Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_10_14

Явление цикличности в протекании физиологических процессов с давних пор привлекает к себе внимание. Биологический ритм — это колебательный процесс, воспроизводящий биологическое явление или состояние биологической системы через приблизительно равные промежутки времени [29]. В 1959 г. F. Halberg ввел понятие циркадного, или циркадианного (околосуточного) ритма. Этот ритм является видоизменением суточного ритма с периодом 24 ч [29]. Позднее префикс «цирка» был использован для обозначения остальных трех эндогенных ритмов, соответствующих циклам внешней среды: околоприливных, окололунных, окологодовых (circatidal, circalunar, circannual). Ритмы с периодом более коротким, чем у циркадианных, определены как ультрадианные, с более длинным – инфрадианные. Биологические ритмы выполняют двоякую роль: они делают возможным оптимальное приспособление к ритмам внешнего мира (так называемая внешняя синхронизация), в то же время, биоритмы синхронизируют взаимозависимые функции организма и, наоборот, «разъединяют» по времени «неуживающиеся» друг с другом биологические процессы в стабильно протекающие фазы — так называемая внутренняя синхронизация [31].

В литературе существуют многочисленные данные о ритмичности различных физиологических функций. Так, Н.Р. Деряпа и соавт. [19] отмечают, что в каждой из систем организма — сердечно-сосудистой, дыхательной, нейроэндокринной имеют место различные суточные ритмы. Например, суточные ритмы частоты, глубины и минутного объема дыхания у человека имеют максимумы в дневные часы. В головном мозге и скелетных мышцах скорость кровотока также максимальна в дневные часы. Кровоток в сосудах кожи кистей рук и стоп, напротив, повышается в ночные часы. У человека отношение потребления кислорода к выделению углекислого газа приближается к единице в дневные часы и достоверно снижается

ночью. У человека и животных максимальное выведение с мочой воды, натрия, калия, кальция, хлоридов и других неорганических веществ совпадает с периодом наибольшей активности. Наименее зависимыми от режима питания являются суточные ритмы экскреции калия и фосфатов, основные характеристики которых — амплитуда, фаза и период — не нарушаются даже при непрерывном введении жидкой пищи через зонд [19].

Внастоящее время все более развиваются представления о том, что система биологических ритмов человека является иерархической, существует несколько уровней

ееорганизации. Согласно современным представлениям о циркадианной иерархии, на ее вершине находится ритм

— водитель или, может быть, группа ритмов — водителей, управляющих подчиненными ритмами — ведомыми. Назначение ритмов — водителей заключается в том, чтобы осуществлять связь организма с внешним миром, обеспечивая фазовую синхронизацию жизненных ритмов с физическими и социальными времядатчиками. Фазы ритмов

— водителей управляются датчиками времени, а ритмов

— ведомых настраиваются ритмами — водителями, передающими им внешние сигналы [33].

Влитературе [33, 38] на настоящий момент в качестве ведущих указываются ритм сна — бодрствования и температуры тела. Ритм сна — бодрствования имеет М-образную форму с максимумами, приходящимися соответственно на 10—12 и 16—18 ч [38]. Максимальный уровень аксиллярной температуры отмечен в 21 ч (36,7°С), а минимальный в 3 ч (35,9°С). Весь период повышенной температуры приходится на вторую половину дня и вечер — от 12 до 21 ч [12].

Хронопериодическая система способна захватывать внешние времязадатели и, таким образом, синхронизировать собственную активность с внешними ритмическими изменениями. Экспериментально установлено, что из всего многообразия внешних периодических факторов

реальное влияние на собственные ритмы хронопериодической системы осуществляют периодические колебания освещенности, температуры, геомагнитного поля и влажности. Однако лишь фотопериод (длительность суточной или сезонной освещенности) является для человека основным датчиком времени и внешним синхронизирующим фактором [20].

Из клинических наблюдений известно, что расстройства настроения часто сопровождаются хронобиологическими нарушениями [23]. В МКБ-10 выделяют несколько вариантов аффективных расстройств: маниакальный эпизод, биполярное аффективное расстройство, депрессивный эпизод, рекуррентное депрессивное расстройство, а также хронические аффективные расстройства — циклотимию и дистимию [14, 28]. Большое внимание уделяется еще одному виду аффективных расстройств — сезонным аффективным расстройствам (САР) [31, 47]. Особенностью САР является наличие клинических признаков, состоящих из «атипичных» вегетативных явлений, включая гиперсомнию (у 70—90% САР-пациентов), увеличенный аппетит (у 70—80%), стремление к употреблению углеводистой пищи, особенно сладостей (у 80—90%), и увеличение массы тела (у 70—80%) [30].

Обсудим более подробно хронобиологические особенности маниакально-депрессивного психоза и циклотимии. Из клинических наблюдений известно, что данные состояния характеризуются периодическим возникновением в сезоны, связанные с быстрым изменением длины светового дня — весной и осенью. В легких случаях наиболее характерна суточная динамика состояния — улучшение его к вечеру. В меньшей степени известно, что пики сниженного настроения, нередко с суицидальными тенденциями, часто приходятся на первую четверть лунного цикла (27,5 дней), а близкому к нему по периодичности менструальному циклу часто сопутствует обострение аффективной симптоматики. У больных с аффективными психозами также были обнаружены колебания настроения с сезонной (90 дней) периодичностью в 32% случаев, с месячной — в 20% и с недельной — в 5%. Помимо инфрадианных, при фазовых эндогенных психозах расстраивается гармония цирка- и ультрадианных ритмов, в том числе 90-минутный ритм парадоксальной фазы сна, а также температурный, нейроэндокринные, нейромедиаторные, электроэнцефалографические и другие биоритмы [26].

Фазы биологических ритмов при депрессии нередко сдвигаются вперед на 1 или несколько часов по сравнению с показателями контрольной группы. У многих больных с депрессией найдены, например, выраженные нарушения в суточных ритмах экскреции электролитов, температуры тела, ЧСС [5].

В норме многие биологические показатели организма (температура тела, различные вегетативные параметры, уровень кальция, секреция некоторых гормонов и др.) изменяются в соответствии с суточным ритмом. Засыпание, например, в нормальных условиях происходит одновременно со снижением температуры тела, а пробуждение с ее подъемом. В период медленноволнового сна температура тела падает, но терморегуляция поддерживается; в период парадоксальной, или REM-фазы, гомеостатические функции утрачиваются, температура, несмотря на отсутствие терморегуляции, несколько повышается [26]. Таким образом, в норме температурный ритм и ритм сна

— бодрствования тесно связаны и взаимозависимы. Иные закономерности наблюдаются у больных фазовыми эндогенными психозами. Так, у больных с быстрыми циклами имела место десинхронизация ритма сна — бодрствования и температурного циркадианного ритма. Начало маниакальной фазы совпадало с развитием 48-часового (или более) цикла сон — бодрствование при практически неизменном суточном температурном ритме. Единичные исследования циркадианных ритмов у больных аффективными психозами, протекающими в форме быстрых циклов, показывают отчетливую взаимосвязь между температурным ритмом и фазовыми колебаниями. У больных с быстрыми циклами каждая смена аффективной фазы сопровождалась опережением суточного температурного максимума [26]. Иными словами, смена фазы настроения приводила к сдвигу фазы температурного ритма в сторону более ранних часов.

Работы по исследованию функционирования сердеч- но-сосудистой системы при депрессиях показали, что при депрессиях, как возникающих осенью или в начале зимы, так и начавшихся весной или в начале лета, имеет место увеличение частоты сердечных сокращений (соответственно 88,3±4,2 и 112,1±6,3 ударов в минуту) по сравнению с контрольной группой (73,9±2,4 ударов в минуту) [25]. Авторы отмечают, что у больных с САР имеет место усиление симпатической регуляции сердечного ритма, причем более значительные нарушения отмечаются у больных с развитием депрессивных эпизодов в весеннелетний период.

В ряде работ [3—4] исследовалась спектральная вариабельность сердечного ритма. Так, изучали суточную динамику низко- (LF) и высокочастотной (HF) составляющих спектра сердечного ритма. Афферентная вагусная активность дает основной вклад в высокочастотную HFобласть спектра. Более противоречива интерпретация LFдиапазона, который одни авторы рассматривают как маркер симпатической активности, другие — как параметр, включающий и симпатические, и вагусные влияния.

С.Й. Андрушкявичус [3] исследовал 3 группы депрессий — меланхолические, тревожные и апатические и показал, что во всех группах наблюдалась десинхронизация циркадианных ритмов исследуемых показателей и цикла сна — бодрствования, что проявлялось в смещении фаз в сторону более ранних часов суток. Для тревожных депрессий, по мнению автора, характерны относительно более высокий уровень симпатикотонии и более выраженные, по сравнению с двумя другими группами, циркадианные хронобиологические нарушения (за исключением ночных часов). Более значительное смещение фаз в ночное время происходит при меланхолических депрессиях. Апатические депрессии характеризуются ослаблением вегетативного реагирования, меньшей выраженностью циркадианных нарушений. Автор отмечает, что тенденция к ресинхронизации в ночное время, характерная для тревожных депрессий, может быть обусловлена ресинхронизирующим действием мелатонина, поскольку основной афферентный контроль за эпифизарными секреторными процессами осуществляется симпатической нервной системой, и в связи с усилением симпатикотонии происходит повышение концентрации мелатонина в ночные часы.

Этот же автор [4] при изучении суточной динамики LF и HF спектральных составляющих сердечного ритма у больных рекуррентным и биполярным аффективным рас-

стройством показал, что в обеих группах наблюдалось рассогласование циркадианного ритма исследуемых параметров и цикла сна — бодрствования. Отрицательный фазовый сдвиг при рекуррентном депрессивном расстройстве был более выражен утром и ночью, при биполярном аффективном — днем и вечером. Автор отмечает, что при депрессиях нарушены центральные механизмы, синхронизирующие циркадианные ритмические процессы. Это проявляется в своеобразной невосприимчивости к имеющим важное регулирующее значение внешним факторам, таким как интенсивность непрерывного освещения.

Было также установлено [5], что психические болезни сопутствуют различным эндокринным расстройствам. Расстройства в аффективной сфере могут сопровождаться крайними отклонениями (в сторону как гипо-, так и гиперфункции) в состоянии гипофизарно-надпочечниковой системы, щитовидной и половых желез. При депрессии обнаружены изменения уровня кортикостероидов в плазме и моче и иная, чем у здоровых, динамика секреции гормонов — пик секреции был сдвинут по фазе на более ранние часы [5]. Известно о существовании четкого циркадианного ритма в секреции различных гормонов. Уровень многих из них (кортикостероиды, адреналин, инсулин, тироксин) достигает максимума в крови в ранние утренние часы [5, 39]. Отсюда естественно предположить, что выраженность депрессии и ее суточные колебания могут зависеть не только и не столько от абсолютных значений эндокринного сдвига, но и от нарушений ритма выработки гормонов.

Депрессией зачастую страдают больные с дефектами в работе не только надпочечников, но и щитовидной железы [5]. Согласно современным представлениям, периодичность изменений уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови является результатом наложения друг на друга нескольких ритмов: циркадианного, который обусловлен колебаниями активности основного осциллятора, эпизодической (пульсирующей) тиреотропной активностью гипофиза, а также сезонной вариативностью секреции этого гормона. Максимальный уровень ТТГ в крови у здоровых людей отмечается в поздние вечерние и ночные часы, минимальный — в дневное время. У больных эндогенной депрессией отмечено подавление ночной волны ТТГактивности [5, 39].

Согласно нашим данным, имеет место суточная динамика ритмического счета (оперативной оценки минутного интервала) как у здоровых, так и у больных аффективными расстройствами. Однако акрофазы ритма отмеривания минуты у здоровых и больных испытуемых приходились на разное время суток. Так, было выделено 4 типа суточной динамики средних значений индивидуальной минуты, приходящихся на разные часы (на 10, 12, 16 и 18 ч). У здоровых были представлены все 4 выделенных типа динамики. В экспериментальной группе число типов динамики оказалось меньшим. Так, больные с тоскливой депрессией принадлежали в основном к первому типу динамики среднего значения с максимумом в 10 ч, больные с тревожной депрессией и с маниакальным состоянием — ко второму и третьему типам с максимумами в 12 и 16 ч соответственно [1].

Из клинических наблюдений известно, что аффективные расстройства сопровождаются нарушениями сна. В частности, при депрессиях наиболее часто отмечаются

ранние утренние пробуждения (в 4—5 ч утра) с максимально выраженным состоянием и невозможностью снова заснуть. Кроме того, больные отмечают частые пробуждения во второй половине ночи и трудности засыпания вечером. Иногда имеют место гиперсомния и дневная сонливость. Нарушения сна при депрессии наблюдаются во всех возрастных группах, начиная с раннего (подросткового) и до пожилого возраста. Старение связано с нарастанием тяжести инсомнии при депрессии, тогда как гиперсомния при депрессии более типична для женщин более молодого возраста [40]. Расстройства сна предшествуют началу депрессивного эпизода. Так, жалобы на инсомнию почти каждую ночь в течение 2 нед и более могут быть значимым предиктором развития большого депрессивного эпизода. У субъектов, перенесших большую депрессию в анамнезе, возобновление инсомнии также предвещает развитие очередного эпизода рекуррентной депрессии [40].

Объективные оценки позволяют соотнести некоторые виды переживаний с формой сомнических нарушений. Так, при жалобах на наличие чувства печали отмечается раннее отправление ко сну и раннее пробуждение, на тревогу — нарушенное засыпание и позднее пробуждение. Анализ связей между типом депрессивных расстройств и нарушениями сна показал, что для эндогенной депрессии характерен сдвиг периода сна в пределах 24-часового цикла на более ранние часы без значительного сокращения общей его продолжительности. В состояниях тревоги сон также не был укорочен, но наряду с поздним засыпанием у больных отмечалось более позднее пробуждение, т.е. наблюдался временной сдвиг на более поздние часы суток [36].

Применение электроэнцефалографии в исследовании сна открыло новые перспективы при разработке вопроса о специфике нарушений сна при эндогенной депрессии. Показано, что глубина сна, его продолжительность и постоянство стадий у больных обнаруживают более выраженные проявления по сравнению со здоровыми [36]. Расстройства сна у пациентов с большой депрессией можно классифицировать на основании данных полисомнографических исследований следующим образом: нарушения засыпания и непрерывности сна [42]; аномалии архитектуры сна; изменения в ритме фазы сна с быстрым движением глазных яблок (REM) [40].

В настоящее время к характерным электроэнцефалографическим проявлениям нарушений сна при депрессии относят:

1. Укорочение латентности наступления ПФ сна, т.е. сокращение времени достижения 1-го эпизода ПФ сна [26, 36, 40, 41]. 2. Укорочение времени дельта-ритма или медленноволнового сна, т.е. уменьшение или полное исчезновение 3-й и 4-й стадий сна [26, 36, 40, 43, 44], а также увеличение длительности стадии легкого сна (1-й сон) [40]. 3. Увеличение частоты глазных движений в период ПФ (т.е. плотности ПФ), особенно в первых циклах сна [26, 40, 43]. 4. Нарушение непрерывности сна (частые пробуждения), снижение его эффективности [26, 36, 40, 43], а также увеличение периода латентности сна (т.е. периода засыпания).

Из данных литературы следует, что наиболее устойчивым показателем при эндогенной биполярной и униполярной депрессии является укорочение латентности ПФ. При этом увеличение активности ПФ наиболее ярко об-

наруживается в первой половине ночи, а частые пробуждения — во второй. По мере редукции депрессии увеличивается и латентность ПФ, однако у большинства больных этот показатель не возвращается полностью к норме и сохраняется в ремиссии, даже когда больные не получают психофармакотерапию. Другие полисомнографические показатели имеют тенденцию к постепенной полной нормализации [26].

У больных с депрессией имеет место также характерная динамика фазы быстрого сна в течение ночи. Продолжительность периодов фазы быстрого сна последовательно уменьшается в течение ночи при сохраняющейся высокой частоте быстрых движений глаз. Последнее напоминает сходную закономерность, выявленную у здоровых, с той разницей, что у последних сокращение фазы быстрого сна с сохранением высокой частоты быстрых движений глаз наблюдается только после 4-го или 5-го циклов. Предполагается, что изменение циркадианной ритмики сна при эндогенных депрессиях может быть как простым опережением на 6—8 ч обычного суточного времени, так и диссоциацией между реальным временем и периодичностью сна, при которой последовательность циклов медленноволнового сна — быстрого сна остается постоянной вне зависимости от времени суток [36]. Таким образом, сон больных с депрессией характеризуется рядом хронобиологических нарушений и в частности сдвигом во времени фаз сна (опережением на 6—8 ч).

Помимо изучения хронобиологических нарушений, проявляющих себя в симптоматике сезонных аффективных расстройств, исследователи пытались отыскать закономерности течения данных расстройств и возникновения рецидивов. Л.С. Свердлов и А.И. Скорик [30] исследовали возможную ритмику времени возникновения рецидивов при аффективных психозах. Авторы отмечают, что в динамике ремиссий аффективных психозов имеются ритмически повторяющиеся интервалы повышенного риска возникновения рецидива, природа которых скорее всего связана с эндогенными факторами. Лежащий в их основе периодический процесс полиритмичен по своей структуре, причем наиболее отчетливы и постоянны ритмы с длиной периода около 2, 5, 9, 13 и 22 нед [30].

К настоящему времени существует несколько гипотез возникновения аффективных расстройств. Одна из гипотез состоит в том, что аффективные расстройства являются следствием дисбаланса некоторых нейротрансмиттеров в мозге человека, а именно серотонина и норадреналина [6, 13, 26]. Существует также мнение, что в развитии депрессии может быть задействован дофамин и другие нейротрансмиттеры [7]. В противовес нейрохимической гипотезе выдвигается хронобиологическая концепция, согласно которой аффективные расстройства являются проявлением десинхроноза ритмов организма человека между собой и по отношению к внешним ритмозадающим факторам, в частности к ритму фотопериодизма [5, 16, 21, 22, 24, 26]. Предположительно, что нейрохимическая и хронобиологическая гипотезы не являются взаимоисключающими, а скорее, дополняют друг друга. Свидетельством общности данных гипотез служат сведения об обмене нейромедиаторных веществ. Так, если в норме максимум экскреции с мочой метаболита норадреналина 3-метокси- 4-оксифенилгликоля приходится на вечер, то у больных биполярной депрессией имеется тенденция к сдвигу пика экскреции на более ранние часы [5]. У больных на протя-

жении суток сильнее, чем у здоровых, колеблется уровень триптофана в плазме крови, а также содержание серотонина в тромбоцитах, гораздо раньше у них отмечается и минимум его концентрации [5].

К настоящему времени исследователи называют ряд мозговых структур, дисфункция которых могла бы привести к развитию депрессии.

Анализ мозговых механизмов биологической ритмики позволяет рассматривать в качестве регулятора циркадианных ритмов супрахиазматические ядра (СХЯ) гипоталамуса [9, 17]. СХЯ обладают всеми свойствами осцилляторов: являются эндогенными пейсмейкерами, т.е. колебателями с собственной циркадианной частотой нейрональной активности; способны к захвату ритма внешнего синхронизатора — фотопериода; они — главные синхронизаторы для многих эндогенных врожденных ритмов млекопитающих. В частности, СХЯ полностью или частично синхронизируют локомоторную активность, пищевое и водное потребление, температурную регуляцию, цикл сон — бодрствование, суточный ритм сердечных сокращений [20]. Получая информацию от фоторецепторов сетчатки, СХЯ посредством широких афферентных проекций направляют преобразованные сигналы к центрам гипоталамуса, контролирующим деятельность эндокринных желез, а также к лимбическим и экстрапирамидным структурам, которые участвуют в организации поведения.

Существует мнение, что эпифиз [6] и стриатум [7] также могут быть причастны к возникновению депрессии.

Эпифизу принадлежит особая роль в передаче и реализации на периферии такого рода сигналов центрального пейсмекера. Будучи лишена собственных ритмозадающих свойств, у млекопитающих железа обеспечивает сопряжение, координацию различных по периоду биологических ритмов. Расстройства эпифизарной деятельности могут сопровождаться нарушением психических процессов [6]. В норме синтез основного эпифизарного гормона мелатонина подчинен четкому циркадному ритму. Минимум его образования приходится на светлую, а максимум

—на темную фазу суток [2, 6, 24].

Впоследние десятилетия проводились многочисленные исследования, в которых были выявлены нарушения секреции эпифизарного мелатонина при депрессии. В большинстве из них [6, 24, 46] было установлено, что у пациентов с депрессией отмечается понижение содержания мелатонина в плазме крови в ночные часы. В результате интенсивного изучения секреции мелатонина при аффективных расстройствах L. Wetterberg была создана концепция «синдрома низкого мелатонина» (цит. по [24]). Согласно ей, низкая секреция мелатонина может быть биологическим маркером предрасположенности к депрессии [24].

Однако существуют исследования [2, 24], в которых у больных с депрессией было выявлено повышение уровня мелатонина. Полученные достаточно противоречивые результаты могут быть объяснены существованием биохимически разных подгрупп депрессии. Поскольку падение или повышение уровня мелатонина происходит параллельно с изменениями уровня серотонина, это может указывать на 2 биохимических типа депрессии: 1-й — с низким уровнем только дофамина, 2-й — с понижением уровня дофамина и серотонина. Другим объяснением противоречивых данных о секреции мелатонина у пациентов с

депрессией является то, что при этом расстройстве изменяется не столько амплитуда секреции мелатонина, сколько суточный ритм этой секреции. У больных с депрессией наблюдалась тенденция к значительно более раннему пику секреции мелатонина по сравнению со здоровыми [24]. Предполагается, что низкий уровень мелатонина — надежный генетический маркер подтипов депрессии, более чувствительных к хронотерапевтическим методам воздействия (депривация сна, фототерапия) [5]. Таким образом, эпифиз служит одной из структур, дисфункция которой может привести к развитию депрессии.

В качестве обоснования заинтересованности стриатума в возникновении депрессии Э.Б. Арушанян и Е.В. Щетинин [7] отмечают, что клинической формой стриатной гиперактивности вследствие нарушения нигростриатного дофаминергического контроля служит органический или лекарственный паркинсонизм. Согласно наблюдениям многих авторов, его часто сопровождает депрессия. В клинической картине обеих форм патологии находят ряд сходных черт в виде апатии, инертности, замедления движений. Депрессивную симптоматику обнаруживают до 90% больных паркинсонизмом. Свидетельством истинной природы подобной депрессии является то, что она неплохо поддается лечению некоторыми антидепрессантами, ослабляющими попутно и неврологические расстройства. Еще одним доводом авторов этой статьи в пользу участия стриатума в развитии депрессии служат результаты электрической стимуляции у людей базальных ганглиев. Так, те же авторы [7] отмечают, что стриатную гиперактивность удается моделировать при электрической стимуляции различных компонентов базальных ганглиев. В ответ на это возникают моторные нарушения и характерные сдвиги в психическом статусе с явными элементами депрессии. Стриатная дисфункция в результате нарушения нигростриатного дофаминергического контроля за деятельностью ядра, которая проявляется в депрессивных расстройствах у людей и животных, вполне вероятно, отмечают авторы, может первично приводить к дефектам во временнóй архитектонике работы мозга. А эти дефекты в свою очередь способны определять возникновение психической депрессии, на что указывает очевидный вклад полосатого тела в ритмическую организацию поведения [7].

На роль еще одной структуры, которая может быть задействована в запуске сезонной депрессии, А. ВиртcДжастис [16] выдвигает дорсальные ядра шва. Автор аргументирует свою точку зрения тем, что дорсальные ядра шва — это серотонинергическая структура, и, тем самым, нейрохимическая гипотеза о дисбалансе серотонина при САР находит свое подтверждение.

Говоря о структурах мозга, заинтересованных в развитии депрессии, нельзя не упомянуть о гиппокампе. Э.Б. Арушанян и Э.В. Бейер [10] отмечают, что данная мозговая структура обладает хронотропной активностью. Свидетельством прямой заинтересованности гиппокампа в формировании циркадианного периодизма может служить наличие околосуточных ритмов в деятельности самой структуры. На протяжении суток также колеблется состояние нейромедиаторных механизмов гиппокампа. Авторы отмечают, что гиппокампальная гиперфункция может способствовать психической депрессии [10]. Есть также данные, что гиппокамп непосредственно вовлекается в ответ на стрессовые факторы [10], участвует в раз-

витии тревожных расстройств [15, 35] и нарушениях познавательной деятельности [11].

Рассмотрим с хронобиологических позиций эффекты влияния на симптомы депрессии антидепрессантов различных классов. В экспериментах на животных показано, что трициклические соединения и ингибиторы моноаминооксидазы обладают способностью увеличивать периоды ряда свободно текущих околосуточных ритмов — локомоции, потребления пищи и воды. Хроническое введение веществ посредством осмотической помпы способно модифицировать все основные характеристики ритма: положение фазы, амплитуду, форму волны и 24-часовую составляющую [8]. Все антидепрессивные препараты различаются способностью изменять архитектуру сна, его продолжительность или качество через действие на нейротрансмиттерные системы мозга. Два основных эффекта селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов на архитектуру сна состоят в редукции общей продолжительности стадии быстрых движений глаз (REM) и в задержке первого наступления REM — стадии сна [45].

Если говорить о возможных нейрофизиологических механизмах влияния антидепрессантов на ход биологических часов, то необходимо отметить, что СХЯ гипоталамуса, эпифиз и стриатум служат объектом вмешательства антидепрессивных средств. Эпифиз с высокой степенью вероятности вовлекается в антидепрессивный эффект. Независимо от механизма клеточного действия, антидепрессанты стимулируют железу, усиливая синтез основного гормона мелатонина [8]. На фоне регулярного применения антидепрессивных средств разных классов (имипрамин, ниаламид, бефол) показано заметное ослабление нарушений динамики циркадианного ритма и короткопериодных флюктуаций поведения, обусловленных стриатной гиперактивностью [7, 8].

Среди современных антидепрессантов в литературе описывают вальдоксан как препарат, обладающий способностью проводить ресинхронизацию нарушенной ритмики у больных с депрессиями [18, 32, 34, 37]. Б.А. Волель [18] приводит данные о том, что вальдоксан является агонистом мелатонинергических МТ1- и МТ2- рецепторов, а также антагонистом 5-HT2c — рецепторов, которые представлены в большом количестве в СХЯ и участвуют в регуляции циркадианных ритмов; вальдоксан обладает способностью ресинхронизировать нарушенные циркадианные ритмы. В качестве доказательства этого факта автор приводит сведения о влиянии вальдоксана на цикл сна — бодрствования [18]. Она указывает на редукцию частоты ночных пробуждений как результат применения данного препарата. При терапии вальдоксаном отмечается [27] более выраженное улучшение по пунктам шкалы депрессии Гамильтона (HAM-D) оценки нарушений сна — ранняя инсомния (в начале ночи), средняя инсомния (в середине ночи) и статистическая тенденция к превосходству вальдоксана по степени редукции баллов поздней инсомнии (ранние утренние часы). В другой работе [42] описывается увеличение продолжительности медленноволнового сна (стадии 3-я и 4-я) без изменений длины REM — фазы сна у больных с большим депрессивным эпизодом, а также смещение медианы времени засыпания у этой группы больных с 00.03 до 23.23. С.Н. Стрельник и Д.В. Романов [34] отмечают, что хронотропная активность вальдоксана

ской динамики депрессий при униполярном (рекуррентном) и биполярном вариантах течения заболевания. Социальн и клин психиат 2006; 16: 4: 30—34.

5.Арушанян Э.Б., Чудновский В.С. Депрессия и нарушения суточного ритма. Журн невропатол и психиат 1988; 88: 4: 126—131.

6.Арушанян Э.Б. Эпифиз и депрессия. Журн неврол и психиат 1991; 91: 6: 108—112.

7.Арушанян Э.Б., Щетинин Е.В. Стриатные дофаминергические механизмы и специфическая активность антидепрессантов. Эксперим и клин фармакол 1994; 57: 3: 60—64.

8.Арушанян Э.Б., Батурин В.А. Депрессия, антидепрессанты и биологические часы. Журн неврол и психиат 1995; 95: 3: 85—89.

9.Арушанян Э.Б. Комплексное взаимодействие супрахиазматических ядер гипоталамуса с эпифизом и полосатым телом — функционально единая система регуляции суточных колебаний поведения. Журн высш нервн деят 1996; 46: 1: 15—22.

10.Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Место гиппокампа в биоритмологической организации поведения. Успехи физиологических наук 2001; 32: 1: 79—95.

11.Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Гиппокамп и нарушения познавательной деятельности. Журн неврол и психиат 2007; 107: 7: 72—77.

агониста МТ1/МТ2 рецепторов и антагониста 5-НТ2с рецепторов, при большом депрессивном расстройстве. Рос психиат журн 2009; 2: 85—95.

28.Попов Ю.В., Вид В.Д. Современная клиническая психиатрия. М: Экспертное бюро 1997; 496.

29.Романов Ю.А. Хронотопобиология как одно из важнейших направлений современной теоретической биологии. Хронобиология и хрономедицина. М: Триада-Х 2000; 488, 9—24.

30.Свердлов Л.С., Скорик А.И. Механизмы развития рецидивов при эндогенных психозах, длительность ремиссий при аффективных психозах. Журн невропатол и психиат 1991; 91: 4: 65—69.

31.Симуткин Г.Г. Сезонные аффективные расстройства (клиникоконституциональные и хронобиологические аспекты). Томск: Издво Том. ун-та 2005; 360.

32.Смулевич А.Б., Иванов С.В. Депрессия и биологические ритмы: анкетное исследование ЦИРКАДИАН-I. Психиат и психофармакотер 2009; 10: 6: 4—8.

33.Степанова С.И. Биоритмологические аспекты проблемы адаптации. М: Наука 1986; 244.

34.Стрельник С.Н., Романов Д.В. Хронобиологический подход к терапии депрессивных расстройств. Рос психиат журн 2008; 6: 92—97.

рового человека. Хронобиология и хрономедицина. М: Триада-Х 2000; 488, 102—114.

13.Биполярное аффективное расстройство: диагностика и терапия. Под ред. С.Н. Мосолова. М: МЕДпресс-информ 2008; 384.

14.Бобров А.С. Эндогенная депрессия. Иркутск: РИО ГИУВа 2001; 384.

15.Вейн А.М., Дюкова Г.М., Воробьева О.В., Данилов А.Б. Панические атаки. М: Эйдос—Медиа 2004.

16.Виртс-Джастис А. Хронобиология и аффективные расстройства. Диалоги в клинической нейронауке 2003; 5: 4: 315—325.

ческие аспекты. Журн неврол и психиат 2007; 107: 11: 84—90.

36.Фактурович А.Я. Нарушения сна при эндогенных депрессиях. Журн невропатол и психиат 1985; 85: 4: 602—609.

37.Хемон М. (Hamon M.) Рецепторные профили антидепрессантов. Обозр психиат и мед психол 2009; 1: 70—74.

38.Хронобиология и хрономедицина. М: Медицина 1989; 400.

39.Шустов С.В., Яковлев В.Я., Халимов Ю.Ш. Хронобиологические аспекты эндокринологии. Хронобиология и хрономедицина. М: Триада-Х 2000; 488, 356—377.

муса: роль в регуляции циркадианных ритмов, строение, нервные связи, развитие в онтогенезе. Усп соврем биол 1995; 115: 2: 185—197.

18.Волель Б.А. Вальдоксан (агомелатин): инновационный механизм действия. Психиат и психофармакотер 2009; 10: 3: 35—39.

19.Деряпа Н.Р., Мошкин М.П., Посный В.С. Проблемы медицинской биоритмологии. М: Медицина 1985; 208.

icographia 2005; 27: 3: 273—278.

41.Gorwood P. Depression and circadian rhythm disturbances. Medicographia 2007; 29: 1: 22—27.

42.Guilleminault C. Влияние вальдоксана 25мг на ЭЭГ параметры сна у пациентов с большим депрессивным расстройством. Int J Neuropsychopharm 2007; 10: 691—696.

риодической системы головного мозга. Успехи физиол наук 2003; 34:

4: 37—53.

21.Зимина С.В. Хронобиологическая модель возникновения и редукции депрессивных состояний с позиций теории Н.А. Бернштейна. Нижегородский мед журн 2006; 8: 268—272.

22.Зимина С.В. Модель развития и редукции сезонных аффективных расстройств. Хронобиологический подход. Психиатрия 2007; 1: 52— 57.

23.Корнетов А.Н., Самохвалов П.В., Корнетов Н.А. Ритмологические и экологические исследования при психических заболеваниях. Киев: Здоровья 1988; 208.

sleep disturbance in depression. Medicographia 2007; 29: 1: 78—83.

44.Los Reyes V., Guilleminault C. Sleep disorders as a major clinical manifestation of disturbed circadian rhythms in depression. Medicographia 2007; 29: 1: 28—37.

45.Mouchet-Mages S., Olie J.-P. Antidepressants and sleep: the need for better treatment. Medicographia 2007; 29: 1: 50—55.

46.Van Reeth O., Maccary S. Biology of circadian rhythms: possible links to the pathophysiology of human depression. Medicographia 2007; 29: 1: 17—21.

47.Winkler D., Pjrek E., Kasper S. Seasonal affective disorder: a disorder associated with endogenous rhythms. Medicographia 2007; 29: 1: 44—49.