечен также в агрегацию и клеточную адгезию тромбоцитов. Этот гликобелок состоит из 4 глобул: GPIba, GPIbb, GPIX и GPV. Полиморфизмы T145M и -5 T>C в гене GP1BA (α-глобула) ассоциированы с сосудистыми заболеваниями (СЗ) [86].

ITGA2 (OMIM 192974). Интегрин α-2 тромбоцитов (гликобелок IIa) — основной тромбоцитарный рецептор коллагена. Полиморфизмы ITGA2 ассоциированы с ишемической болезнью сердца (ИБС), в частности, с инфарктом миокарда [59].

ITGB3 (OMIM 173470). Интегрин β-3 тромбоцитов (гликобелок IIIa) является самым размноженным белком на поверхно-

сти тромбоцита. Гликобелок IIIa служит в качестве рецептора для фибринoген-вызванной агрегации тромбоцитов. Полиморфизм L33P был ассоциирован с тромбозами и ИБС [69, 86].

PAI1 (OMIM 173360). Ингибитор-1 активатора плазминогена — ингибитор фибринолиза, а также маркер воспаления. Промотерный полиморфизм 5G/4G был связан с повышением уровня PAI-1 и тромбоэмболиями [86].

PLAT (OMIM 173370). Тканевой активатор плазминогена превращает плазминоген в плазмин, ключевой фермент фибринoлиза. Соответственно, изменение уровня PLAT влияет на скорость растворения тромбов. Полиморфизм -7351C>T — потенциальный фактор риска для инсульта [30].

PROC (OMIM 176860). Белок C активируется тромбинтромбомодулиновым комплексом на поверхности эндотелия. Промотерные полиморфизмы -654 T>C, -641 A>G ассоциированы с уровнем белка C в плазме и возрастанием тромбозов [82].

PROS1 (OMIM 176880). Витамин K-зависимый белок S тормозит образование кровяного сгустка специфически связывая активированный белок C. Полиморфизмы в PROS1 ассоциированы с тромботическими осложнениями [14].

SELP (OMIM 173610). P-селектин — молекула межклеточной адгезии между лейкоцитами и эндотелием, лейкоцитами и тромбоцитами. Полиморфизм Thr15Pro P-селектина был ассоциирован с риском тромбоэмболий [3].

SELPLG (OMIM 600738). Лиганд P-селектина является высокоспецифичным рецептором гликобелка P-селектина. Лиганд P-селектина присутствует на поверхности нейтрофилов, тромбоцитов, T-клеток, моноцитов и играет критическую роль в адгезии клеток к тромбоцитам или эндотелию. Различные полиморфизмы в SELPLG ассоциированы с уменьшенным уровнем PSGL1 [87], что ведет к уменьшению риска цереброваскулярных заболеваний.

TAFI (OMIM 603101). Тромбин-активируемый ингибитор фибринoлиза (карбоксипептидаза B2) подавляет фибринoлиз удаляя C-коцевые лизиновые и аргининовые остатки необходимые для связывания и активации плазминогена. TAFI-белок активируется тромбином и плазмином в присутствии тромбомодулина как кофактора. Высокие уровни TAFI в плазме являются одним из фактором риска венозного тромбоза. Полиморфизмы гена TAFI (включая 505 G/A) влияют на уровни белка TAFI и ассоциированы со стенокардией [57]. Полиморфизмы TAFI также могут объяснять различную восприимчивость к бактериальным агентам, например Neisseria.

TFPI (OMIM 152310). Ингибитор механизма тканевого фактора коагуляции является важным регулятором внешнего механизма свертывания крови. Полиморфизм V264M ассоциирован с низким уровнем TFPI в плазме и коронарными синдромами [54].

THBD (OMIM 188040). Тромбомодулин — гликобелок на поверхности эндотелиальных клеток, который формирует комплекс с тромбином. Взаимодействие тромбина и тромбомодулина изменяет специфичность тромбина и приводит к активации белка C, который деградирует активированные прокоагулянтые факторы V и VIII. Другими словами, тромбомодулин как бы преобразует часть тромбина в антикоагулянт. Дефекты в гене THBD ведут к возрастанию склонности в тромбозам; полиморфизм A455V ассоциирован с увеличенным риском инфаркта миокарда [64].

THBS1 (OMIM 188060). Тромбоспондин-1 вовлечен в межклеточную адгезию. Белок связывает фибриноген, фибронектин, ламинин, коллаген V, интегрины α-V/β-1 и задействован в процессах агрегации тромбоцитов и ангиогенеза. Полиморфизм N700S в THBS1 ассоциирован с ранним инфарктом миокарда [104].

THPO (OMIM 600044). Мегакариоцитпоэзис – процесс клеточной трансформации, приводящий к производству тромбоцитов. Тромбопоэтин действует как стимулятор колоний мегакариоцитов. Полиморфизмы в тромбопоэтине были связаны с ранней ИБС [50].

Атеросклероз: воспаление

Процесс депонирования холестерина из липопротеиновых частиц на стенках кровеносных сосудов далеко не единственный

патофизиологический процесс, приводящий к образованию атеросклеротических отложений в сосудах. Холестериновые депозиты (которые первоначально представляют собой всего лишь тонкие полоски достаточно мягкого жира) постепенно отвердевают, адсорбируя более жесткий волокнистый белковый материал из кровяного русла. Этот материал армирует исходные полоски жира, далее начинается ульцерация эпителия. Это, приводит к нарушению целостности сосудов что, в свою очередь, активирует тромбические процессы.

Помимо этой общей схемы атеросклеротического процесса, приводящего к тромбозу, существует ряд других факторов, определяющих склонность к образованию атеросклеротических бляшек и их параметры. Эти факторы связаны с процессами воспаления и иммунного ответа. Существует несколько различных механизмов, приводящих к воспалению (повышенная концентрация аниона перекиси, окисление фосфолипидов, хемотаксис цитокинами, клеточная адгезия лейкоцитов и т.п.) и самые различные гены экспрессирующиеся в разных типах клеток, вовлечены как в процессы воспаления, так и в иммунные реакции на него. Полиморфизмы ряда этих генов ассоциированы с сосудистыми заболеваниями.

CBS (OMIM 236200). Цистатионин-бета синтаза катализирует преобразование L-серин и L-гомоцистеина в цистатионин. Фермент наиболее обильно экспрессируется в цитоплазме клеток печени и поджелудочной железы. Гипергомоцистеинемия — установленный фактор риска для развития атеросклероза; полиморфизм 833T/C в CBS1 был ассоциирован с ИБС [89].

CD14 (OMIM 158120). Антиген дифференциации моноцитов – богатый лейцином гликобелок, экспрессируемый в моноцитах, макробактериофагах и гранулоцитах. CD14 функционирует как посредник при активации макробактериофагов эндотоксинами оболочки граммотрицательных бактерий. Полиморфизмы -260C/T и -159T/C ассоциированы с повышением артериального стеноза [19].

CRP (OMIM 123260). C-реактивный белок — основной белок острой фазы присутствующий в плазме. CRP является маркером начинающегося воспаления и, возможно, имеет роль в патогенeзе атеросклеротических повреждений. Уровни CRP в плазме позволяют предсказывать повторный инфаркт миокарда; полиморфизм 1059 G>C ассоциирован с атеросклерозом [44].

CSF1 (OMIM 120420). Фактор стимуляции колоний макробактериофагов используется для управления размножением, дифференциацией и функцией макробактериофагов. Белок CSF1, вероятно, вовлечен в образование первоначальных жировых отложений, а также в прогрессии атеросклероза к армированию волокнистым белковым материалом. Уровни CSF1 в плазме связаны с атеросклерозом. Функциональные полиморфизмы в этом гене существуют, но пока не были ассоциированы с сосудистыми заболеваниями.

CSF2 (OMIM 138960). Фактор стимуляции колоний гранулоцитов и макробактериофагов, это цитокин, вовлеченный в управление размножением, дифференциацием и функцией, как гранулоцитов так и макробактериофагов. Полиморфизм I117T в CSF2 ассоциирован с усилением коронарного атеросклероза и постоперационной реваскуляризацией [55].

CYBA (OMIM 608508). Цитохром B-α, (P22phox или NADH/ NADPH фагоцит оксидаза), имеет критическую роль в генерации аниона перекиси в микробицидной оксидазной системе фагоцитов. Генерация перекисного аниона вовлечена в патогенез артериальной гипертонии и атеросклероза; полиморфизмы гена CYBA, включая C242T, ассоциированы с ИБС [63].

ICAM1 (OMIM 147840). Молекула межклеточной адгезии-1 экспрессируется в эндотелиальных клетках и клетках иммунной системы. Продукция белка ICAM-1 (CD54) стимулируется цитокинами. Белок играет важную роль в межклеточной адгезии, образующей слой эндотелия. Высокий уровень ICAM-1 в плазме и полиморфизм K469E ассоциированы с атеросклерозом, инсультом, а также с послеоперационным инфарктом миокарда [72].

IGF1 (OMIM 147440). Инсулиноподобный фактор роста-1 опосредствует адгезию лейкоцитов на эндотелии. Уровни IGF-1 были связаны с повышением риска атеросклероза, промотерный

полиморфизм -1411 C>T ассоциирован с инфарктом миокарда, а полиморфизм 192del2 — с более высокой частотой инфаркта миокарда при сахарном диабете 2-го типа [100].

IL1A (OMIM 147760). Интерлейкин 1a — важнейший провоспалительный цитокин синтезируемый моноцитами и макробактериофагами в ответ на повреждение или некроз клеток. IL-1 стимулирует размножение тиоцитов и B-клеток. Уровень IL-1 в атеросклеротических бляшках увеличен; полиморфизмы в гене IL1A ассоциированы с прогрессирующим периодонтитом [39]. Системное воспаление превалирует при периодонтите и приводит к атерогенeзу [13].

IRS1 (OMIM 147545). Субстрат инсулин-рецептора 1 вовлечен во внутриклеточный контроль эффектов стимулирования инсулином. При ожирении инсулинрезистентность часто сопровождается атеросклерозом. Различные полиморфизмы в IRS1 были ассоциированы инсулинрезистентностью и ИБС. Вариант G972R может участвовать в возникновение атеросклероза порождая эндотелиальную дисфункцию так как G972R приводит к стабилизации белок-белкового контакта IRS-1 с рецептором инсулина и, таким образом, тормозит самофосфорилирование рецептора [52].

MBL2 (OMIM 154545). Манноза-связывающий лектин является рецептором маннозы и N-ацетилглюкозаминов бактериальных патогенов. Белок MBL2 активирует каскад комплемента. MBL2 5'LYQA секреторный гаплотип связан с повышением риска послеоперационного инфаркта миокарда [11].

MTHFR (OMIM 607093). Метилeнтетрагидрофолат редуктаза катализирует преобразование 5,10-метилeнeтетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат. Активность MTHFR влияет на уровни фолатов в плазме крови. Дефекты метаболизма фолатов ведут к понижению уровня фолиевой кислоты и высоким уровням гомоцистеина (гипергомоцистеинемия). Оба этих нарушения влияют на многие органы и ткани, включая почечную ткань, мозг и эндотелий. Существует широкий спектр клинической манифестации дефицита фолиевой кислоты, от врожденных дефектов (дефект нервной трубки плода) и неврологических расстройств (болезнь Альцгеймера) до различных сердечно-сосудистых (ССЗ) и цереброваскулярных заболеваний. Вариант 677T полиморфизма 677 C/T соответствует понижению термической стабильности белка и ассоциирован с гипергомоцистеинемией, тромбозами, атеросклерозом и другими ССЗ [36].

PON1 (OMIM 168820). Параоксоназа-1, помимо детоксикации ятрогенных органофосфатов, также нейтрализует воспалительное действие липидов окисленного ЛПНП защищая, таким образом, сосуды от атеросклероза. Полиморфизмы в PON1 модулируют активность фермента и экспрессию гена (55 L/M, 192 Q/R и -107 C/T) и ассоциированы с неальцгеймеровской деменцией [1] и ССЗ [16].

PON2 (OMIM 602447). Параоксоназа-2 присутствует, по большей части, в печени. Как и PON1, этот мембранносвязанный белок предотвращает оксидацию ЛПНП. Также, активность PON2 может тормозить индукцию хемотаксиса моноцитов. Полиморфный вариант 311S ассоциирован с более низким риском ИБС и инсульта [80].

PPARA (OMIM 170998). Пероксисомный пролифераторзапускаемый α-рецептор. Пероксисомные пролифераторы — вещества, стимулирующие увеличение в размере и в числе пероксисом внутри клеток. Воздействие пероксисомных пролифераторов (таких как, например, гиполипидемические лекарства или жирные кислоты) опосредуется специфическими внутриядерными рецепторами типа PPAR, которые влияют на экспрессию ряда генов, вовлеченных в иммунный ответ и воспаление. Полиморфизмы L162V и V227A в PPARA влияют на уровни липопротеинов в плазме [99] и могут повышать атерогенность.

SAA1 (OMIM 104750). Плазменный амилоид типа А — один из основных белков острой фазы, а также компонент частиц липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Уровень SAA в плазме может увеличиться в несколько раз в ответ на инфекции и воспаление. Белок SAA присутствует в атеросклеротических бляшках; полиморфизм V52A ассоциирован с системными амилоидозами [4] и с увеличением риска атеросклероза.

ОБЗОРЫ

SELE (OMIM 131210). E-селектин начинает экспрессироваться в эндотелиальных клетках в ответ на воспаление. Белок отвечает за клеточную адгезию лейкоцитов на артериальном эндотелии. Высокии уровни ICAM-1, VCAM-1 и E-селектина, а также полиморфизм 98 G>T гена SELE влияют на уровни липидов, а также на риск послеоперационного инфаркта миокарда [72].

TNFA (OMIM 191160). Альфа-фактор некроза опухолей — провоспалительный цитокин, производимый макробактериофагами и моноцитами. По крайней мере 3 промотерных полиморфизма гена TNFA ассоциированы, в частности, с увеличением воспаления и повышения риска атеросклероза [47].

Атеросклероз: липопротеины

10 основных apoлипопротеинов (A1, A2, A4, B48, B100, C1, C2, C3, D и E) синтезируются и выделяются печенью и тканью тонкого кишечника. Липиды, полученные из пищи преобразуются в тонкой кишке в частицы диаметром 200—500 нм (хиломикроны). На 99% (по объему) эти жировые частицы состоят из триглицеридов, в то время как аполипопротеин apoB-48 формирует амфипатическую оболочку с внешней гидрофильной поверхностью. Другие apoлипопротеины, включенные в хиломикроны — APOC3, APOE и APOC2. Хиломикроны перемещаются вместе с потоком крови и доставляются во все ткани, имеющие потребность в жирных кислотах.

Когда употребляемые пищевые продукты содержат больше жиров, чем требуется организму, избыток триглицеридов и холестерина экспортируются из печени в кровь в форме частиц диаметром 80—100 нм липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), стабилизируемых, по большей части, изоформой ApoB100 и ApoE, а также APOC3 и APOC2. Частицы ЛПОНП достигают отложений жировой ткани, где триглицериды отщепляются от ЛПОНП посредством фермента липопротеиновой липазы (LPL). Отщепление триглицеридов от ЛПОНП ведет к преобразованию ЛПОНП-частиц в частицы диаметром 20—30 нм ЛПНП. Каждая ЛПНП-частица облекается в фосфолипидную оболочку и стабилизируется одной молекулой ApoB100. Частицы ЛПНП содержат большой процент холестерина, который они доставляют к периферийным тканям, требующим холестерин. ЛПНП рецепторы соответствующих клеток периферийных тканей распознают ЛПНП частицы посредством взаимодействия с APOB100 на ЛПНП.

В то же время, печень синтезирует небольшие (8—20 нм) частицы ЛПВП, которые содержат целый спектр apoлипопротеинов: APOA1, активирующий фермент LCAT (лецитин-холестерин ацилтрансфераза, катализирующая образование холестерина из лецитина); APOC2, активирующий LPL; APOC3, деактивирующий LPL; APOD, а также APOE, инициирующий забор ЛПОНП из кровяного потока. Частицы ЛПВП служат в качестве «сборщиков» холестерина из тока крови, который они несут обратно в печень. Затем, ЛПВП частицы деградируются печенью и избыточный холестерин трансформируется в желчь или, снова, перепаковывается в ЛПОНП.

Если нормальное функционирование вышеописанного механизма переработки жиров выводится из баланса либо за счет потребления избытка жиров (вследствие несбалансированной диеты) или же из-за определенных генетических дефектов, то возникают различные патогенные состояния, приводящие, в большинстве случаев, к депонированию холестерина на стенках сосудов — начальной стадии атеросклероза. Несмотря на то, что существует множество различных генов вовлеченных в соответсвующие молекулярные каскады метаболизма жиров, полиморфизмы только немногих из этих генов были достоверно ассоциированы с атеросклерозом и сосудистыми заболеваниями.

ABCA1 (OMIM 600046). ATФ-связывающий кассетный транспортер1 — трансмембранный канал, функционирующий как притоковый насос для холестерина и также регулирующий удаление клеточных липидов. Повышенная активность или экспрессия ABCA1 приводит к антиатерогенному липидному профилю. Полиморфизмы G-191C, C-17G, R219K и др. ассоциированы со степенью атеросклероза, уровнями триглицеридов и ССЗ [103].

APOA1 (OMIM 107680). Apoлипопротеин A1 — основной apoлипопротеин частиц ЛПВП. Полиморфизмы -76 G>A и +83C>T в промотере гена APOA1 ассоциированы с более низкими уровнями APOA1 и ЛПВП [93].

APOB (OMIM 107730). Apoлипопротеин B — основной белковый компонент ЛПНП (ApoB100, печеночная форма). Полиморфизмы Sp Ins/Del, T71I, XbaI и другие ассоциированы с ИБС, в частности, с инфарктом миокарда [49].

APOC3 (OMIM 107720). Apoлипопротеин C3 — основной компонент частиц ЛПОНП и ЛПВП. Промотерные полиморфизмы -455T/C и -482C/T ассоциированы с повышенными уровнями APOC3 и триглицеридов в плазме, с пониженными уровнями ЛПВП и увеличением риска ИБС [65].

APOE (OMIM 107741). Apoлипопротеин E — компонент частиц ЛПОНП и ЛПВП. Полиморфизм E2 (Arg158Cys) ассоциирован с более низкими уровнями общего холестерина в плазме, в то время как другой полиморфизм, E4 (Cys112Arg) ассоциирован с повышением уровня холестерина, возрастающим риском болезни Альцгеймера, атеросклероза и инфаркта миокарда [60].

CETP (OMIM 118470). Транспортный белок холестериновых эфиров вовлечен в перенос нерастворимых холестерин-эфиров между различными типами липопротеиновых частиц. Полиморфизм TaqB в CETP ассоциирован с инфарктом миокарда у курильщиков в молодом возрасте [22].

CYP7A1 (OMIM 118455). Холестерин 7-α-гидроксилаза катализирует первый этап синтеза желчных кислотгидроксилирование холестерина. Полиморфизм -204 A>C ассоциирован с изменениями в уровнях ЛПНП и триглицеридов [37].

FABP2 (OMIM 134640). Белок, связывающий жирные кислоты — 2 вовлечен во внутриклеточный транспорт и метаболизм жирных кислот; полиморфизмы гена влияют на чувствительность к инсулину и метаболизм глюкозы [58].

LDLR (OMIM 606945). Рецептор ЛПНП опосредует эндоцитоз ЛПНП. Полиморфизмы T2052C, C1866T и другие были ассоциированы с гиперхолестеролемией и ИБС [28].

LIPC (OMIM 151670). Печеночная липаза является важным компонентом метаболизма ЛПВП. Промотерные полиморфизмы -514C/T (-480C/T) и -250G/А ассоциированы с гиперхолестеринемией [83].

LIPG (OMIM 603684). Эндотелиальная липаза метаболизм липопротеинов (в конкретном, метаболизм ЛПВП). Полиморфизм 584C/T в гене LIPG связан с уровнями ЛПВП холестерина и ассоциирован с инфарктом миокарда [79].

LOX1 (OMIM 602601). Лектиноподобный рецептор окисленного ЛПНП («сборщик типа E1», OLR1) связывает и деградирует окисленные формы ЛПНП. Окисленный ЛПНП приводит к воспалительным реакциям и преципитации атеросклероза. Полиморфизмы +1073C/T и G501C в гене LOX1 ассоциированы с болезнью Альцгеймера и с инфарктом миокарда [85].

LPA (OMIM 152200). Apoлипопротеин(a) — основной компонент липопротеина(a) или «Lp(a)». Lp(a) представляет собой ЛПНПподобные частицы с белком apo(a) ковалентно присоединенным к apoB. Считается, что высокий уровень Lp(a) в плазме является фактором риска ИБС. Полиморфизмы и варианты повторов крингл-IV влияют на уровни липидов [88] таким образом регулируя риск ИБС.

LPL (OMIM 238600). Липопротеиновая липаза активируется apoлипопротеином C2, основная функция — гидролиз триглицеридов при внутриклеточной переработке липидов опосредованной липопротеин-рецепторами. Полиморфизмы D9N и N291S ассоциированы с повышением уровней триглицеридов, ЛПОНП, низким уровнем ЛПВП и возрастанием риска болезни Альцгеймера и ИБС [96].

LRP1 (OMIM 107770). ЛПНП-связанный белок-1 вовлечен в очистку плазмы от остатков хиломикронов. LRP1-белок — основной рецептор APOE, который также взаимодействует с LPL. Белок может также функционировать как регулятор коагуляции, участвуя в образовании комплексов между плазминогенаактиваторами и эндогенными ингибиторами. Полиморфизмы -25 C>G и C766T в гене LRP1 ассоциированы с некоторыми неврологическими расстройствами (в частности болезнь Альцгеймера) [76] и повышенным риском инсульта.

MTTP (OMIM 157147). Микросомный белок переноса триглицеридов участвует в транспорте триглицеридов, эфиров холестерина и фосфолипидов между фосфолипидными частицами. Найденный в микросомной фракции печени и тонкого кишечника, этот белок имеет важную роль при сборке липопротеиновых частиц. Полиморфизмы в промотерной области (-493 G/T, в частности) ассоциированы с воспалением и фиброзом тканей [18].

SCARB1 (OMIM 601040). Рецептор-сборщик класса 1 это ЛПВП рецептор. Вариант «exon-1» ассоциирован с возрастанием уровня ЛПВП-холестерина, понижением уровня ЛПНПхолестерина и уменьшением заболевания риска периферических артерий [73].

SREBF1 (OMIM 184756). SRE (стерин-регулирующие элементы) представляют собой короткие последовательности в ДНК, опосредующие транскрипционные эффекты стериновых гормонов. После активирующего протеолиза, SRE-связывающий фактор транскрипции транспортируется в клеточное ядро и активирует транскрипцию генов содержащих SRE. В частности, SREBF1 связывается с последовательностью SRE в гене LDLR. Полиморфизмы в SREBF1 ассоциированы с изменением уровней общего холестерина и ЛПНП-холестерина [40].

Метаболизм жировой ткани

Жировая ткань является одной из разновидностей соединительной ткани сформированной специальными клеткамиадипоцитами. Основная функция жировой ткани — сохранение энергии в форме жиров. Адипоциты играют важную роль в поддержании уровней триглицеридов и несвязанных жирных кислот, а также в регуляции инсулинрезистентности. Ожирение представляет собой диспропорциональный рост жировой ткани и является одним из существенных факторов риска сосудистых заболеваний. Жировая ткань также служит в качестве важного эндокринного органа, производя такие недавно обнаруженные гормоны как лептин, резистин и цитокин TNF-α [35]. Несвязанные жирные кислоты высвобождаются из липопротеиновых частиц посредством липопротеин липазы (LPL) и внутри адипоцитов превращаются в триглицериды путем этерификации. Обратный процесс, липолиз, заключается в расщеплении триглицеридов, сохраненных внутри адипоцитов и выпуске несвязанных жирных кислот в кровяное русло.

ADRB3 (OMIM 109691). Адренергический рецептор β-3 расположен, главным образом, в адипоцитах и необходим для регуляции липолиза и термогенеза посредством автономной нервной системы. Полиморфизм W64R в ADRB3 ассоциирован с повышением уровня триглицеридов плазмы, ожирением, и артериальной гипертонией [53].

GCCR (OMIM 138040). Глюкокортикоидный рецептор GCCR (NR3C1) выступает в качестве фактора транскрипции и связывается на специальных участках ДНК (глюкокортикоидрегулирующие элементы, GRE) расположенных в промотерах многих генов. Белок может также выступать в качестве модулятора других факторов транскрипции. Ген GCCR экспрессируется во многих тканях, и уровни GCCR влияют на размножение и дифференциацию клеток. Полиморфизм N363S в GCCR влияет на уровень холестерина в плазме и риск ожирения [27].

LEP (OMIM 164160). Лептин — адипоцит-специфический гормон, который регулирует массу жировой ткани через гипоталамус. Лептин имеет критическую роль в регулировании массы тела, стимулируя расход энергии. Уровни лептина также могут стимулировать агрегацию тромбоцитов. Пациенты, страдающие ИБС характеризуются повышенными уровнями лептина в плазме крови. LEP полиморфизм A19G ассоциирован с уменьшением уровня инсулина плазмы [41], увеличением уровня лептина и ожирением.

LEPR (OMIM 601007). Гормон лептин действует через лептин-рецептор. LEPR полиморфизмы Q223R и R109K ассоциированы с гиперлипидемией, чувствительностью к инсулину и ожирением [90].

PPARG (OMIM 601487). Пероксисомный пролифераторзапускаемый гамма-рецептор — регулятор дифференциации ади-

поцитов; полиморфизмы PPARG P12A и C161T ассоциированы с ожирением, атеросклерозом и риском ИБС [92].

Вазоконстрикция и вазодилатация

Вазоконстрикция — сужение люмена кровеносного сосуда. Вазоконстрикция приводит к увеличению кровяного давления. Биохимические факторы вызывающие вазоконстрикция известны как вазоконстрикторы или вазопрессоры. Вазоконстрикция по большей части является результатом возрастания внутриклеточной концентраци и Ca2+, которое приводит к сжатию гладкой мускулатуры и, таким образом, сжатию сосуда. Противоположный процесс, вазодилатация, есть расширение люмена кровеносного сосуда вследствие расслабления гладкой мускулатуры. Эти два процесса модулируются автономной нервной системой и надпочечниками, выделяющими катехоламины эпинефрин (адреналин) и норэпинефрин (норадреналин).

ADRB1 (OMIM 109630). Адренергические рецепторы α-1, α-2, β-1 и β-2 опосредуют физиологические эффекты эпинефрина и норэпинефрина. Варианты S49G и R389G в ADRB1 ассоциированы с острым инфарктом миокарда [29].

ADRB2 (OMIM 109690). Варианты Argl6Gly, Gln27Glu ADRB2 ассоциированы со склонностью к астме и артериальной гипертонии [70]. Эти полиморфизмы также могут регулировать ответ на физические нагрузки [51].

EDN1 (OMIM 131240). Эндотелин-1 — вазоконстрикторный пептид, производимый сосудистым эндотелием. Полиморфизм Kl98N ассоциирован с увеличением вазоконстрикции и кровяного давления [94].

ECE1 (OMIM 600423). Эндотелин-преобразующий фер- мент-1 протеолизует эндотелин-1 в биологически активные формы. Изменение экспрессии данного гена может повлиять на жесткость артериальных стенок и кровяное давление. Промотерный полиморфизм в ECE1 ассоциирован с артериальной гипертонией [17].

EDNRA (OMIM 131243). Эндотелин-1 оказывает свои эффекты через два рецептора, типа A и типа B. Полиморфизм гена EDNRA 1363 C>T ассоциирован с изменениям кровяного давления [62].

GNAS1 (OMIM 139320). Гуанин нуклеотид-связывающий белок (G-белок) α-стимулирующей активности является необходимым для активации внутриклеточной передачи сигнала через аденилил циклазу в гладкой мускулатуре сердца и сосудов. Полиморфизм T393C был ассоциирован с артериальной гипертонией [9] и может позволить объяснить некоторые из различий в ответах пациентов на лечение β-блокаторами.

GNB3 (OMIM 139130). Полипептид β-3 G-белка — это β-глобула гетеротримерного G-белка который передает сигнал от рецепторов к внутриклеточным эффекторным белкам. Полиморфизм C825T в GNB3 ассоциирован с вазоконстрикцией и гипертонией [5].

NOS3 (OMIM 163729). Эндотелиальная синтаза окиси азота. Уровни двухвалетной окиси азота (NO) влияют на стенки сосудов, агрегацию тромбоцитов, размножение клеток гладкой мускулатуры сосудов и клеточную адгезию лейкоцитов. NO синтезируется различными изоформами NOсинтазы (NOS): NOS1, NOS2, NOS3. Полиморфизмы гена NOS3 ассоциированы с повышенными уровнями NO и риском СЗ [81].

PTGIS (OMIM 601699). Простациклин-2 является сильным вазопрессором и эндогенным ингибитором агрегации тромбоцитов. Простациклин синтаза катализирует изомеризацию простагландина H2 в простациклин. Полиморфизм 1117 C>A ассоциирован с повышенным кровяным давлением [98].

PTGS2 (OMIM 600262). Простагландин-эндопероксид син- таза-2 (циклооксигеназа-2) — ключевой фермент биосинтеза простагландинов. Активность PTGS2 связывается с такими физиологическими событиями как повреждение ткани, воспаление и размножение клеток. Противовоспалительное действие аспирина основано на ковалентном связывании салициловой кислоты в активном центре циклооксигеназы 2. Промотерный полиморфизм в PTGS2 ассоциирован с толщиной интимы сосудов, уровнями воспаления и церебральной ишемией [10].

Ренин-ангиотензиновая система

Ренин-ангиотензиновая система занимает особое место в регуляции вазоконстрикции и вазодилатации и поэтому была отнесена нами к особой категории. Ренин-ангиотензиновая система регулирует долгосрочное поддержание уровня кровяного давления. Система активируется при значительном уменьшении объема крови или падении кровяного давления. При уменьшении объема перфузии юкстагломерульного аппарата почек юкстагломерульные клетки, регулирующие почечный кровяной поток и скорость гломерульной фильтрации, выпускают фермент ренин. Ренин протеолизует неактивный пептид ангиотензиноген, преобразовывая его в ангиотензин-I. Aнгиотензин-I затем трансформируется в ангиотензин-II посредством ангиотензинпреобразовывающего фермента (АПФ). Aнгиотензин-II — один из самых сильных вазоконстрикторов. В почках, ангиотензин-II приводит к сжатию гломерульных артериол, изменяя, таким образом, скорость гломерульной фильтрации. В коре надпочечников, ангиотензин-II вызывает выделение альдостерона. Альдостерон, в свою очередь, влияет на почечные канальцы что приводит к реадсорбции большего количества ионов натрия и воды из мочи за счет вытеснения ионов калия в почечные канальцы. Альдостерон также влияет на центральную нервную систему, увеличивает аппетит к соли и вызывает чувство жажды. Разнообразные ингибиторы ангиотензин-преобразующего фермент используются для того, чтобы уменьшить образование более сильного вазопрессора ангиотензина-II из более слабого вазопрессора ангио- тензина-I, что приводит к снижению высокого кровяного давления.

AGT (OMIM 106150) Ангиотензиноген — предшественник вазопрессоров ангиотензина-I и ангиотензина-II. Помимо вазопресии, ангиотензины также могут вызывать воспалительные реакции на стенках сосудов. Высокий уровень AGT в плазме ассоциирован с артериальной гипертонией, утолщением интимы сонных артерий, жесткостью аорты и ИБС; полиморфизмы T174M и M235T в гене AGT ассоциированы с повышенным уровнем AGT и артериальной гипертонией [61].

АСE (OMIM 106180) Ангиотензин-преобразующий фермент превращает ангиотензин-I в ангиотензин-II путем протеолиза. АПФ был найден во многих тканях, включая почки и сердце. Присутствие полиморфизма I/D согласуется с уровнями АПФ в плазме; гомозиготы DD соответствуют повышенному уровню АПФ. В многих исследованиях, DD вариант был ассоциирован с инфарктом миокарда [34], а также инсультом и солезависимой гипертонией.

AGTR1 (OMIM 106165) Ангиотензин-рецептор 1 — основной рецептор ангиотензинов встречающийся, в частности, в печеночных и почечных клетках. Рецептор опосредует сердечнососудистые эффекты ангиотензинов. Полиморфизм A1166C в AGTR1 был ассоциирован с ИБС, с инфарктом миокарда, и в частности артериальной гипертонией [7, 8].

REN (OMIM 179820) Ренин протеолизует ангиотензиноген в ангиотензин-I. Полиморфизм -5312 C/T в гене REN ассоциирован с повышенным кровяным давлением [56].

Баланс электролитов

Функционирование ренин-ангиотензиновой системы тесно связано с электролитами. Электролиты, катионы и анионы, играют непосредственную роль в поддержании гомеостаза. Клетки используют электролиты для поддержки градиентов напряжения на клеточной мембране, таким образом регулируя сердечные и неврологические функции, баланс жидкостей, поставку кислорода, кислотно-основной баланс и многие другие процессы. Почки поддерживают постоянные концентрации электролитов в крови. Нарушения баланса электролитов могут возникать вследствие чрезмерного или недостаточного потребления, а также вследствие чрезмерного или недостаточного удаления электролитов через почки. Наиболее серьезные сбои баланса электролитов включают аномальные уровни ионов натрия, калия и кальция.

ADD1 (OMIM 102680) Альфа-аддуцин стимулирует сборку спектрин-актиновых сетей в цитоскелете клеточной мембраны.

Белок был найден в большинстве тканей; в частности, он регулирует внутриклеточную передачу сигнала в клетках почечных канальцев. Полиморфизм G460W ассоциирован с солезависимой гипертонией [12].

CYP11B2 (OMIM 124080) Цитохром 11B2 синтезирует альдостерон и 18-оксокортизол. Альдостерон уменьшает почечное выделение ионов натрия и стимулирует выделение ионов калия. Альдостерон синтезируется из холестерина в надпочечниках в ответ на увеличение уровня ангиотензина II или уровня калия в плазме крови. Полиморфизм C-344T в CYP11B2 ассоциирован с возрастающими уровнями альдостерона, артериальной гипертонией, инфарктом миокарда [84].

HSD11B2 (OMIM 218030) Кортизол — кортикостероидный гормон, вовлеченный в физиологический ответ на стресс. Кортизол увеличивает кровяное давление и уровень сахара в крови. Фермент 11-гидроксистероид дегидрогеназа преобразует кортизол в неактивный кортизон, модулируя, таким образом, внутриклеточные уровни глюкокортикоидов и ингибируя взаимодействия между альдостерон-рецепторами и глюкокортикоидами. В наибольшем количестве данный белок найден в почках, поджелудочной железе и простате. Полиморфизмы в гене HSD11B ассоциированы с артериальной гипертонией, в частности, с солезависимой формой [95].

NPPA (OMIM 108780) Натрийуретические пептиды A и B — сердечные гормоны, имеющие ключевые роли в сердечнососудистом гомеостазе. Чрезвычайно высокие концентрации обоих пептидов в крови выявляются при параличе сердца. Полиморфизмы 2238 T/C и G664A гена пропептида NPPA ассоциированы с кровяным давлением, ИБС и инсультом [75].

NPPB (OMIM 600295) Натрийуретический пептид B — сердечный гормон, производимый желудочками сердца и вовлеченный в управление внеклеточным объемом жидкости. Физиологическая активость пептида приводит к натрийурезу, диурезу, вазодилатации, ингибированию секреции ренина и альдостерона. Полиморфизм -381 C/T В ген пропептида NPPB ассоциированы с уровнями гормона [42], артериальной гипертонией и коронарными спазмами.

SCNN1B (OMIM 600760) Натрий-вентильный канал-1 β (амилорид-чувствительный эпителиальный натрий-канал, ENaC) опосредует диффузию ионов натрия из люмена через эпителиальный слой стенки сосуда. Этот ионный канал также управляет поглощением натрия в почках. Полиморфизм W493R в SCNN1B ассоциирован с возрастанием риска инсульта [26].

VDR (OMIM 601769) Рецептор витамина D — внутриядерный гормон-рецептор для витамина D3. Кожа обеспечивает тело витамином D на 80—100%. Возраст, широта, пребывание на солнце, время года, пигментация, а также VDR полиморфизмы

— все эти факторы влияют на производство витамина D в коже. VDR также влияет на токсикокинетику свинца. Полиморфизмы VDR социированы с изменениями в плотности костей, уменьшенными уровнями активного витамин D в плазме, и могут обуславливать тяжесть протекания ИБС [91]. Полиморфизмы в гене VDR ассоциированы с артериальной гипертонией, риском инфаркта миокарда [67] и агрессивным периодонтитом [68].

Ремоделирование сосудов

Состояние кровеносных сосудов отражается в этиологии или протекании практически любого заболевания. Ангиогенeз включает образование и рост новых сосудов, этот процесс связан с аэробными нагрузками. Состояние кровеносных сосудов в значительной степени зависит от механических свойств соединительной ткани, образующей внешний слой сосуда. В частности, механическая структура соединительной ткани может ремоделироваться посредством различных металлопротеиназ.

GJA4 (OMIM 121012). Белок α-4 промежутка (коннексин-37) опосредует взаимодействия между эндотелием и слоем гладкой мускулатуры. Уровень белка повышается при раннем атеросклерозе; полиморфизм C1019T ассоциирован с риском атеросклероза и ИБС [24].

HIF1A (OMIM 603348). Фактор-1 индуцируемый гипоксией (HIF1) — транскрипционный фактор, играющий существенную

ЛИТЕРАТУРА

1.Abdullah L., Ait-Ghezala G., Crawford F. et al. The cyclooxygenase 2 -765 C promoter allele is a protective factor for Alzheimer’s disease. Neurosci Lett 2006; 395: 3: 240—243 Epub 2005 Nov.

2.Arnaud E., Barbalat V., Nicaud V. et al. Polymorphisms in the 5’ regulatory region of the tissue factor gene and the risk of myocardial infarction and venous thromboembolism: the ECTIM and PATHROS studies. Etude CasTemoins de l’Infarctus du Myocarde. Paris Thrombosis case-control Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 3: 892—898.

3.Ay C., Jungbauer L.V., Sailer T. et al. High concentrations of soluble P-selectin are associated with risk of venous thromboembolism and the P-selectin Thr715 variant. Clin Chem 2007; 53: 7: 1235—1243 Epub 2007 M.

4.Baba S., Masago S.A., Takahashi T. et al. A novel allelic variant of serum amyloid A, SAA1 gamma: genomic evidence, evolution, frequency, and implication as a risk factor for reactive systemic AA-amyloidosis. Hum Mol Genet 1995; 4: 6: 1083—1087.

5.Bae Y., Park C., Han J. et al. Interaction between GNB3 C825T and ACE I/D polymorphisms in essential hypertension in Koreans. J Hum Hypertens 2007; 21: 2: 159—166 Epub 2006 Oc.

6.Bajaj S.P., Joist J.H. New insights into how blood clots: implications for the use of APTT and PT as coagulation screening tests and in monitoring of anticoagulant therapy. Semin Thromb Hemost 1999; 25: 4: 407—418.

7.Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension. Hypertension 1994; 24: 1: 63—69.

8.Canavy I., Henry M., Morange P.E. et al. Genetic polymorphisms and coronary artery disease in the south of France. Thromb Haemost 2000; 83: 2: 212—216.

9.Chen Y., Nakura J., Jin J.J. et al. Association of the GNAS1 gene variant with hypertension is dependent on alcohol consumption. Hypertens Res 2003; 26: 6: 439—444.

10.Colaizzo D., Fofi L., Tiscia G. et al. The COX-2 G/C -765 polymorphism may modulate the occurrence of cerebrovascular ischemia. Blood Coagul Fibrinolysis 2006; 17: 2: 93—96.

11.Collard C.D., Shernan S.K., Fox A.A. et al. The MBL2 ‘LYQA secretor’ haplotype is an independent predictor of postoperative myocardial infarction in whites undergoing coronary artery bypass graft surgery. Circulation 2007; 116: 11: Supl: 1106—1112.

12.Cusi D., Barlassina C., Azzani T. et al. Polymorphisms of alpha-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension. Lancet 1997; 349: 9062: 1353—1357.

13.D’Aiuto F., Parkar M., Andreou G. et al. Periodontitis and atherogenesis: causal association or simple coincidence? J Clin Periodontol 2004; 31: 5: 402—411.

14.de Bruijn S.F., Stam J., Koopman M.M., Vandenbroucke J.P. Case-control study of risk of cerebral sinus thrombosis in oral contraceptive users and in [correction of who are] carriers of hereditary prothrombotic conditions. The Cerebral Venous Sinus Thrombosis Study Group. BMJ 1998; 316: 7131: 589—592.

15.Flex A., Gaetani E., Proia A.S. et al. Analysis of functional polymorphisms of metalloproteinase genes in persons with vascular dementia and

Alzheimer’s disease. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2006; 61: 10: 1065— 1069.

16.Fortunato G., Rubba P., Panico S. et al. A paraoxonase gene polymorphism, PON 1 (55), as an independent risk factor for increased carotid intimamedia thickness in middle-aged women. Atherosclerosis 2003; 167: 1: 141—148.

17.Funalot B., Courbon D., Brousseau T. et al. Genes encoding endothelinconverting enzyme-1 and endothelin-1 interact to influence blood pressure in women: the EVA study. J Hypertens 2004; 22: 4: 739—743.

18.Gambino R., Cassader M., Pagano G. et al. Polymorphism in microsomal triglyceride transfer protein: a link between liver disease and atherogenic postprandial lipid profile in NASH? Hepatology 2007; 45: 5: 1097—1107.

19.Giacconi R., Caruso C., Lio D. et al. CD14 C (-260)T polymorphism, atherosclerosis, elderly: role of cytokines and metallothioneins. Int J Cardiol 2007; 120: 1: 45—51 Epub 2006 Nov.

20.Girelli D., Russo C., Ferraresi P. et al. Polymorphisms in the factor VII gene and the risk of myocardial infarction in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 2000; 343: 11: 774—780.

21.Gitschier J., Drayna D., Tuddenham E.G. et al. Genetic mapping and diagnosis of haemophilia A achieved through a BclI polymorphism in the factor VIII gene. Nature. 1985; 314: 6013: 738—740.

22.Goldenberg I., Moss A.J., Block R. et al. Polymorphism in the cholesteryl ester transfer protein gene and the risk of early onset myocardial infarction among cigarette smokers. Ann Noninvasive Electrocardiol 2007; 12: 4: 364—374.

23.Green P.M., Bentley D.R., Mibashan R.S. et al. Molecular pathology of haemophilia B. EMBO J 1989; 8: 4: 1067—1072.

24.Han Y., Xi S., Zhang X. et al. Association of Connexin 37 Gene Polymorphisms with Risk of Coronary Artery Disease in Northern Han Chinese. Cardiology 2007; 110: 4: 260—265.

25.Hlatky M.A., Quertermous T., Boothroyd D.B. et al. Polymorphisms in hypoxia inducible factor 1 and the initial clinical presentation of coronary disease. Am Heart J 2007; 154: 6: 1035—1042 Epub 2007 S.

26.Hsieh K., Lalouschek W., Schillinger M. et al. Impact of alphaENaC polymorphisms on the risk of ischemic cerebrovascular events: a multicenter case-control study. Clin Chem 2005; 51: 6: 952—956 Epub 2005 Feb.

27.Huizenga N.A., Koper J.W., De Lange P. et al. A polymorphism in the glucocorticoid receptor gene may be associated with and increased sensitivity to glucocorticoids in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 1: 144—151.

28.Humphries S.E., Whittall R.A., Hubbart C.S. et al. Genetic causes of familial hypercholesterolaemia in patients in the UK: relation to plasma lipid levels and coronary heart disease risk. J Med Genet 2006; 43: 12: 943—949.

29.Iwai C., Akita H., Kanazawa K. et al. Arg389Gly polymorphism of the human beta1-adrenergic receptor in patients with nonfatal acute myocardial infarction. Am Heart J 2003; 146: 1: 106—109.

30.Jannes J., Hamilton-Bruce M.A., Pilotto L. et al. Tissue plasminogen activator -7351C/T enhancer polymorphism is a risk factor for lacunar stroke. Stroke 2004; 35: 5: 1090—1094 Epub 2004 Ma.

31.Joos L., He J.Q., Shepherdson M.B. et al. The role of matrix metalloproteinase polymorphisms in the rate of decline in lung function. Hum Mol Genet 2002; 11: 5: 569—576.

32.Jormsjo S., Ye S., Moritz J. et al. Allele-specific regulation of matrix metalloproteinase-12 gene activity is associated with coronary artery luminal dimensions in diabetic patients with manifest coronary artery disease. Circ Res 2000; 86: 9: 998—1003.

33.Kanaji T., Okamura T., Osaki K. et al. A common genetic polymorphism : 46 C to T substitution) in the 5’-untranslated region of the coagulation factor XII gene is associated with low translation efficiency and decrease in plasma factor XII level. Blood 1998; 91: 6: 2010—2014.

34.Keavney B., McKenzie C., Parish S. et al. Large-scale test of hypothesised associations between the angiotensin-converting-enzyme insertion/ deletion polymorphism and myocardial infarction in about 5000 cases and 6000 controls. International Studies of Infarct Survival (ISIS) Collaborators. Lancet 2000; 355: 9202: 434—442.

35.Kershaw E.E., Flier J.S. Adipose tissue as an endocrine organ. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 6: 2548—2556.

36.Kim R.J., Becker R.C. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial circulatory system: a meta-analysis of published studies. Am Heart J 2003; 146: 6: 948—957.

37.Klos K.L., Sing C.F., Boerwinkle E. et al. Consistent effects of genes involved in reverse cholesterol transport on plasma lipid and apolipoprotein levels in CARDIA participants. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26: 8: 1828— 1836 Epub 2006 J.

38.Kohler H.P., Stickland M.H., Ossei-Gerning N. et al. Association of a common polymorphism in the factor XIII gene with myocardial infarction. Thromb Haemost 1998; 79: 1: 8—13.

39.Kratka Z., Bartova J., Krejsa O. et al. Interleukin-1 gene polymorphisms as assessed in a 10-year study of patients with early-onset periodontitis. Folia Microbiol (Praha) 2007; 52: 2: 183—188.

40.Laaksonen R., Thelen K.M., Paiva H. et al. Genetic variant of the SREBF-1 gene is significantly related to cholesterol synthesis in man. Atherosclerosis 2006; 185: 1: 206—209 Epub 2005 Jul.

41.Lakka T.A., Rankinen T., Weisnagel S.J. et al. Leptin and leptin receptor gene polymorphisms and changes in glucose homeostasis in response to regular exercise in nondiabetic individuals: the HERITAGE family study. Diabetes 2004; 53: 6: 1603—1608.

42.Lanfear D.E., Stolker J.M., Marsh S. et al. Genetic variation in the B-type natiuretic peptide pathway affects BNP levels. Cardiovasc Drugs Ther 2007;

21:1: 55—62 Epub 2007 Mar.

43.Lepretre F., Cheyssac C., Amouyel P. et al. A promoter polymorphism in CD36 is associated with an atherogenic lipid profile in a French general population. Atherosclerosis 2004; 173: 2: 375—377.

44.Liu Z.Z., Lv H., Gao F. et al. Polymorphism in the human C-reactive protein (CRP) gene, serum concentrations of CRP, and the difference between intracranial and extracranial atherosclerosis. Clin Chim Acta 2008; 389: 1—2: 40—44 Epub 2007 Nov.

45.Liu P.Y., Li Y.H., Tsai W.C. et al. Stromelysin-1 promoter 5A/6A polymorphism is an independent genetic prognostic risk factor and interacts with smoking cessation after index premature myocardial infarction. J Thromb Haemost 2005; 3: 9: 1998—2005.

46.Mannila M.N., Lovely R.S., Kazmierczak S.C. et al. Elevated plasma fibrinogen gamma’ concentration is associated with myocardial infarction: effects of variation in fibrinogen genes and environmental factors. J Thromb Haemost 2007; 5: 4: 766—773 Epub 2007 Ja.

47.Markovic O., O’Reilly G., Fussell H.M. et al. Role of single nucleotide polymorphisms of pro-inflammatory cytokine genes in the relationship between serum lipids and inflammatory parameters, and the lipid-lowering effect of fish oil in healthy males. Clin Nutr 2004; 23: 5: 1084—1095.

48.Martiskainen M., Pohjasvaara T., Mikkelsson J. et al. Fibrinogen gene promoter -455 A allele as a risk factor for lacunar stroke. Stroke 2003; 34: 4: 886—891 Epub 2003 Ma.

49.Masana L., Febrer G., Cavanna J. et al. Common genetic variants that relate to disorders of lipid transport in Spanish subjects with premature coronary artery disease. Clin Sci (Lond) 2001; 100: 2: 183—190.

50.McCarthy J.J., Parker A., Salem R. et al. Large scale association analysis for identification of genes underlying premature coronary heart disease: cumulative perspective from analysis of 111 candidate genes. J Med Genet 2004; 41: 5: 334—341.

51.McCole S.D., Shuldiner A.R., Brown M.D. et al. Beta2and beta3-adrenergic receptor polymorphisms and exercise hemodynamics in postmenopausal women. J Appl Physiol 2004; 96: 2: 526—530.

52.McGettrick A.J., Feener E.P., Kahn C.R. Human insulin receptor substrate-1 (IRS-1) polymorphism G972R causes IRS-1 to associate with the insulin receptor and inhibit receptor autophosphorylation. J Biol Chem 2005; 280:

8:6441—6446 Epub 2004 De.

53.Miyaki K., Sutani S., Kikuchi H. et al. Increased risk of obesity resulting from the interaction between high energy intake and the Trp64Arg polymorphism of the beta3-adrenergic receptor gene in healthy Japanese men. J Epidemiol 2005; 15: 6: 203—210.

54.Moatti D., Seknadji P., Galand C. et al. Polymorphisms of the tissue factor pathway inhibitor (TFPI) gene in patients with acute coronary syndromes and in healthy subjects: impact of the V264M substitution on plasma levels of TFPI. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 4: 862—869.

55.Monraats P.S., Pires N.M., Agema W.R. et al. Genetic inflammatory factors predict restenosis after percutaneous coronary interventions. Circulation 2005; 112: 16: 2417—2425.

56.Moore N., Dicker P., O’Brien J.K. et al. Renin gene polymorphisms and haplotypes, blood pressure, and responses to renin-angiotensin system inhibition. Hypertension 2007; 50: 2: 340—347 Epub 2007 Jun.

57.Morange P.E., Juhan-Vague I., Scarabin P.Y. et al. Association between TAFI antigen and Ala147Thr polymorphism of the TAFI gene and the angina pectoris incidence. The PRIME Study (Prospective Epidemiological Study of MI). Thromb Haemost 2003; 89: 3: 554—560.

58.Morcillo S., Rojo-Martinez G., Cardona F. et al. Effect of the interaction between the fatty acid binding protein 2 gene Ala54Thr polymorphism and dietary fatty acids on peripheral insulin sensitivity: a cross-sectional study. Am J Clin Nutr 2007; 86: 4: 1232—1237.

59.Moshfegh K., Wuillemin W.A., Redondo M. et al. Association of two silent polymorphisms of platelet glycoprotein Ia/IIa receptor with risk of myocardial infarction: a case-control study. Lancet 1999; 353: 9150: 351— 354.

60.Mustafina O.E., Shagisultanova E.I., Tuktarova I.A., Khusnutdinova E.K.

Polymorphism of the apolipoprotein E gene and the risk of myocardial infarction. Mol Biol (Mosk) 2002; 36: 6: 978—984.

61.Mustafina O.E., Nasibullin T.R., Khusnutdinova E.K. Association of the T174M polymorphism of the angiotensinogen gene with essential hypertension in Russians and Tatars from Bashkortostan. Mol Biol (Mosk) 2002; 36: 4: 599—604.

62.Nicaud V., Poirier O., Behague I. et al. Polymorphisms of the endothelin-A and -B receptor genes in relation to blood pressure and myocardial infarction: the Etude Cas-Temoins sur l’Infarctus du Myocarde (ECTIM) Study. Am J Hypertens 1999; 12: 3: 304—310.

63.Niemiec P., Zak I., Wita K. The 242T variant of the CYBA gene polymorphism increases the risk of coronary artery disease associated with cigarette smoking and hypercholesterolemia. Coron Artery Dis 2007; 18: 5: 339— 346.

64.Norlund L., Holm J., Zoller B., Ohlin A.K. A common thrombomodulin amino acid dimorphism is associated with myocardial infarction. Thromb Haemost 1997; 77: 2: 248—251.

65.Olivieri O., Stranieri C., Bassi A. et al. ApoC-III gene polymorphisms and risk of coronary artery disease. J Lipid Res 2002; 43: 9: 1450—1457.

66.Omi K., Ohashi J., Patarapotikul J. et al. CD36 polymorphism is associated with protection from cerebral malaria. Am J Hum Genet 2003; 72: 2: 364— 374 Epub 2002 De.

67.Ortlepp J.R., Krantz C., Kimmel M. et al. Additive effects of the chemokine receptor 2, vitamin D receptor, interleukin-6 polymorphisms and cardiovascular risk factors on the prevalence of myocardial infarction in patients below 65 years. Int J Cardiol 2005; 105: 1: 90—95.

68.Park K.S., Nam J.H., Choi J. The short vitamin D receptor is associated with increased risk for generalized aggressive periodontitis. J Clin Periodontol 2006; 33: 8: 524—528.

69.Pastinen T., Perola M., Niini P. et al. Array-based multiplex analysis of candidate genes reveals two independent and additive genetic risk factors for myocardial infarction in the Finnish population. Hum Mol Genet 1998; 7: 9: 1453—1462.

70.Pereira A.C., Floriano M.S., Mota G.F. et al. Beta2 adrenoceptor functional gene variants, obesity, and blood pressure level interactions in the general population. Hypertension 2003; 42: 4: 685—692 Epub 2003 Au.

71.Petrovic D., Verhovec R., Globocnik Petrovic M. et al. Association of vascular endothelial growth factor gene polymorphism with myocardial infarction in patients with type 2 diabetes. Cardiology 2007; 107: 4: 291—295 Epub 2007 Jan.

72.Podgoreanu M.V., White W.D., Morris R.W. et al. Inflammatory gene polymorphisms and risk of postoperative myocardial infarction after cardiac surgery. Circulation 2006; 114: 1 Suppl: 1275—1281.

73.Ritsch A., Sonderegger G., Sandhofer A. et al. Scavenger receptor class B type I polymorphisms and peripheral arterial disease. Metabolism 2007; 56: 8: 1135—1141.

74.Roldan V., Marin F., Gonzalez-Conejero R. et al. Prognostic value of annexin A5 -1 C/T polymorphism in a long term follow-up after premature myocardial infarction. J Thromb Haemost 2007; 5: 4: 862—863.

75.Rubattu S., Stanzione R., Di Angelantonio E. et al. Atrial natriuretic peptide gene polymorphisms and risk of ischemic stroke in humans. Stroke 2004; 35: 4: 814—818 Epub 2004 Mar.

76.Sanchez-Guerra M., Combarros O., Infante J. et al. Case-control study and meta-analysis of low density lipoprotein receptor-related protein gene exon 3 polymorphism in Alzheimer’s disease. Neurosci Lett 2001; 316: 1: 17— 20.

77.Santamaria A., Mateo J., Tirado I. et al. Homozygosity of the T allele of the -46 C>T polymorphism in the F12 gene is a risk factor for ischemic stroke in the Spanish population. Stroke 2004; 35: 8: 1795—1799 Epub 2004 Ju.

78.Schiewe R., Pitzler K., Freund E. The «small Perthes-graft» in the isolated, irreversible paralysis of the deep ramus of the radial nerve. Zentralbl Chir 1971; 96: 45: 1550—1556.

79.Shimizu M., Kanazawa K., Hirata K. et al. Endothelial lipase gene polymorphism is associated with acute myocardial infarction, independently of high-density lipoprotein-cholesterol levels. Circ J 2007; 71: 6: 842—846.

89.Urreizti R., Asteggiano C., Vilaseca M.A. et al. A CBS haplotype and a polymorphism at the MSR gene are associated with cardiovascular disease in a Spanish case-control study. Clin Biochem 2007; 40: 12: 864—868.

90.van der Vleuten G.M., Kluijtmans L.A., Hijmans A. et al. The Gln223Arg polymorphism in the leptin receptor is associated with familial combined hyperlipidemia. Int J Obes (Lond) 2006; 30: 6: 892—898.

91.Wang T.J., Pencina M.J., Booth S.L. et al. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease. Circulation 2008; 117: 4: 503—511 Epub 2008 Ja.

92.Wang X.L., Oosterhof J., Duarte N. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma -C161>T polymorphism and coronary artery disease. Cardiovasc Res 1999; 44: 3: 588—594.

93.Wang X.L., Badenhop R., Humphrey K.E., Wilcken D.E. New MspI polymorphism at +83 bp of the human apolipoprotein AI gene: association with increased circulating high density lipoprotein cholesterol levels. Genet Epidemiol 1996; 13: 1: 1—10.

94.Williams R.C., Knowler W.C., Pettitt D.J. et al. The magnitude and origin of European-American admixture in the Gila River Indian Community of Arizona: a union of genetics and demography. Am J Hum Genet 1992; 51: 1: 101—110.

polymorphism is associated with a risk of large vessel disease stroke in a Polish population. Cerebrovasc Dis 2007; 23: 5—6: 395—400 Epub 2007 A.

81.Sobstyl J., Dzida G., Puzniak A. et al. Analysis of association of human endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism with myocardial infraction. Pol Merkur Lekarski 2002; 13: 73: 10—13.

82.Spek C.A., Koster T., Rosendaal F.R. et al. Genotypic variation in the promoter region of the protein C gene is associated with plasma protein C levels and thrombotic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 2: 214— 218.

83.St-Pierre J., Miller-Felix I., Paradis M.E. et al. Visceral obesity attenuates the effect of the hepatic lipase -514C>T polymorphism on plasma HDLcholesterol levels in French-Canadian men. Mol Genet Metab 2003; 78: 1: 31—36.

84.Sun X.J., Hou X.F., Liu S.R. et al. Associations between CYP11B2 gene -344T/C polymorphism and essential hypertension in the Han nationality in Shandong province. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 2004; 21: 5: 502—504.

85.Tatsuguchi M., Furutani M., Hinagata J. et al. Oxidized LDL receptor gene (OLR1) is associated with the risk of myocardial infarction. Biochem Biophys Res Commun 2003; 303: 1: 247—250.

86.Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA 2007; ISBN: 1600217524: 35—67.

87.Tregouet D.A., Barbaux S., Poirier O. et al. SELPLG gene polymorphisms in relation to plasma SELPLG levels and coronary artery disease. Ann Hum Genet 2003; 67: Pt 6: 504—511.

88.Trommsdorff M., Kochl S., Lingenhel A. et al. A pentanucleotide repeat polymorphism in the 5' control region of the apolipoprotein(a) gene is associated with lipoprotein(a) plasma concentrations in Caucasians. J Clin Invest 1995; 96: 1: 150—157.

mild low-renin hypertension. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 17: 10200—10205.

96.Wittrup H.H., Tybjaerg-Hansen A., Abildgaard S. et al. A common substitution (Asn291Ser) in lipoprotein lipase is associated with increased risk of ischemic heart disease. J Clin Invest 1997; 99: 7: 1606—1613.

97.Xie J., Yi L., Xu Z.F. et al. VEGF C-634G polymorphism is associated with protection from isolated ventricular septal defect: case-control and TDT studies. Eur J Hum Genet 2007; 15: 12: 1246—1251 Epub 2007 J.

98.Yamada Y., Matsuo H., Segawa T. et al. Assessment of the genetic component of hypertension. Am J Hypertens 2006; 19: 11: 1158—1165.

99.Yamakawa-Kobayashi K., Ishiguro H., Arinami T. et al. A Val227Ala polymorphism in the peroxisome proliferator activated receptor alpha (PPARalpha) gene is associated with variations in serum lipid levels. J Med Genet 2002; 39: 3: 189—191.

100.Yazdanpanah M., Sayed-Tabatabaei F.A., Janssen J.A. et al. IGF-I gene promoter polymorphism is a predictor of survival after myocardial infarction in patients with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol 2006; 155: 5: 751—756.

101.Ye Z., Liu E.H., Higgins J.P. et al. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: meta-analysis of 66,155 cases and 91,307 controls. Lancet 2006; 367: 9511: 651—658.

102.Zhang B., Ye S., Herrmann S.M. et al. Functional polymorphism in the regulatory region of gelatinase B gene in relation to severity of coronary atherosclerosis. Circulation 1999; 99: 14: 1788—1794.

103.Zwarts K.Y., Clee S.M., Zwinderman A.H. et al. ABCA1 regulatory variants influence coronary artery disease independent of effects on plasma lipid levels. Clin Genet 2002; 61: 2: 115—125.

104.Zwicker J.I., Peyvandi F., Palla R. et al. The thrombospondin-1 N700S polymorphism is associated with early myocardial infarction without altering von Willebrand factor multimer size. Blood 2006; 108: 4: 1280— 1283 Epub 2006 Ma.