Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_05_14

В последнее время понятие сосудистой деменции было расширено с включением всех форм когнитивных нарушений, возникающих вследствие сосудисто-мозговой недостаточности, в нозологическую группу сосудистых когнитивных расстройств.

Рассмотрим отдельные формы таких расстройств. Постинсультная сосудистая деменция (мультиинфарктная

деменция — после нескольких перенесенных инсультов) характеризуется внезапно возникающей очаговой неврологической симптоматикой, корковыми когнитивными расстройствами — афазией, апраксией или агнозией. Мультиинфарктная деменция встречается относительно редко, течение ее характеризуется ступенеобразным прогрессированием с длительными периодами плато и повседневными флюктуациями в выраженности симптомов [5]. Четкой корреляции между инфарктами и тяжестью расстройства не отмечено. Деменция, обусловленная единичным «стратегически расположенным» инфарктом (таламус, основание переднего мозга, угловая извилина), характеризуется острым началом. Клинические признаки зависят от локализации очага. Возможны мнестические расстройства, нарушения исполнительных функций, спутанность, нарушения поведения, включая апатию, нарушения способности больных к самообслуживанию, персеверации.

Подкорковая ишемическая сосудистая деменция является одной из наиболее распространенных форм сосудистой деменции при поражении мелких церебральных сосудов, что приводит к образованию лакун и незавершенной церебральной ишемии белого вещества [2, 5]. У больных с подкорковой ишемической сосудистой деменцией очаги поражения, как правило, локализованы в префронтальных подкорковых отделах. В основе когнитивных расстройств лежит лобная дисфункция, приводящая к выраженным нарушениям активности в повседневной жизни вследствие неспособности больного к формулированию целей, планированию и организации своих действий. Снижается способность к абстрактному мышлению, однако собственно мнестический дефект по сравнению с болезнью Альцгеймера (БА) менее отчетлив. Характерными признаками подкорковой ишемической сосудистой деменции являются частая смена настроения (с преобладанием депрессии), изменения личности и эмоциональная лабильность. На начальной стадии диагностика бывает связана с трудностями, клинически явные нарушения развиваются на протяжении длительного периода времени, а острые инсультоподобные эпизоды, как правило, отсутствуют. Нередко у больных выявляются очаговая неврологическая симптоматика, нарушения

© И.В. Дамулин, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:5:65

ходьбы, тазовые расстройства в виде недержания мочи и психомоторная замедленность.

По данным патоморфологических исследований, достаточно часто (особенно у больных пожилого возраста) встречается сочетание БА и цереброваскулярной недостаточности. В подобных случаях используется широко распространенный термин — «смешанная деменция». Для БА и сосудистой деменции характерны общие факторы риска, сходные клинические проявления и отдельные звенья патогенеза [5]. Нередко у больных с когнитивными расстройствами ни клинические, ни патоморфологические данные не позволяют провести четкую границу между альцгеймеровскими и сосудистыми изменениями. При этом строгие общепринятые патоморфологические критерии и сосудистой, и смешанной деменции отсутствуют. Иногда только флюктуирующее течение и указание в анамнезе на инсульт позволяют отличить смешанную деменцию от БА [3]. С патоморфологической точки зрения большая роль при смешанной деменции отводится патологии белого вещества полушарий головного мозга, которая отмечается как при сосудистой деменции, так и при БА. В этой связи высказывается предположение, что смешанная деменция является одной из наиболее частых причин когнитивных нарушений в популяции и составляет более 50% всех случаев деменции.

Сосудистые изменения по данным аутопсии выявляются более чем в трети случаев БА. Возможно, что артериальная гипертензия у лиц пожилого возраста способствует образованию столь характерных для БА нейрофибриллярных клубков и сенильных бляшек. При этом изменения мозгового кровотока могут предшествовать отложению бета-амилоида. На фоне церебральной ишемии могут происходить накопление бета-амилоида и экспрессия гена пресенилина, увеличение содержания тау-протеина в цереброспинальной жидкости. Тем не менее возникновение деменции сразу после инсульта еще не свидетельствует о сосудистом генезе когнитивных нарушений. Так, примерно у трети больных с постинсультной деменцией имеются иные, несосудистые заболевания, при которых может поражаться головной мозг. Преморбидно существовавшие метаболические церебральные расстройства, алкогольная энцефалопатия или даже БА могут проявиться клинически сразу после инсульта вследствие нарушения компенсаторного церебрального резерва [1].

Исследования по оценке эффективности терапии пациентов со смешанной деменцией весьма ограничены. Поскольку возникновение смешанной деменции обусловлено сочетанием альц-

Тел.: (495) 248-6373

геймеровских и сосудистых изменений, то с теоретической точки зрения терапевтические меры, эффективные при каждом из этих состояний, будут эффективны и при смешанной деменции. В настоящее время пристальное внимание уделяется центральным ингибиторам ацетилхолинэстеразы. Кроме того, возможно применение антагониста NMDA-рецепторов мемантина, подчеркивается и важность контроля повышенного артериального давления и коррекция гиперлипопротеинемии с целью предотвращения прогрессирования заболевания.

В свете изложенного большой интерес представляют результаты использования для лечения БА в сочетании с цереброваскулярной недостаточностью галантамина (реминила).

Галантамин — обратимый, конкурентный ингибитор ацетилхолинэстеразы, который также регулирует активность нескольких подтипов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Два этих взаимодополняющих механизма в настоящее время являются уникальными среди препаратов, предлагаемых для лечения БА [6], хотя физиологические механизмы, которые реализуют эти фармакологические эффекты в эффекты клинические, неизвестны. При использовании галантамина были установлены как коротко-, так и долгосрочные положительные эффекты у пациентов с легкой и умеренной БА. У пациентов, получавших галантамин, наблюдается улучшение по сравнению с плацебо по многочисленным показателям эффективности, включая когнитивные функции, поведение и активность в повседневной жизни.

Галантамин является единственным препаратом — ингибитором ацетилхолинэстеразы, эффективность которого при БА в сочетании с цереброваскулярной недостаточностью специально оценивалась в ходе многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования — GAL-INT-6, проведенного T. Erkinjuntti и соавт. [4, 6]. Поскольку это исследование представляет несомненный интерес для отечественных специалистов, то мы остановимся на нем подробно.

В GAL-INT-6 [6] диагноз БА в сочетании с цереброваскулярной недостаточностью у амбулаторных больных (мужчины и женщины) был подтвержден по критериям NINCDS-ADRDA, а также по результатам нейровизуализационного исследования. Данные, подтверждающие наличие цереброваскулярной недостаточности при недавно выполненном сканировании (в течение предшествующих 12 мес), включали множественные крупные сосудистые инфаркты или одиночные инфаркты, расположенные в стратегически важных зонах (угловая извилина, таламус, основание переднего мозга, область кровоснабжения задней или передней мозговой артерии) или изменения по меньшей мере 2 базальных ганглиев и белого вещества (в том числе по типу полостей), которые в целом занимали более 25% белого вещества. Требовалось документальное подтверждение очаговой неврологической симптоматики, соответствующей перенесенному инсульту и цереброваскулярной недостаточности. Критериями включения являлись дебют деменции у испытуемого в возрасте 40—90 лет, оценка по шкале MMSE от 10 до 25 баллов, оценка по шкале ADAS-cog/11—12 баллов и выше и наличие лица, осуществляющего уход, который мог бы предоставить достоверную информацию [6].

Пациенты, которые соответствовали диагностическим критериям БА с цереброваскулярной недостаточностью, рассматривались как подпопуляция в большом рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании галантамина (в дозе 24 мг/сут) по сравнению с плацебо по показателям когнитивных способностей, поведения и активности в повседневной жизни у испытуемых с БА с цереброваскулярной недостаточностью или сосудистой деменцией [4]. Исследование состояло из 4-недельного слепого вводного периода использования плацебо, после чего проводилась рандомизация в группы галантамина в дозе 24 мг/сут или плацебо 2 раза в день. Пациенты начинали принимать галантамин с дозы 4 мг/сут в течение 1-й недели, затем каждую неделю доза увеличивалась на 4 мг/сут до достижения 24 мг/сут на 6-й неделе.

Заранее определенные первичные критерии оценки эффективности в оригинальном исследовании основывались на анализе наблюдаемых случаев за 6 мес. Показатели включали шкалу

ADAS-cog/11 для оценки когнитивных способностей и впечатления клинициста об изменениях, основанных на интервью, а также по информации лица, осуществляющего уход (CIBIC-plus). Шкала CIBIC-plus обеспечивает оценку состояния пациента вне зависимости от других шкал. Данные ADAS-cog/11 получали на момент скрининга, исходно, на 6-й неделе, по окончании 3 и 6 мес. CIBIC-plus заполнялась исходно, по окончании 3 и 6 мес, так же как и оценка нейропсихиатрического статуса (NPI) и шкала оценки инвалидизации при деменции (DAD). Пациенты, ответившие на лечение — респондеры, определялись по шкалам ADAS-cog/11, CIBIC-plus, NPI и DAD.

Всего в данное исследование были включены 285 пациентов (188 в группе принимавших галантамин и 97 в группе плацебо) с подтвержденным диагнозом БА с цереброваскулярной недостаточностью. В целом 85% пациентов закончили 6-месячный этап двойного слепого исследования и были включены в популяцию завершивших исследование для анализа респондеров (n=154 — галантамин в дозе 24 мг/сут, n=87 — плацебо). Средний возраст пациентов составил 75,8±6,8 и 77,6±5,9 года для групп галантамина и плацебо соответственно. У 66% пациентов из группы галантамина и у 70% из группы плацебо было выявлено наличие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.

Через 6 мес в группе получавших лечение галантамином и завершивших его, было установлено улучшение когнитивных способностей (p<0,001). Результаты CIBIC-plus были значительно лучше в группе получавших галантамин (p<0,001). Изменение общей суммы DAD также оказалось положительным в группе галантамина, по сравнению с группой плацебо (p=0,003). Изменение общего показателя NPI через 6 мес отражало количественное улучшение в группе галантамина, хотя это различие не достигло уровня статистической значимости (p=0,120).

Доля пациентов, у которых показатели ADAS-cog/11 улучшились по меньшей мере по 0, 4 или 7 пунктам (снижение общей суммы по сравнению с исходным), определялась как подгруппы респондеров (0), респондеров (4), респондеров (7) соответственно. Частота респондеров по шкале ADAS-cog/11 по всем 3 показателям была значительно выше в группе галантамина по сравнению с группой плацебо (p=0,013, p=0,003, p=0,006 соответственно). На 6-м месяце доля пациентов-респондеров в группе галантамина, состояние которых улучшилось или не ухудшилось по показателю ADAS-cog/11, составила 60,5% и была значительно выше по сравнению с группой плацебо (46%; p=0,013). Доля пациентовреспондеров, улучшение у которых отмечено по 4 пунктам и более по шкале ADAS-cog/11, составило 33,6% в группе галантамина по сравнению с 17,2% в группе плацебо (p=0,003). Доля испытуемых, состояние которых улучшилось по 7 пунктам и более (что клинически расценивалось как исключительно высокий ответ), составила 16,5% в группе галантамина по сравнению с 5,8% в группе плацебо (p=0,006). Стоит отметить, что в группе галантамина по сравнению с группой плацебо число испытуемых, у которых был отмечен ответ на лечение выше среднего (т.е. улучшение показателя ADAS-cog по 7 пунктам и более), было в 2 раза больше.

Доля пациентов-респондеров по шкале DAD на 6-м месяце составила 51% и в числовом выражении превосходило аналогичный показатель в группе плацебо (39,5%), однако уровня статистической значимости не достигла (p=0,105). Тем не менее оценка среднего изменения показателей DAD с течением времени показала значительные различия между группами лечения (p=0,003). Различие по общему показателю DAD в зависимости от лечения было клинически значимым. Дальнейший анализ разных параметров DAD выявил, что по 4 из 6 подпунктов (основной: 71,9% респондеров в группе галантамина по сравнению с 54,7% в группе плацебо, p=0,036; введения: 63,4% по сравнению с 48,8% плацебо, p=0,031; инструментальный: 56,6% по сравнению с 44,2% плацебо, p=0,024; досуга: 80,4% по сравнению с 66,7% плацебо, p=0,038) частота респондеров в группе лечения галантамином по сравнению с плацебо была значительно выше, в то время как по подпункту исполнения (54,0% в группе галантамина по сравнению с 43,0% плацебо, p=0,078) и планирования (58,2% в группе галантамина по сравнению с 45,4% плацебо, p=0,057) отмечена тенденция в пользу группы лечения галантамином.